Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3 benzazole sử dụng lưu huỳnh

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:159

Thêm vào BST

Báo xấu

49
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án có các mục tiêu chính như sau: Nghiên cứu phản ứng đa thành phần mới tổng hợp 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh; nghiên cứu phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh. Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3 benzazole sử dụng lưu huỳnh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- Nguyễn Lê Anh NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC Hà Nội – 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- Nguyễn Lê Anh NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã sỗ: 9 44 01 14 LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS. Ngô Quốc Anh 2. TS. Nguyễn Thanh Bình Hà Nội – 2021
LỜI CAM ĐOAN Luận án Tiến sỹ khoa học chuyên nghành Hóa học với đề tài ‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’ được hoàn thành dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Ngô Quốc Anh – Viện Hóa Học – Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam, TS. Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hòa Pháp. Tôi xin cam đoan các số liệu, những kết luận nghiên cứu được trình bày trong luận án này là trung thực và không sao chép nội dung từ bất kỳ một luận án hay nghiên cứu nào khác. Học viên Nguyễn Lê Anh
LỜI CẢM ƠN Trong thời gian làm luận án tôi đã được sự hướng dẫn chỉ bảo tận tình của PGS.TS. Ngô Quốc Anh – Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, TS. Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hòa Pháp người đã trực tiếp giao đề tài, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Phòng Công nghệ và Phát triển Dược phẩm - Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hòa Pháp đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập cũng như làm luận án này. Nhân dịp này, tôi xin cảm ơn tới Học Viện Khoa Học và Công Nghệ - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam và các thầy giáo, cô giáo đặc biệt là các thầy cô thuộc Khoa Hóa Học thuộc Học Viện Khoa Học và Công Nghệ - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã truyền đạt những kiến thức bổ ích cho tôi. Tôi cũng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, và người thân đã giúp đỡ, động viên tôi trong suốt thời gian học tập và thời gian làm luận án. Luận án được thực hiện với sự tài trợ kinh phí từ Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam: KHCBHH.01/18-20 và Viện Hóa Học: VHH.2017.1.03. Nhóm nghiên cứu chân thành Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam và Viện Hóa Học. Hà nội, ngày tháng năm 202 Học viên Nguyễn Lê Anh
MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN……………………..i DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN ...................ii ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................……………………….. v CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 2 1.1. Tổng quan về các hợp chất benzazole ...................................................... 2 1.2. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên. ......................... 2 1.2.1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyce .......................................................................................................... 2 1.2.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển....................................................................................................................3 1.3. Các hợp chất chứa khung benzazole được bán tổng hợp………………...9 1.4. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh ...... 6 1.4.1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole .................................................. 6 1.4.1.1. Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone. ....................................................................................................... 6 1.4.1.2. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este………………………………………………………………………………………..8 1.4.1.3. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene. ............. 9 1.4.1.4. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide. ............................ 10 1.4.1.5. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne. ......................................... 11 1.4.1.6. Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff ............................................ 11 1.4.1.7. Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole. ............ 12 1.4.2. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole. ............................................ 13 1.4.2.1. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid carboxylic và acyl chloride ................................................................................ 13 1.4.2.2. Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2………………..16
1.5. Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh ................ 17 1.5.5. Tổng hợp benzoxazole ............................................................................. 23 1.5.5.1. Từ o-nitrophenol................................................................................... 23 1.5.5.2. Từ o-aminophenol ................................................................................ 24 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ........................................................................... 26 2.1. Hóa chất và thiết bị ................................................................................. 26 2.1.1. Hóa chất ................................................................................................... 26 2.1.2. Thiết bị ..................................................................................................... 28 2.2. Phương pháp xác định độ sạch và nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm................................................................................................................28 2.2.1. Sắc ký bản mỏng ...................................................................................... 28 2.2.2. Sắc ký cột ................................................................................................. 29 2.2.3. Phương pháp xác định cấu trúc ............................................................. 29 2.3. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole .................................. 29 2.4. Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole .................. 39 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...................................................... 39 3.1. Tổng hợp benzothiazole ......................................................................... 45 3.2. Tổng hợp benzoxazole ............................................................................ 63 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN .................................................................................... 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 75
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt 1 H -NMR 1 H-Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 13 C -NMR 13 C- Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon δ (ppm) parts per million Độ dịch chuyển hóa học J (Hz) Hertz Hằng số tương tác s singlet d doublet dd double doublet t triplet br broad singlet TLC Thin layer chromatography Sắc ký bản mỏng EDG Electron donating group Nhóm cho điện tử r.t. room temperature Nhiệt độ phòng EtOAc Ethyl acetate NMM N-methylmorpholine DMEDA 1,2-Dimethylethylenediamine PCC Pyridinium chlorochromate DMSO Dimethyl sulfoxide DMAc Dimethylacetamide DMF Dimethylformamide TBAI Tetra-n-butylammonium iodide TBHP Tert-butyl hydroperoxide HMPA Hexamethylphosphoric Triamide NMP N-methylpiperidine DIPEA Diisopropylamine UV ultraviolet HR MS High Resolution Mass Spectrometry Phổ khối phân giải cao i
DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN Hình Nội dung Trang Hình 1.1 Cấu tạo chung của hợp chất benzazole 2 Hình 1.2 Cấu tạo hợp chất Calmycin (1) 2 Hình 1.3 Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) 3 Hình 1.4 Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) và salvianen 3 (7) Hình 1.5 Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8) 3 Hình 1.6 Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và 4 secopseudopteroxazole (9) Hình 1.7 Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) và các hợp chất 11, 12, 13 5 Hình 1.8 Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 và benzoxazole carboxamide 15 5 Hình 1.9 Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) và PMX610 (17) 5 Hình 1.10 Cấu tạo các hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21 6 Hình 1.11 Cấu tạo các hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27 6 Hình 1.12 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde 7 Hình 1.13 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone 7 Hình 1.14 Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone 8 Hình 1.15 Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và 9 orthoeste Hình 1.16 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 9 Hình 1.17 Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 10 Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 10 Hình 1.19 Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine 10 Hình 1.20 Tổng hợp benzoxazole từ bazơ Schiff 12 Hình 1.21 Tổng hợp benzoxazole bằng phản ứng đa thành phần sử dụng xúc tác 12 PdCl2 ii
Hình 1.22 Phản ứng đa thành phần tổng hợp benzoxazole sử dụng xúc tác HOTf 13 Hình 1.23 Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde 13 Hình 1.24 Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2 16 Hình 1.25 Tổng hợp benzothiazole qua trung gian imine 21 Hình 1.26 Tổng hợp benzothiazole theo phương pháp của Deng 21 Hình 1.27 Tổng hợp benzothiazole từ dẫn xuất của styrene, phenylaxetylen với 22 amine Hình 1.28 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với acetophenone 22 Hình 1.29 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với ete 22 Hình 1.30 Tổng hợp benzothiazole với benzyl alcohol 23 Hình 1.31 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol 23 Hình 1.32 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với acid cinnamic 23 Hình 1.33 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với ketone 24 Hình 1.34 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với arylacetonitril 24 Hình 1.35 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với amine 24 Hình 1.36 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và ketone 24 Hình 1.37 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và 2-bromo-3,3,3- 25 trifluoropropene Hình 3.1 Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole 46 Hình 3.2 Vai trò của lưu huỳnh trong việc bù e- 47 Hình 3.3 Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzothiazole 48 Hình 3.4 Phổ 1H của hợp chất 111aa 49 Hình 3.5 Phổ 13C của hợp chất 111aa 50 Hình 3.6 Các dẫn xuất aldehyde từ 110b đến 110s 51 Hình 3.7 Các hợp chất benzothiazole 111ab-111al được tổng hợp 52 iii
Hình 3.8 Phổ 1H NMR của hợp chất 111al 53 Hình 3.9 Phổ 13C NMR hợp chất 111al 54 Hình 3.10 Phản ứng tổng hợp benzothiazole thông qua hợp chất trung gian imine 55 Hình 3.11 Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao và 111ap 55 Hình 3.12 Các pyridylbenzothiazole 111aq-111as được tổng hợp 55 Hình 3.13 Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t 56 Hình 3.14 Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da được tổng hợp 56 Hình 3.15 Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga được tổng hợp 56 Hình 3.16 Cấu tạo hợp chất 111ah 57 Hình 3.17 Cấu tạo hợp chất PMX 610 57 Hình 3.18 Tổng hợp benzothiazole 111aa từ các hợp chất khử cho gốc 57 phenylmethine Hình 3.19 Tổng hợp các benzothiazole từ benzyl alcohol 58 Hình 3.20 Phổ 1H NMR của hợp chất 111av 59 Hình 3.21 Phổ 13C NMR của hợp chất 111av 60 Hình 3.22 Phổ HR-MS của hợp chất 111av 60 Hình 3.23 Phương trình phản ứng tổng hợp benzothiazole 61 Hình 3.24 Cấu trúc X-ray của hợp chất X 62 Hình 3.25 Cơ chế đề xuất tổng hợp benzothiazole 62 Hình 3.26 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 64 Hình 3.27 Khảo sát lượng DMSO trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 65 Hình 3.28 Phổ 1H- NMR của chất 114aa 67 Hình 3.29 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ba đến 114la 68 iv
Hình 3.30 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ca đến 114oa 69 Hình 3.31 Cấu tạo hợp chất 114ma 69 Hình 3.32 Cấu tạo hợp chất 114pa 69 Hình 3.33 Cấu tạo các hợp chất từ 114ab đến 114af 70 Hình 3.34 Phổ 1H NMR của hỗn hợp thô phản ứng tổng hợp 114fa 70 Hình 3.35 Phản ứng giữa DMSO và H2S 72 Hình 3.36 Cơ chế phản ứng đề xuất tổng hợp benzoxazole 72 Bảng 1.1 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với các acid 8 carboxylic Bảng 1.2 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne 11 Bảng 1.3 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, 14 acid carboxylic và acyl chloride Bảng 1.4 Tổng hợp benzothiazole từ 2-haloaniline 18 Bảng 1.5 Tổng hợp benzothiazole từ aniline 19 Bảng 2.1 Công thức hóa học, danh pháp, xuất xứ hóa chất thực nghiệm 26 Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng hợp 46 2-Phenylbenzo[d]thiazole Bảng 3.2 Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng 47 hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole Bảng 3.3 Ảnh hưởng của lượng DMSO sử dụng đến hiệu suất phản ứng tổng 58 hợp benzoxazole Bảng 3.4 So sánh dữ kiện phổ 1H, của hợp chất 114aa với 2-phenyl- 67 benzoxazole v
ĐẶT VẤN ĐỀ Benzazole là một trong những hợp chất quan trọng, đại diện cho một nhóm các hợp chất dị vòng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị. Các dẫn xuất 1,3-benzazole đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn và nấm mốc [1, 2]… Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu các phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất của 1,3-benzazole đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới. Cho đến hiện nay, phần lớn các phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole đều dựa trên phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa là oxy và được xúc tác với các kim loại khác nhau. Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có một số mặt hạn chế như phản ứng thường kém chọn lọc, đòi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đôi khi đắt tiền và quá trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp. Việc thao tác với oxy dạng khí đòi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt, nhất là ở nhiệt độ cao và áp suất cao. Gần đây, lưu huỳnh đang được nghiên cứu sử dụng nhiều trong các phản ứng oxy hóa ngưng tụ. Sử dụng lưu huỳnh như là một tác nhân hoặc xúc tác phản ứng oxy hóa ngưng tụ có một số ưu điểm như lưu huỳnh là chất rắn, không hút ẩm, bền, không độc. So với oxy, việc sử dụng một lượng chính xác lưu huỳnh trong một phản ứng là điều vô cùng dễ dàng dù ở nhiệt độ cao. Ngoài ra, các phản ứng với lưu huỳnh có thể được xúc tác bằng các kim loại rẻ tiền và không có độc tính đáng kể như sắt, molybden. Với những ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh là một phương pháp phù hợp với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với môi trường. Do đó, để nghiên cứu và phát triển một số phương pháp mới đơn giản, thân thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, chúng tôi đã thực hiện luận án với tên ‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’. Luận án có các mục tiêu chính như sau: - Nghiên cứu phản ứng đa thành phần mới tổng hợp 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh. - Nghiên cứu phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về các hợp chất benzazole Benzazole là hệ thống dị vòng thơm ngưng tụ giữa một vòng benzen với một vòng azole. Vòng azole là dị vòng thơm với ít nhất một nguyên tử nitơ. Trong khuôn khổ luận án này, chúng tôi giới hạn phạm vi nghiên cứu bao gồm benzothiazole và benzoxazole, với nguyên tử còn lại lần lượt là lưu huỳnh hoặc oxy (Hình 1.1). Hình 1.1. Cấu tạo chung của hợp chất benzazole 1.2. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên 1.2.1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyces Calcimycin (1) được phân lập từ chủng Streptomyces chartreusensis. Calcimycin là chất ức chế mạnh sự phát triển của vi khuẩn gram dương, ức chế hoạt động ATPase của ty thể gan chuột (Hình 1.2) [1, 2]. Hình 1.2. Cấu tạo hợp chất Calmycin (1) Năm 1993, các nhà khoa học đã phân lập được một số hợp chất benzazole từ Streptomyces sp 517-02 [3]. UK-1 (2) được chứng minh có hoạt tính chống ung thư như gây độc tế bào mạnh chống lại bệnh bạch cầu, ung thư hạch, và một số dòng tế bào có nguồn gốc khối u rắn, với Giá trị IC50 trong phạm vi 20 μM [4]. Ngoài ra, môt số hợp chất chứa khung benzazole có hoạt tính với các dòng tế bào ung thư như tế bào B16, HeLa và P388. Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) có hoạt tính kháng vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm (Hình 1.3) [5]. 2
Hình 1.3. Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) Các phân tử chứa nhân benzoxazole có khả năng gây độc tế bào, chẳng hạn như pseudopteroxazole (5) [6], AJI9561 (6) [8] và salvianen (7) [9] phân lập từ Streptomyces sp đã được chứng minh có hoạt tính chống nấm và vi khuẩn (Hình 1.4). Hình 1.4. Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) và salvianen (7) 1.2.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển Năm 1995, Kobayashi và công sự lần đầu tiên tìm thấy cấu trúc benzoxazole Nakijinol (8) trong tự nhiên từ loài bọt biển Okinawan (Hình 1.5) [10]. Hình 1.5. Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8) 3
Hai hợp chất pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9), được phân lập từ Pseudopterogorgia elisabethae (Hình 1.6) [11]. Hình 1.6. Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9) Hợp chất pseudopteroxazole cho thấy hoạt tính chống ung thư chống lại bảng tế bào NCI60. Trong khi secopseudopteroxazole được chứng minh có hoạt tính chống vi khuẩn. 1.3. Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp Trong những thập kỷ qua, tầm quan trọng sinh học của các loại thuốc benzothiazole, benzoxazole là tác nhân chống ung thư đã được ghi nhận rõ ràng. Hợp chất 2- (4-aminophenyl) benzothiazole (CJM 126, 10) (Hình 1.7) đã được tổng hợp và chứng minh có hoạt tính chống ung thư mạnh đồng thời thể hiện tính chọn lọc chống lại một nhóm các dòng tế bào ung thư vú ở người [12]. Dẫn chất fluoride 5F203 (11) cho thấy hoạt tính chống ung thư tối ưu chống lại bảng tế bào NCI60 trong khi hợp chất 12 đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I [13]. Ngoài ra, các dẫn xuất của benzothiazole và benzoxazole acetamide 13 là các chất chống ung thư mạnh trên các dòng tế bào ung thư vú MCF-7 và MDA-MB-231 [14]. 4
Hình 1.7. Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) và các hợp chất 11, 12, 13 Các hợp chất benzazole còn có hoạt tính ức chế cạnh tranh ATP đối với vị trí hoạt động tyrosine kinase bên cạnh các hoạt tính chống ung thư của chúng [15]. Dẫn xuất của benzothiazole 14 có hoạt tính ức chế in vitro chống lại các dòng tế bào ung thư MCF-7 [16]. Trong khi đó, benzoxazole carboxamide 15 cho thấy hoạt tính cao nhất đối với dòng tế bào ung thư vú ở người MDA- MB468 (Hình 1.8) [17]. Hình 1.8. Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 và benzoxazole carboxamide 15 Ngoài ra, dẫn xuất benzoxazole 16 có hoạt tính mạnh chống lại dòng tế bào ung thư vú MCF-7 [18, 19]. Cùng với chất chống ung bướu 5F203 (11) [20, 21] và PMX 610 (17) (Hình 1.9) [22, 23]. Hình 1.9. Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) và PMX610 (17) 5
Năm 2006, Huang và cộng sự đã tổng hợp bốn loại chất tương tự UK-1 (2). Đặc biệt, hợp chất 19 mạnh hơn UK-1 (2) so với các dòng tế bào A-549 và HeLa, và các hợp chất 18, 20 và 21 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh đối với các tế bào BFTV-905 (IC50 9.6 µM), tế bào A-549 (IC50 6,6 µM) và MES-SA (IC50 9,2 µM), tương ứng (Hình 1.10) [24, 25]. Hình 1.10. Cấu tạo các hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21 Gần đây, Ward và cộng sự đã tổng hợp UK-1 (2) và một số cấu trúc chất tương tự (22, 23, 24, 25, 26, 27), ức chế sự nhân lên của virus viêm gan C (Hình 1.11) [26]. Hình 1.11. Cấu tạo các hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27 1.4. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh 1.4.1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole 1.4.1.1. Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone Các dẫn xuất 2-arylbenzoxazole được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa o-aminophenol với các dẫn xuất của aldehyde dưới điều kiện xúc tác oxy hóa phức tạp như poly-[4 diacetoxyiodo]-styrene (PDAIS) trong dung môi dichloromethane 6
[27] hoặc với oxy không khí trong dung môi toluene [28]. Phản ứng này bắt đầu bằng giai đoạn ngưng tụ giữ o-aminophenol với aldehyde tạo thành imine và đóng vòng. Cuối cùng, quá trình oxy hóa diễn ra dưới các xúc tác để thu được sản phẩm benzoxazole. Hiệu suất tổng hợp benzoxazole của phản ứng đạt được từ 86% đến 97% (Hình 1.12). Hình 1.12. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde Phản ứng đóng vòng tổng hợp benzoxazole 36 giữa o-amonophenol 34 với β- diketone 35 bằng cách sử dụng kết hợp xúc tác giữa acid Bronsted và CuI (Hình 1.13) [29]. Hình 1.13. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone Phản ứng này bắt đầu bằng giai đoạn ngưng tụ trong môi trường acid, tiếp đến dưới xúc tác CuI xảy ra quá trình cộng nucleophile nội phân tử và đóng vòng, cuối cùng quá trình cắt đứt liên kết C-C sẽ tổng hợp thành hợp chất benzoxazole (Hình 1.14). 7
Hình 1.14. Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone 1.4.1.2. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este Phản ứng ngưng tụ đóng vòng tổng hợp benzoxazole từ carboxylic acid hoặc este thường được gia nhiệt và sử dụng các xúc tác như acid polyphosphoric (PPA) [30], polyphosphorate este (PPE) [31], Animal Bone Meal (ABM )/không khí [32] hay sử dụng tác nhân Lawesson dưới điều kiện vi sóng [33]. Một số ví dụ quan trọng được trình bày trong Bảng 1.1. Hình chung: Bảng 1.1. Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với các acid carboxylic Mục Điều kiện phản ứng Sản phẩm TLTK 1 PPA, 250 oC [30] 2 PPE, 100 oC [31] 8
3 Xúc tác ABM, Toluene, 110 oC [32] không khí 4 Tác nhân Lawesson, MW (300 W), [33] 190 oC, 0.5 – 4 phút Các phản ứng này được thực hiện ở nhiệt độ cao 250 oC, 190 oC (mục 1, 4) hoặc trong điều kiện xúc tác phức tạp (mục 2, 3, 4). Hiệu suất đạt được của các phản ứng từ 44-77% (mục 1, 2), 86-99% (mục 3), 55-90% (mục 4). Phản ứng giữa o-aminophenol với các dẫn xuất orthoeste xảy ra ở nhiệt độ phòng với xúc tác ZrOCl2.8H2O cho hiệu suất cao từ 85-95%. Tuy nhiên, phản ứng bị hạn chế bởi các chất đầu tham gia phản ứng. Do đó benzoxazole được tổng hợp theo phương pháp này cũng hạn chế về mặt cấu trúc (Hình 1.15) [34]. Hình 1.15. Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và orthoeste 1.4.1.3. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene Năm 2014, Pan và cộng sự đã tổng hợp của các dẫn xuất benzoxazole 44, 45 từ o-aminophenol 42 với diaryl acetylenes 43 sử dụng PdCl2 làm xúc tác với 5 mol % PdCl2 làm chất xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 69-93% (Hình 1.16) [35]. Hình 1.16. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 9