Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của cácglycopyranosyl) thiosemicarbazon chứa vòng thơm

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:304

Thêm vào BST

Báo xấu

18
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích nghiên cứu của đề tài là tổng hợp và chuyển hoá một số thiosemicarbazon có chứa hợp phần monosaccaride, như D-glucose và D-galactose, với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa hợp phần monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới, đồng thời góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất monosaccaride.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của cácglycopyranosyl) thiosemicarbazon chứa vòng thơm

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ----------------------------------------- LÊ THẾ HOÀI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC GLYCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CHỨA VÕNG THƠM LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI – 2014
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ----------------------------------------- LÊ THẾ HOÀI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC GLYCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CHỨA VÕNG THƠM Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 62 44 27 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TS. NGUYỄN ĐÌNH THÀNH HÀ NỘI – 2014
Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chƣa đƣợc ai công bố ở bất kỳ một công trình nào khác. Tác giả Lê Thế Hoài i
Lời cảm ơn Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Đình Thành-Ngƣời thầy đã tận tình hƣớng dẫn em trong suốt quá trình thực hiện luận án. Nghiên cứu sinh Lê Thế Hoài ii
MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 CHƢƠNG 1 3 TỔNG QUAN 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT ........................................................ 3 1.1.1. Phƣơng pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glycosyl isothiocyanat .. 4 1.1.2. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat .... 5 1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ CÁC THIO- SEMICARBAZON .............................................................................................. 7 1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp thiosemicarbazid ...................................... 7 1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid và thiosemicarbazon .......................... 9 1.2.3. Tính chất hóa học của các thiosemicarbazon ..................................... 10 1.3. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE .......... 16 CHƢƠNG 2 20 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1. PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP HỮU CƠ .................................................... 20 2.2. PHƢƠNG PHÁP TINH CHẾ VÀ KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT .............. 20 2.3. PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CẤU TRÚC............................................... 21 2.3.1. Phổ IR ............................................................................................... 21 2.3.2. Phổ NMR .......................................................................................... 21 2.3.3. Phổ MS ............................................................................................. 22 2.4. THĂM DO HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG HỢP ................................................................................................................... 22 2.4.1. Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật .................................................. 22 2.4.2. Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH ............................................. 23 CHƢƠNG 3 25 THỰC NGHIỆM 25 3.1. TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-α-D-GLYCO- PYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZID .......................................................... 26 iii
3.1.1. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazid (2Glc) ..................................................... 26 3.1.2. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazid (2Gal) .................................................. 28 3.2. TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL--D-GLUCOPYRA- NOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ ..................... 30 3.2.1. Tổng hợp p-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA a) .............................................. 30 3.2.2. Tổng hợp m-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-gluco- pyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA b) ....................................................... 30 3.2.3. Tổng hợp 4-cloro-3-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA c) .............................................. 31 3.2.4. Tổng hợp 4-bromo-3-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA d) .............................................. 31 3.2.5. Tổng hợp 4-methoxy-3-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β- D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA e) .......................................... 31 3.2.6. Tổng hợp 4-ethoxy-3-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA f) ............................................... 31 3.2.7. Tổng hợp 4-methyl-3-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA g) .............................................. 31 3.2.8. Tổng hợp p-cloroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-gluco- pyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA h) ....................................................... 31 3.2.9. Tổng hợp p-bromoacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-gluco- pyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA i) ........................................................ 31 3.2.10. Tổng hợp acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA j) ............................................... 31 3.2.11. Tổng hợp p-methylacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-gluco- pyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA k) ....................................................... 32 3.2.12. Tổng hợp p-hydroxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA l) ............................................... 32 3.2.13. Tổng hợp o-hydroxylacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- gluco- pyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA m) ........................................... 32 3.2.14. Tổng hợp 2,4-dihydroxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA n) .............................................. 32 3.2.15. Tổng hợp p-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- gluco- pyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA o) ............................................ 32 iv
3.2.16. Tổng hợp p-ethoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-gluco- pyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA p) ....................................................... 32 3.2.17. Tổng hợp 2-hydroxy-5-methylacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl- β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA q) ....................................... 32 3.3. TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRA- NOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ ..................... 33 3.3.1. Tổng hợp p-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcB a) ............................................... 33 3.3.2. Tổng hợp m-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcB b) .............................................. 33 3.3.3. Tổng hợp p-fluororobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcB c) ............................................... 33 3.3.4. Tổng hợp p-clorobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcB d) .............................................. 34 3.3.5. Tổng hợp benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcB e) ............................................... 34 3.3.6. Tổng hợp p-methylbenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcB f) ............................................... 34 3.3.7. Tổng hợp p-isopropylbenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcB g) .............................................. 34 3.3.8. Tổng hợp p-hydroxybenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcB h) .............................................. 34 3.3.9. Tổng hợp p-methoxybenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcB i) ............................................... 34 3.3.10. Tổng hợp p-N,N-dimethylamino)benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcB j) ............................. 34 3.4. TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D-GALACTO- PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ ........... 35 3.4.1. Tổng hợp 4-cloro-3-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalA a) ............................................ 35 3.4.2. Tổng hợp p-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalA b) ............................................ 35 3.4.3. Tổng hợp 3-nitro-4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β- D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalA c) ........................................ 36 3.4.4. Tổng hợp acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)-thiosemicarbazon (4GalA d) .......................................... 36 v
3.4.5. Tổng hợp p-methyl acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalA e) ............................................ 36 3.4.6. Tổng hợp p-hydroxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalA f) ............................................ 36 3.4.7. Tổng hợp p-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalA g) ............................................ 36 3.5. TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D-GALACTO- PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ ........... 36 3.5.1. Tổng hợp p-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto- pyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB a) ....................................................... 37 3.5.2. Tổng hợp m-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto- pyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB b) ....................................................... 38 3.5.3. Tổng hợp o-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto- pyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB c) ....................................................... 38 3.5.4. Tổng hợp p-fluorobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB d) ............................................ 38 3.5.5. Tổng hợp p-clorobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB e) ............................................ 38 3.5.6. Tổng hợp o-clorobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl) thiosemicarbazon (4GalB f)............................................ 39 3.5.7. Tổng hợp p-bromobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB g) ............................................ 39 3.5.8. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β- D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB h) ........................................ 39 3.5.9. Tổng hợp benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB i) ............................................. 39 3.5.10. Tổng hợp p-methylbenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB j) ............................................. 39 3.5.11. Tổng hợp p-isopropylbenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB j) ............................................. 40 3.5.12. Tổng hợp p-hydroxybenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB k) ............................................ 40 3.5.13. Tổng hợp o-hydroxybenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB l) ............................................. 40 3.5.14. Tổng hợp m-methoxybenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB m) ........................................... 40 vi
3.5.15. Tổng hợp o-methoxybenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon(4GalB n) ............................................. 40 3.5.16. Tổng hợp 3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB o) .......................... 40 3.5.17. Tổng hợp 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl- β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB p) .................................... 41 3.5.18. Tổng hợp 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB q) .......................... 41 3.5.19. Tổng hợp 3,4-dimethoxybenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB r) ............................................ 41 3.5.20. Tổng hợp piperonaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB s) ............................................ 41 3.5.21. Tổng hợp p-dimethylaminobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β- D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB t)......................................... 41 3.6. TỔNG HỢP 2-IMINO-1,3-THIAZOLIDIN-4-ON TỪ N-(2,3,4,6-tetra-O- ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA CÁC ACETOPHENON THẾ ..................................................................................... 41 3.6.1. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-nitroacetophenon N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcAIT a) 42 3.6.2. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ m-nitroacetophenon N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcAIT b) 42 3.6.3. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ 4-cloro-3-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcAIT c)43 3.6.4. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ 4-methoxy-3- nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcAIT e) ........................................... 43 3.6.5. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-cloroacetophenon N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcAIT h) 43 3.6.6. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-bromoacetophenon N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-d-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcAIT i) . 43 3.6.7 Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ acetophenon N-(2,3,4,6-tetra- O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcAIT j) ...................... 43 3.6.8. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-methylacetophenon N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcAIT k) 43 3.6.9. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-hydroxylacetophenon N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcAIT l). 43 vii
3.6.10. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-methoxyacetophenon N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcAIT o) 43 3.7. TỔNG HỢP 2-IMINO-1,3-THIAZOLIDIN-4-ON TỪ CÁC N-(2,3,4,6-tetra- O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA CÁC BENZALDEHYD THẾ ..................................................................................... 44 3.7.1. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-nitrobenzaldehyd N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcBIT a) 44 3.7.3. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ m-nitrobenzaldehyd N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcBIT b) 44 3.7.3. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-fluororobenzaldehyd N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcBIT c) 45 3.7.4. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-clorobenzaldehyd N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcBIT d) 45 3.7.5. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ benzaldehyd N-(2,3,4,6- tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcBIT e) ............. 45 3.7.6. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-methylbenzaldehyd N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcBIT f). 45 3.7.7. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-isopropylbenzaldehyd N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcBIT g) 45 3.7.8. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-hydroxybenzaldehyd N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcBIT h) 45 3.7.9. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p-methoxybenzaldehyd N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcBIT i) . 45 3.7.10. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on từ p- dimethylaminobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (5GlcBIT j) ............................................ 46 3.8. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC N- (2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)-THIOSEMICAR- BAZON CỦA CÁC BENZALDEHYD THẾ ..................................................... 46 3.8.1. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ p-nitrobenzaldehyd N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (6GlcBThDiaz a) ................................................................................................................ 46 3.8.2. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3’-nitrobenzaldehyd N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (6GlcBThDiaz b) ................................................................................................................ 47 viii
3.8.3. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 4’-clorobenzaldehyd N- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (6GlcBThDiaz d) ................................................................................................................ 47 3.8.4. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra- O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ((6GlcBThDiaz e) ............ 47 3.8.5. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 4’- dimethylaminobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (6GlcBThDiaz j) .................................... 47 3.9. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2,3-DIHYDRO-1,3-THIAZOL TỪ N- (2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)- THIOSEMICARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ ................................... 47 3.9.1. Tổng hợp 4-phenyl-3-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)- 2-[(4-nitrophenylmethylen)hydrazono]-2,3-dihydro-1,3-thiazol (7GlcBThzl a) ................................................................................................................ 48 3.9.2. Tổng hợp 4-phenyl-3-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)- 2-[(3-nitrophenylmethylen)hydrazono]-2,3-dihydro-1,3-thiazol (7GlcBThzl b) ................................................................................................................ 48 3.9.3. Tổng hợp p-clorophenyl-3-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl)-2-[(4-clorophenylmethylen)hydrazono]-2,3-dihydro-1,3- thiazol(7GlcBThzl d) .................................................................................. 48 3.9.4. Tổng hợp 4-phenyl-3-3-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl)-2-[(phenylmethylen)hydrazono]-2,3-dihydro-1,3-thiazol (7GlcBThzl e) ............................................................................................. 49 3.9.5. Tổng hợp 4-phenyl-3-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)- 2-[(4-methylphenylmethylen)hydrazono]-2,3-dihydro-1,3-thiazol (7GlcBThzl f) ............................................................................................. 49 3.9.6. Tổng hợp 4-phenyl-3-(4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)- 2-[(4-methoxyphenylmethylen)hydrazono]-2,3-dihydro-1,3-thiazol (7GlcBThzl i).............................................................................................. 49 CHƢƠNG 4 50 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 50 4.1. VỀ TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤTN-(2,3,4,6-tetra-O- ACETYL-α-D-GLYCO-PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID (2Gcl và 2Gal)50 4.1.1. Tổng hợp và cấu trúc của các (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glycopyranosyl)isothiocyanat ...................................................................... 50 4.1.2. Tổng hợp và cấu trúc của các N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glycopyranosyl)thiosemicarbazid ................................................................ 51 ix
4.2. VỀ TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT N-(2,3,4,6-tetra-O- ACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ ..................................................................................... 54 4.2.1. Phổ IR ............................................................................................... 56 4.2.2. Phổ NMR .......................................................................................... 57 4.2.3. Phổ MS ............................................................................................. 64 4.3. VỀ TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT N-(2,3,4,6-tetra-O- ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ ..................................................................................... 67 4.3.1. Phổ IR ............................................................................................... 67 4.3.2. Phổ NMR .......................................................................................... 68 4.3.3. Phổ MS ............................................................................................. 72 4.4. VỀ TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT N-(2,3,4,6-tetra-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ ..................................................................................... 73 4.4.1. Phổ IR ............................................................................................... 75 4.4.2. Phổ NMR .......................................................................................... 75 4.4.3. Phổ MS ............................................................................................. 80 4.5. VỀ TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT N-(2,3,4,6-tetra-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ ..................................................................................... 81 4.5.1. Phổ IR ............................................................................................... 84 4.5.2. Phổ NMR .......................................................................................... 84 4.5.3. Phổ MS ............................................................................................. 89 4.6. VỀ TỔNG HỢP 2-IMINO-1,3-THIAZOLIDIN-4-ON TỪ N-(2,3,4,6-tetra-O- ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA CÁC ACETOPHENON THẾ ..................................................................................... 90 4.6.1. Phổ IR ............................................................................................... 94 4.6.2. Phổ NMR .......................................................................................... 95 4.6.3. Phổ MS ........................................................................................... 101 4.7. VỀ TỔNG HỢP 2-IMINO-1,3-THIAZOLIDIN-4-ON TỪ CÁC N-(2,3,4,6- tetra-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA CÁC BENZALDEHYD THẾ .......................................................................... 102 4.7.1. Phổ IR ............................................................................................. 105 4.7.2. Phổ NMR ........................................................................................ 105 x
4.7.3. Phổ MS ........................................................................................... 114 4.8. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC N- (2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)- THIOSEMICARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ ................................. 115 4.8.1. Phổ IR ............................................................................................. 116 4.8.2. Phổ NMR ........................................................................................ 117 4.8.3. Phổ MS ........................................................................................... 122 4.9. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2,3-DIHYDRO-1,3-THIAZOL TỪ N-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICAR- BAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ ............................................................ 123 4.9.1. Phổ IR ............................................................................................. 124 4.9.2. Phổ NMR ........................................................................................ 124 4.9.3. Phổ MS ........................................................................................... 126 4.10. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC ..................................................... 127 4.10.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật của các acetophenon (2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế 4GlcA .......................... 127 4.10.2. Hoạt tính sinh học của các acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β- D-galactopyranosyl)thiocarbazon thế 4GalA ............................................. 127 4.10.3 Hoạt tính sinh học của các benzaldehyd thế N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl- β-D-galactopyranosyl)thiocarbazon 4GalB ............................................... 128 4.10.4. Hoạt tính ức chế vi sinh vật của một số hợp chất 2,3-dihydro-1,3- thiazol từ 4- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon của benzaldehyd thế .................................................................................. 129 KẾT LUẬN 130 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 131 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 132 TÀI LIỆU THAM KHẢO 133 xi
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT AM1: Austin Model 1 (là một phƣơng pháp tính toán bán thực nghiệm trong hóa lƣợng tử) DABCO: 1,4-diazabicycloro[2.4.2]octan DMF: dimethyl fomamit DMSO: dimethyl sulfoxyt DMSO-d6: dimethyl sulfoxyt đƣợc deuteri hóa DPPH: 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl EC50: Half maximal Effective Concentration IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy) 1 H NMR: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance) 13 C NMR: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (13C-Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Phổ tƣơng quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) HMBC: Phổ tƣơng tác 1H13C xa (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HSQC: Phổ tƣơng tác 1H13C gần (Heteronuclear Single Quantum Correlation) HRMS: Phổ khối lƣợng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) MS: Phổ khối lƣợng (Mass Spectrometry) LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất (Highest Occupied Molecular Orbital) pi : mật độ electron trên nguyên tử i QSAR: Mối tƣơng quan định lƣợng cấu trúc-hoạt tính sinh học (Quantitative Structure-Activity Relationship) qi: mật độ điện tích trên nguyên tử i SKLM: Sắc kí lớp mỏng TMTD: Tetramethylthiuram disulfit : thông số ƣa dầu Hansch : momen lƣỡng cực : độ chuyển dịch hóa học : độ âm điện của nguyên tố : hằng số nhóm thế Hammett : hằng số đối với phản ứng đã cho xii
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 4.1. Kết quả tổng hợp các acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (4GlcA) 56 Bảng 4.2. Kết quả tổng hợp và phổ IR của các benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (4GlcB a-j) 68 Bảng 4.3. Kết quả tổng hợp các acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế (4GalA a-g) 74 Bảng 4.4. Kết quả tổng hợp các hợp chất benzandehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB a-u) 83 Bảng 4.5. Kết quả khảo sát phản ứng đóng vòng 4-nitroacetophenon N-(2,3,4,6- tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4GlcA a) thành hợp chất 2- imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcAIT a) 92 Bảng 4.6. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcAIT) 93 Bảng 4.7. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của điều kiện phản ứng tổng hợp các 2- imino-1,3-thiazolidin-4-on 103 Bảng 4.8. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcBIT)104 Bảng 4.9. Kết quả tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol 116 Bảng 4.10. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol 7GlcBThzl 124 xiii
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Sơ đồ 4.1. Tổng hợp các hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glycopyranosyl)thiosemicarbazid 2Glc và 2Gal. 50 Hình 4.1. Phổ 1H NMR (DMSO-d6) của hợp chất 2Glc. 52 Hình 4.2. Phổ 1H NMR (DMSO-d6) của hợp chất 2Gal. 53 Sơ đồ 4.2. Tổng hợp các acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (4GlcA). 55 Hình 4.3. Phổ 1H NMR giãn vùng thơm của các hợp chất 4GlcA o, R=p-OMe (a) và 4GlcA a, R=p-NO2 (b). 58 Hình 4.4. Phổ 1H NMR (DMSO-d6) hợp chất 4GlcA o, R=p-OMe. 58 Hình 4.5. Phổ 13C NMR (DMSO-d6) của hợp chất 4GlcA o, R=p-OMe. 59 Hình 4.6. Mối tƣơng quan giữa độ chuyển dịch hóa học δC-13 với hằng số nhóm thế Hammett (a) và sự thay đổi mật độ điện tích (q) của nguyên tử carbon ở liên kết >C=N (b) trong các acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế 4GlcA. 60 Hình 4.7. Phổ COSY của hợp chất 4GlcA o, R=p-OMe. 63 Hình 4.8. Phổ HSQC của hợp chất 4GlcA o, R=p-OMe. 63 Hình 4.9. Phổ HMBC của hợp chất 4GlcA o, R=p-OMe. 64 Hình 4.10. Sự phân mảnh cơ bản của các hợp chất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế trong phổ EI-MS. 65 Hình 4.11. Phổ HR-MS của hợp chất 4GlcA o, R=p-OMe. 66 Sơ đồ 4.3. Tổng hợp các benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (4GlcB). 67 Hình 4.12. Phổ 1H NMR giãn vùng thơm của các hợp chất 4GlcB d, R=p-Cl (a) và 4GlcB a, R=p-NO2 (b). 69 Hình 4.13. Phổ 1H NMR (DMSO-d6) của hợp chất 4GlcB d, R=p-Cl. 70 Hình 4.14. Phổ 13C NMR (DMSO-d6) của hợp chất 4GlcB d, R=p-Cl. 70 (a) (b) 71 xiv
Hình 4.15. Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa độ chuyển dịch hoá học δH và δC với hằng số nhóm thế ζ Hammett ở các hợp chất 4GlcB. 71 Hình 4.16. Phổ ESI-MS của hợp chất 4GlcB d, R=p-Cl. 72 Sơ đồ 4.4. Tổng hợp các acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế (4GalA). 73 Hình 4.17. Phổ 1H NMR giãn vùng thơm của các hợp chất 4GlcA g, R=p-OMe (a) và 4GlcA b, R=p-NO2 (b). 76 Hình 4.18. Phổ 1H NMR (DMSO-d6) của hợp chất 4GalA g, R=p-OMe. 76 Hình 4.19. Phổ 13C NMR (DMSO-d6) của hợp chất 4GalA g, R=p-OMe. 77 Hình 4.20. Phổ COSY của hợp chất 4GalA g, R=p-OMe. 78 Hình 4.21. Phổ HSQC của của hợp chất 4GalA g, R=p-OMe. 78 Hình 4.22. Phổ HMBC của của hợp chất 4GalA g, R=p-OMe. 79 Hình 4.23. Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa độ chuyển dịch hoá học δC=N với hằng số nhóm thế ζ Hammett ở các hợp chất 4GalA. 80 Hình 4.24. Phổ ESI-MS của hợp chất 4GalA g, R=p-OMe. 81 Sơ đồ 4.5. Tổng hợp các benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế (4GlcB). 82 Hình 4.25. Phổ 1H NMR giãn vùng thơm của các hợp chất 4GlcB s, R=3,4-OMe (a) và 4GlcB a, R=p-NO2 (b). 85 Hình 4.26. Phổ 1H NMR (DMSO-d6) của hợp chất 4GalB s, R=3,4-OMe. 86 Hình 4.27. Phổ 13C NMR (DMSO-d6) của hợp chất 4GalB s, R=3,4-OMe. 87 Hình 4.28. Phổ HSQC của hợp chất 4GalB s, R=3,4-OMe. 87 Hình 4.29. Phổ HMBC của hợp chất 4GalB s, R=3,4-OMe. 88 Hình 4.30. Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa hằng số nhóm thế và độ chuyển dịch hóa học của H trong nhóm CH=N ở các hợp chất 4GalB. 89 Hình 4.31. Phổ MS của p-dimethylaminobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β- D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (4GalB u). 90 xv
Sơ đồ 4.6. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcAIT a-p) từ các acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế. 91 Hình 4.32. Sự quay xung quanh liên kết NN làm xuất hiện cân bằng của hai cấu hình anti và syn ở các hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on. 95 Hình 4.33. Phổ 1H NMR (DMSO-d6) của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcAIT h (R=p-Cl). 96 Hình 4.34. Phổ 1H NMR (DMSO-d6) (giãn vùng đƣờng) của 2-imino-1,3- thiazolidin-4-on (5GlcAIT h, R=p-Cl) đo ở các nhiệt độ 303, 313, 328, 343, 353 và 373 K. 96 Hình 4.35. Sắc kí đồ HPLC của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 97 5GlcAIT h (R=p-Cl). 97 Hình 4.36. Phổ 1H NMR (DMSO-d6) của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcAIT a (R=p-NO2). 98 Hình 4.37. Phổ 13C NMR (DMSO-d6) của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcAIT a (R=p-NO2). 99 Hình 4.38. Phổ 1H NMR giãn (vùng thơm) của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4- on 5GlcAIT a (R=p-NO2). 99 Hình 4.39. Phổ 1H NMR giãn (vùng alkan) của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4- on 5GlcAIT h (R=p-Cl). 99 Hình 4.40. Phổ COSY của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcAIT a). 100 Hình 4.41. Phổ HSQC của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcAIT a). 100 Hình 4.42. Phổ HMBC của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcAIT a). 101 Hình 4.43. Phổ NOESY của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcAIT h). 101 Hình 4.44. Phổ ESI-MS của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcAIT a, R=p-NO2. 102 Sơ đồ 4.7. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcAIT a-j) từ các benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon thế. 103 Hình 4.45. Phổ 1H NMR của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT d, R=p-Cl. 106 Hình 4.46. Phổ 1H NMR giãn (vùng đƣờng) của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on (5GlcBIT h) đo ở các nhiệt độ 299,3, 313, 328, 343, 358 và 373 K. 107 xvi
Hình 4.47. Sắc kí đồ HPLC của hợp chất 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 107 (5GlcBIT h) (R=p-Cl). 107 Hình 4.48. Phổ 1H NMR giãn (vùng thơm) của hợp chất 5GlcBIT a. 109 Hình 4.49. Phổ 1H NMR của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT j, R=p-NMe2.109 Hình 4.50. Phổ 13C NMR của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT j, R=p-NMe2.109 Hình 4.52. Phổ COSY của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT j, R=p-NMe2. 112 Hình 4.53. Phổ HSQC của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT j, R=p-NMe2. 112 Hình 4.54. Phổ HMBC của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT j, R=p-NMe2. 114 Hình 4.55. Phổ ESI-MS của 2-imino-1,3-thiazolidin-4-on 5GlcBIT j, R=p-NMe2.115 Sơ đồ 4.8. Tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol. 116 Hình 4.56. Phổ 1H NMR (DMSO-d6) giãn của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol 6GlcBThDiaz j (R=p-NMe2). 118 Hình 4.57. Phổ 1H NMR (DMSO-d6) (giãn vùng đƣờng)của 4,5-dihydro-1,3,4- thiadiazol 6GlcBThDiaz j (R=p-NMe2). 119 Hình 4.58. Phổ 13C NMR (DMSO-d6) (giãn vùng thơm) của 4,5-dihydro-1,3,4- thiadiazol 6GlcBThDiaz j, R=p-NMe2. 119 Hình 4.59. Phổ 1H - 1H COSY (vùng đƣờng) của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol 6GlcBThDiaz j, R=p-NMe2. 120 Hình 4.60. Phổ 1H - 1H COSY (vùng thơm) của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4- thiadiazol 6GlcBThDiaz j, R=p-NMe2. 120 Hình 4.61. Phổ tƣơng tác gần 1H -13C HSQC của 2hợp chất,5-dihydro-1,3,4- thiadiazol 6GlcBThDiaz j, R=p-NMe2. 121 Hình 4.62. Phổ tƣơng tác xa 1H–13C HMBC (phổ giãn) của hợp chất 4,5-dihydro- 1,3,4-thiadiazol 6GlcBThDiaz j, R=p-NMe2. 121 Hình 4.63. Phổ MS của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol 6GlcBThDiaz j, R=p- NMe2. 123 Sơ đồ 4.9. Tổng hợp hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol. 123 xvii
Hình 4.64. Phổ 1H NMR (DMSO-d6) của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol 7GlcBThzl c, R=p-Cl. 125 Hình 4.65. Phổ 13C NMR (DMSO-d6) của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol 7GlcBThzl c, R=p-Cl. 126 Hình 4.66. Phổ ESI-MS của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol 7GlcBThzl c. 127 xviii