Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:175

Thêm vào BST

Báo xấu

27
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án gồm 3 nội dung chính: Tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2, dạng hai càng NO và phức chất Pt(II) và Pd(II) với phối tử trên; xác định cấu trúc của các phối tử bazơ Schiff và phức chất tổng hợp được bằng các phương pháp hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ khối lượng, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, anpha D;... Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- LÂM QUANG HẢI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT Pt(II), Pd(II) VỚI PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC HÀ NỘI 2017
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ……..….***………… LÂM QUANG HẢI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT Pt(II), Pd(II) VỚI PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 62.44.01.14 Người Hưóng dẫn Khoa học: 1. GS.TS. NGUYỄN VĂN TUYẾN 2. TS. NGUYỄN QUANG TRUNG HÀ NỘI 2017
LỜI CAM ĐOAN Các kết quả trình bày trong luận án là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì công trình nào khác. Toàn bộ các thông tin trích dẫn trong luận án đã được chỉ rõ nguồn gốc xuất xứ. Tôi xin chịu trách nhiệm với những lời cam đoan của mình. Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2017 Tác giả luận án NCS. Lâm Quang Hải b
LỜI CẢM ƠN Luận án này được hoàn thành tại Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc, sự cảm phục, kính trọng đến thầy hướng dẫn khoa học là GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến, TS. Nguyễn Quang Trung, người thầy đã tận tâm hướng dẫn khoa học, động viên, khích lệ, chỉ đạo, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện, hoàn thành luận án cũng như các thủ tục để tôi bảo vệ luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn đến: - GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến–Viện trưởng, GS.TSKH. Trần Văn Sung - Tổng biên tập tạp chí Hóa học, ThS. Đặng Vũ Lương, Hội đồng Khoa học, Phòng Quản lý Tổng hợp, Phòng Hóa dược, Phòng Tổng hợp Hữu cơ, Trung tâm phân tích phổ cùng các thầy cô giáo, các nhà khoa học của Viện Hóa học đã giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành luận án; - Ban lãnh đạo, Phòng Đào tạo và Nghiên cứu Khoa học của Học viện Khoa học và Công nghệ, đã đào tạo, tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi hoàn thành các thủ tục trong suốt thời gian bảo vệ luận án các cấp; - Tôi xin cám ơn đến 50 thầy/cô giáo, nhà khoa học của các trường Đại học, Viện nghiên cứu trong cả nước đã đọc và viết bản nhận xét tóm tắt luận án gửi về Học Viện; - Th.S Nghiêm Thùy Lan – Chủ tịch Công đoàn Tập đoàn Dầu khí QG Việt Nam đã quyết định hỗ trợ tôi một phần nhỏ kinh phí; - TS. Từ Thành Nghĩa–Tổng giám đốc, TSKH. Lâm Quang Chiến–Nguyên Phó Tổng giám đốc, ông Lê Quang Mẫn–Trưởng phòng Nhân sự, Xí nghiệp Liên doanh Việt Nga–Vietsovpetro; ông Trần Văn Thường–Giám đốc, ông Nguyễn Trọng Dương–Trưởng phòng Nhân sự, Xí nghiệp Khai thác Dầu khí – OPGE; Trong quá trình nghiên cứu tại Hà Nội, tôi đã nhận được nhiều sự động viên, giúp đỡ quý báu của thầy cô, các nhà khoa học cũng như các anh chị Nghiên cứu sinh, bạn bè gần xa và gia đình. Luận án này là món quà tinh thần, tôi xin kính dâng đến cha mẹ già, gia đình bé nhỏ của mình với tất cả lòng biết ơn, yêu thương và trân trọng. Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2017 Tác giả luận án NCS. LÂM QUANG HẢI c
MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ----------------------------------------------------------------------------- b DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ----------------------------------------- f DANH MỤC BẢNG -------------------------------------------------------------------------- k DANH MỤC SƠ ĐỒ------------------------------------------------------------------------- m DANH MỤC HÌNH --------------------------------------------------------------------------- n MỞ ĐẦU --------------------------------------------------------------------------------------- 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ----------------------------------------------------------------- 3 1.1. Phối tử hữu cơ bazơ Schiff, phức chất kim loại M(II) và ứng dụng --------------- 3 1.2. Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất kim loại M(II) với phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2 ------------------------------------------ 4 1.3. Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất M(II) với phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng NO ------------------------------------------------------ 11 1.4. Tổng quan phức chất Pt(II) ứng dụng điều trị bệnh ung thư --------------------- 21 1.5. Tổng quan nghiên cứu phức chất ở Việt Nam -------------------------------------- 23 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ------------------------------------------------------------ 26 2.1. Các phương pháp nghiên cứu --------------------------------------------------------- 26 2.1.1. Phương pháp tổng hợp và tinh chế sản phẩm ------------------------------------ 26 2.1.2. Phương pháp xác định cấu trúc ---------------------------------------------------- 26 2.1.3. Phương pháp thử hoạt tính sinh học----------------------------------------------- 26 2.2. Kỹ thuật thực nghiệm ------------------------------------------------------------------ 29 2.3. Tổng hợp salicylaldehyde có các nhóm thế tại R3, R5 (phản ứng Reimer– Tiemann) -------------------------------------------------------------------------------------- 30 2.4. Tổng hợp phối tử bazơ Schiff 4 càng và phối tử 2 càng -------------------------- 33 2.4.1. Tổng hợp dãy phối tử 4 càng H2L1, H2L2, H2L3 ---------------------------------- 33 2.4.2. Tổng hợp dãy phối tử 2 càng HL4-------------------------------------------------- 39 2.5. Tổng hợp các phức chất Pt(II) và Pd(II) với phối tử bazơ Schiff ---------------- 45 2.5.1. Tổng hợp phức chất với dãy phối tử 4 càng H2L1, H2L2, H2L3 ----------------- 46 2.5.2. Tổng hợp phức chất với dãy phối tử 2 càng HL4 -------------------------------- 56 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN -------------------------------------------- 65 3.1. Nghiên cứu tổng hợp các salicylaldehyde, phối tử và phức chất ---------------- 65 3.1.1. Nghiên cứu tổng hợp các salicylaldehyde có các nhóm thế tại R3, R5 -------- 65 d
3.1.2. Nghiên cứu tổng hợp phối tử 4 càng và phối tử 2 càng ------------------------- 65 3.1.3. Nghiên cứu tổng hợp phức chất với phối tử 4 càng và phối tử 2 càng ------- 66 3.2. Nghiên cứu cấu trúc phối tử và phức chất bằng phương pháp phổ hồng ngoại 68 3.2.1. Phổ hồng ngoại của dãy phối tử 4 càng và phức chất -------------------------- 68 3.2.2. Phổ hồng ngoại của dãy phối tử 2 càng và phức chất -------------------------- 70 3.3. Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp phổ khối lượng ----------------------- 72 3.4. Nghiên cứu cấu trúc phức chất bằng phương pháp phổ NMR ------------------- 75 3.4.1. Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II) với dãy phối tử 4 càng H2L1 -- 75 3.4.2. Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II với dãy phối tử 4 càng H2L2 --- 82 3.4.3. Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II) với dãy phối tử 4 càng H2L3 -- 92 3.4.4. Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II) với dãy phối tử 2 càng HL4 -- 101 3.5. Nghiên cứu hoạt tính sinh học của phối tử và phức chất ------------------------- 127 3.5.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật của phối tử và phức chất -------------------------- 127 3.5.2. Khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư của phức chất----------------- 127 3.6. Nghiên cứu mối tương quan cấu trúc - hoạt tính sinh học của phức chất------ 130 KẾT LUẬN ---------------------------------------------------------------------------------- 139 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ----------------------------------------- 140 TÀI LIỆU THAM KHẢO ----------------------------------------------------------------- 142 e
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT A549 Dòng ung thư biểu mô tế bào phổi (human lung adenocarcinoma epithelial cells line) CC Sắc kí cột (Columm Chromatography) CDCl3 Chloroform đã deuteri hóa DNA Deoxyribo Nucleic Acid DCM Dichlorometan DMSO Dung môi dimethyl sulfoxide ESI-MS Phổ khối lượng phun mù điện tử (Electrospray Ionization Mass Spectrometry) EtOH Ethanol EtOAc Ethyl acetate H(%) Hiệu suất phản ứng (%) HCT-116 Dòng ung thư đại tràng (human colon carcinoma cell line) H2L Dãy phối tử 4 càng dạng diimine N2O2, trong đó 2 H của 2 nhóm OH HL Dãy phối tử 2 càng dạng monoimine NO, trong đó 1 H của 1 nhóm OH HL-60 Dòng ung thư tuyến tiền liệt (human leukemia cell line) HeLa Dòng tế bào ung thư biểu mô (human epithelial carcinoma cell line) Hep-G2 Dòng tế bào ung thư gan (Human hepatocellular carcinoma cell line) HMBC Tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HSQC Tương tác dị hạt nhân qua một liên kết (Heteronuclear Single Quantum Coherance) IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) IC50 Nồng độ chất thử ức chế 50% sự phát triển của tế bào (Compound concentrations that produce 50% of cell growth inhibition) K562 Dòng tế bào ung thư máu cấp (Chronic myelogenous leukemic cell line) Dòng tế bào ung thư biểu mô (Human epidemoid carcinoma cell KB line) Lu Dòng tế bào ung thư phổi (Lung carcinoma cell line) f
L Phối tử (Ligand) M Kim loại chuyển tiếp hóa trị 2 M(II) (Transition Metal) MCF-7 Dòng tế bào ung thư vú (Human breast adenocarcinoma cell line) MeOH Metanol MIC Giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration values) MTT 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium N2O2 Phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng (diimine) NO Phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng (monoimine) P Phức chất (complex) PC3 Dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt (human prostate cancer cell line) Ph Nhóm phenyl rt Nhiệt độ phòng R Cấu hình (R) S Cấu hình (S) Salen Salicylaldehyde-ethylendiamine TLC Sắc kí lớp mỏng (Thin Layer Chromatography) TLTK Tài liệu tham khảo t-bu Nhóm tert-butyl br Broad d Mũi đôi (Doublet) dd Mũi đôi của mũi đôi (Doublet of doublets) dm Nhiều mũi đôi (Doublet of multiplets) dt Doublet triplet m Nhiều mũi (Multiplet) ppm Phần triệu (Parts per million) q Mũi bốn (Quartet) s Mũi đơn (Singlet) t Mũi ba (Triplet) 1 H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton proton 1H (Proton Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) 13 C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon-13 Nuclear g
Magnetic Resonance spectroscopy) J Hằng số tương tác spin-spin (Hz) Độ dịch chuyển hóa học (ppm). Ký hiệu Tên hóa học Công thức cấu tạo 5ms 5-methoxy-salicylaldehyde 3tbs 3-t-butyl-salicylaldehyde 5tbs 5-t-butyl-salicylaldehyde 3,5tbs 3,5-di-tert-butyl-salicylaldehyde 5Cls 5-chloro-salicylaldehyde 5Brs 5-bromo-salicylaldehyde 5Is 5-iodo-salicylaldehyde 5Fs 5-fluoro-salicylaldehyde H2spd N,N'-bis(salicylidene)-1,2- phenylendiamine cis-H2scd N,N'-bis(salicylidene)- cis-1,2- cyclohexanediamine. trans-H2scd N,N'-bis(salicylidene)- trans -1,2- cyclohexanediamine. h
H2sed N,N'-bis(salicylidene)-1,2- ethylenediamine H25msed N,N'-bis(5-methoxy-salicylidene)- 1,2-ethylenediamine H23tbsed N,N'-bis(3-tert-butyl-salicylidene)- 1,2-ethylenediamine H25tbsed N,N'-bis(5-tert-butyl-salicylidene)- 1,2-ethylenediamine H23,5tbsed N,N'-bis(3,5-di-tert-butyl- salicylidene)-1,2-ethylenediamine H25Clsed N,N'-bis(5-chloro-salicylidene)- 1,2-ethylenediamine H25Brsed N,N'-bis(5-bromo-salicylidene)- 1,2-ethylenediamine H25Ised N,N'-bis(5-iodo-salicylidene)-1,2- ethylenediamine H25Fsed N,N'-bis(5-fluoro-salicylidene)- 1,2-ethylenediamine (R)-Hspa (R)-N-salicylidene-1- phenylethylamine (S)-Hspa (S)-N-salicylidene-1- phenylethylamine (S)-H5mspa (S)-N-5-methoxy-salicylidene-1- phenylethylamine i
(R)-H5tbspa (R)-N-5-tert-butyl-salicylidene-1- phenylethylamine (S)-H5tbspa (S)-N-5-tert-butyl-salicylidene-1- phenylethylamine (R)-H5Clspa (R)-N-5-chloro-salicylidene-1- phenylethylamine (S)-H5Clspa (S)-N-5-chloro-salicylidene-1- phenylethylamine (R)-H5Brspa (R)-N-5-bromo-salicylidene-1- phenylethylamine (S)-H5Brspa (S)-N-5-bromo-salicylidene-1- phenylethylamine (R)-H5Ispa (R)-N-5-iodo-salicylidene-1- phenylethylamine (S)-H 5Ispa (S)-N-5-iodo-salicylidene-1- phenylethylamine (R)-H5Fspa (R)-N-5-fluoro-salicylidene-1- phenylethylamine (S)-H5Fspa (S)-N-5-fluoro-salicylidene-1- phenylethylamine H2L1 Dãy phối tử dạng 4 càng diimine N2O2: H2spd, cis-H2scd, trans- H2scd H2L2 Dãy phối tử 4 càng N2O2: H2sed; H25msed, H23tbsed, H25tbsed, H23,5tbsed. H2L3 Dãy phối tử 4 càng N2O2: H25Clsed, H25Brsed, H25Ised; H25Fsed HL4 Dãy phối tử 2 càng NO: (R)- và (S)-Hspa, (S)-H5mspa, (R)- và (S)- H5tbspa, (R)- và (S)-H5Clspa, (R)- và (S)-H5Brspa, (R)- và (S)- H5Ispa, (R)- và (S)-H5Fspa. j
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với 1,3-propanediamine ................................................................................................. 5 Bảng 1.2. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất 1,2-ethylenediamine .................................................................................. 5 Bảng 1.3. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với dẫn xuất 1,2-phenylenediamine ............................................................................... 8 Bảng 1.4. Phức chất Cu(II) với phối tử 3,5-di-tert-butyl salicylaldehyde ............... 19 Bảng 1.5. Phức chất Cu(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde [105] ......... 19 Bảng 2.1. Hóa chất và dung môi ............................................................................ 29 Bảng 2.2. Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của dẫn xuất salicylaldehyde ................. 31 Bảng 2.3. Hiệu suất và màu sắc của các phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng ............. 34 Bảng 2.4. Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phối tử bazơ Schiff 2 càng NO. 40 Bảng 2.5. Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phức chất với phối tử 4 càng ..... 48 Bảng 2.6. Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phức chất với phối tử 2 càng ..... 57 Bảng 3.1. Các dải dao động đặc trung trong phổ IR của phối tử và phức chất dạng 4 càng N2O2 dãy H2L1; H2L2; H2L3 (ν, cm-1) ............................................................. 68 Bảng 3.2. Các dải dao động đặc trung trong phổ IR của phối tử và phức chất dạng 2 càng dãy HL4 (ν, cm-1) ........................................................................................... 70 Bảng 3.3. Mảnh ion phân tử trong phổ khối lượng của các phối tử và phức chất.... 72 Bảng 3.4. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 110 và phức chất 121a, 121b.................. 77 Bảng 3.5. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 111a và phức chất 122a, 122b................ 79 Bảng 3.6. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 111b và phức chất 122c, 122d................ 80 Bảng 3.7. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112a và phức chất 123a, 123b................ 83 Bảng 3.8. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112b và phức chất 124a, 124b ............... 85 Bảng 3.9. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112d phức chất 126a, 126b .................... 85 Bảng 3.10. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112c và phức chất 125a, 125b .............. 88 Bảng 3.11. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112e và phức chất 127 .......................... 89 Bảng 3.12. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112i và phức chất 131 .......................... 96 Bảng 3.13. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112f và phức chất 128a, 128b .............. 97 Bảng 3.14. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112g và phức chất 129a, 129b.............. 98 Bảng 3.15. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112f và phức chất 130a, 130b .............. 99 k
Bảng 3.16. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 114a và phức chất 132a, 132b............ 105 Bảng 3.17. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 115 và phức chất 132c và 133 ............ 107 Bảng 3.18. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 116a và phức chất 134a, 134b............ 112 Bảng 3.20. Dữ liệu phổ NMR của phức chất 138b, 138c ..................................... 119 Bảng 3.21. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 118a và phức chất 136b ..................... 120 Bảng 3.22. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 118b và phức chất 136a, 136c ............ 121 Bảng 3.23. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 117a phức chất 135a, 135b................. 125 Bảng 3.24. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 119a phức chất 137a, 137b ................ 125 Bảng 3.25. Kết quả hoạt tính kháng vi sinh vật của phối tử và phức chất ............. 127 Bảng 3.26. Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của phức chất ............... 128 Bảng 3.27. Bảng tổng kết các phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff 4 càng và 2 càng ............................................................................................................. 133 l
DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Sơ đồ phản ứng tạo thành phối tử bazơ Schiff [12].................................. 3 Sơ đồ 1.2. Sơ đồ chung tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicyl- aldehyde và 1,3-propanediamine [61], [62], [63], [64], [65] .................................... 4 Sơ đồ 1.3. Tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất 1,2-phenylenediamine [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], [81] ..... 8 Sơ đồ 1.4. Phối tử bazơ Schiff đi từ salicylaldehyde với các dẫn xuất amine [86] . 11 Sơ đồ 1.5. Tổng hợp phối tử từ 5-chloro-salicylaldehyde với các amine [87] ......... 12 Sơ đồ 1.6. Sơ đồ tổng hợp phức chất với phối tử di từ salicylaldehyde/ 5-methoxy- salicylaldehyde và dẫn xuất amine [85], [90] ......................................................... 13 Sơ đồ 1.7. Phức Pt(II) với phối tử đi từ salicylaldehyde và dẫn xuất amine [92] .... 14 Sơ đồ 1.8. Phức chất với phối tử đi từ dẫn xuất amine [93], [94], [95] ................... 15 Sơ đồ 1.9. Tổng hợp phức chất với phối tử từ dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất monoamine [100], [101], [102] .............................................................................. 17 Sơ đồ 1.10. Phức chất Cu(II) với 3,5-di-tert-butyl-salicylaldehyde [103] .............. 18 Sơ đồ 1.11. Phức chất Cu(II) với phối tử đi từ 3,5-dibromo-salicylaldehyde hoặc 3,5-dichloro-salicylaldehyde và các amine [105] ................................................... 20 Sơ đồ 1.12. Tổng hợp phức chất với phối tử đi từ 5-bromo-salicylaldehyde và dẫn xuất monoamine [108] ........................................................................................... 20 Sơ đồ 2.1: Sơ đồ tổng hợp các salicylaldehyde có các nhóm thế R3, R5 khác nhau . 30 Sơ đồ 2.2. Tổng hợp dãy phối tử bazơ Schiff H2L2, H2L2, H2L3 ............................ 33 Sơ đồ 2.3. Sơ đồ chung tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng NO ............ 40 Sơ đồ 2.4. Sơ đồ tổng hợp các phức chất với phối tử dạng 4 càng diimine N2O2 .... 47 Sơ đồ 2.5. Sơ đồ chung tổng hợp các phức chất với phối tử dạng 2 càng NO ......... 57 Sơ đồ 3.1. Sơ đồ tổng hợp các phức chất 121a, 121b ............................................. 75 Sơ đồ 3.2. Sơ đồ tổng hợp các phức chất 122a, 122b, 122c, 122d.......................... 78 Sơ đồ 3.3. Sơ đồ tổng hợp 9 phức chất 123a,b; 124a,b; 125a,b; 126a,b; 127 ....... 82 Sơ đồ 3.4. Sơ đồ tổng hợp 7 phức chất dạng 4 càng 128a,b, 129a,b, 130a,b, 131 .. 92 Sơ đồ 3.5. Sơ đồ tổng hợp 6 phức chất 132a, 132b, 132c, 133, 134a, 134b ......... 102 Sơ đồ 3.6. Sơ đồ tổng hợp 10 phức chất 135a,b, 136a,b,c, 137a,b, 138a,b, 138c 113 m
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Cấu tạo của phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất 1,2-ethylenediamine .................................................................................. 5 Hình 1.2. Cấu trúc X-ray của phức chất 4a .............................................................. 6 Hình 1.3. Cấu trúc X-ray của phức chất 14 .............................................................. 7 Hình 1.4. Cấu trúc X-ray của phức 29a.................................................................... 9 Hình 1.5. Cấu tạo các phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất diamine ............. 10 Hình 1.7. Cấu tạo phức chất 81, 82 ........................................................................ 15 Hình 1.8. Cấu trúc X-ray phức chất 81 .................................................................. 16 Hình 1.9. Cấu trúc phức chất 82 ............................................................................ 16 Hình 1.10. Cấu trúc X-ray phức chất 83a............................................................... 16 Hình 1.11. Cấu trúc X-ray phức chất 83b .............................................................. 16 Hình 1.12. Cấu trúc của phức chất 80 .................................................................... 17 Hình 1.13. Cấu trúc của phức chất 86 .................................................................... 17 Hình 1.14. Cấu trúc X-ray phức [Cu(L5)2] 88e....................................................... 19 Hình 1.16. Các phức chất platin(II) đã được chấp nhận sử dụng trên thế giới ........ 22 Hình 1.17. Các phức platin(II) đã chấp nhận ở một số nước .................................. 23 Hình 2.1. Chất 5ms 108b ....................................................................................... 31 Hình 2.2. Chất 3tbsa 108c...................................................................................... 31 Hình 2.3. Chất 5tbs 108d ....................................................................................... 32 Hình 2.4. Chất 3,5tbsa 108e................................................................................... 32 Hình 2.5. Chất 5Clsa 108f ..................................................................................... 32 Hình 2.6. Chất 5Brsa 108g .................................................................................... 32 Hình 2.7. Chất 5Isa 108h ....................................................................................... 32 Hình 2.8. Chất 5Fsa 108i ....................................................................................... 32 Hình 2.9. Phối tử H2spd 110 .................................................................................. 35 Hình 2.10. Phối tử cis-H2scd 111a ......................................................................... 36 Hình 2.11. Phối tử trans-H2scd 111b ..................................................................... 36 Hình 2.12. Phối tử H2sed 112a .............................................................................. 36 Hình 3.1. Phổ hấp thụ IR của phối tử H23tbsed 112c.............................................. 68 Hình 3.2. Phổ hấp thụ IR của phức [Pd(3tbsed)] 125b ........................................... 70 Hình 3.3. Phổ IR của phối tử 2 càng (S)-H5tbspa 116b.......................................... 72 n
Hình 3.4. Phổ IR của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b............................................ 72 Hình 3.5. Phổ ESI-MS của phức [Pt(3tbsed)] 125a ................................................ 73 Hình 3.6. Phổ ESI-MS của phức [Pd(5Clsed)] 128b .............................................. 74 Hình 3.7. Phổ ESI-MS của phức chất [Pd((R)5tbspa)2] 134a ................................. 74 Hình 3.8. Phổ ESI-MS của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a .................................... 74 Hình 3.9. Phổ 1H-NMR của phối tử 4 càng H2spd 110g ......................................... 76 Hình 3.10. Phổ 1H-NMR giãn rộng vùng carbon thơm của phức [Pd(spd)] 121b ... 77 Hình 3.11. Phổ 13C-NMR giãn rộng của phức chất [Pd(spd)] 121b ........................ 77 Hình 3.12. Phổ 1H-NMR của phối tử cis-H2scd 111a............................................. 79 Hình 3.13. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(cis-scd)] 122a .................................... 79 Hình 3.14. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(trans-scd)] 122c ................................. 79 Hình 3.15. Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pt(cis-scd)] 122a............................ 81 Hình 3.16. Phổ 1H-NMR của phối tử H23,5tbsed 112e........................................... 83 Hình 3.17. Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pt(sed)] 123a .................................. 84 Hình 3.18. Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pd(5msed)] 124b ............................ 84 Hình 3.19. Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pd(5tbsed)] 126b ............................ 84 Hình 3.20. Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pd(5tbsed)] 126b ........................... 86 Hình 3.21. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(3tbsed)] 125b .................................... 87 Hình 3.22. Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(3tbsed)] 125b ................................ 87 Hình 3.23. Phổ HMBC của phức chất [Pd(3tbsed)] 125b....................................... 87 Hình 3.24. Phổ HSQC của phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127 ....................................... 89 Hình 3.25. Phổ HMBC của phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127 ...................................... 90 Hình 3.26. Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127 .......................... 90 Hình 3.27. Phổ 1H-NMR của phối tử H2Clsed 112f ............................................... 93 Hình 3.28. Phổ 1H-NMR giãn vùng thơm của phức chất [Pd(5Fsed)] 131 ............. 94 Hình 3.29. Phổ HSQC của phức chất [Pd(5Fsed)] 131........................................... 94 Hình 3.30. Phổ HMBC của phức chất [Pd(5Fsed)] 131.......................................... 95 Hình 3.31. Phổ 13C-NMR giãn vùng thơm của phức chất [Pd(5Fsed)] 131 ............ 95 Hình 3.32. Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b ............................... 96 Hình 3.33. Phổ HMBC giãn của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b .............................. 97 Hình 3.34. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b ................................... 98 Hình 3.35. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b .................................. 98 o
Hình 3.36. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(5Brsed)] 129a .................................... 99 Hình 3.37. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(5Ised)] 130b...................................... 99 Hình 3.38. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pt(5Brsed)] 129° ................................. 100 Hình 3.39. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(5Ised)] 130b .................................. 100 Hình 3.40. Phổ 1H-NMR của phôi tử (R)-H5tbspa 116° ....................................... 103 Hình 3.41. Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a ........................... 104 Hình 3.42. Phổ HMBC của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a...................................... 104 Hình 3.43. Phổ HMBC của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a...................................... 104 Hình 3.44. Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a .......................... 106 Hình 3.45. Phổ HMBC giãn của phức chất [Pd(S)5mspa)2] 133........................... 107 Hình 3.46. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S)5mspa)2] 133 ............................... 108 Hình 3.47. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S)5mspa)2] 133 .............................. 109 Hình 3.48. Phổ 1H-NMR phức của chất [Pd(R-5tbspa)2] 134a ............................. 109 Hình 3.49. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(R-5tbspa)2] 134a ............................ 109 Hình 3.50. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b ............................. 110 Hình 3.51. Phổ HSQC của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b ................................. 110 Hình 3.52. Phổ HMBC của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b ................................ 111 Hình 3.53. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b ............................ 111 Hình 3.54. Phổ 1H-NMR của phối tử (R)-H5Clspa 117a ...................................... 114 Hình 3.55. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a ............................... 115 Hình 3.56. Phổ HMBC giãn của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a .......................... 116 Hình 3.57. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a .............................. 116 Hình 3.58. Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b .......................... 118 Hình 3.59. Phổ HMBC giãn của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b ......................... 118 Hình 3.60. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b .............................. 119 Hình 3.61. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b ............................. 119 Hình 3.62. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(R-5Brspa)2] 136b ............................ 120 Hình 3.63. Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(R-5Brspa)2] 136b ........................ 121 Hình 3.64. Phổ HMBC giãn của phức chất 136b ................................................. 121 Hình 3.65. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(R-5Brspa)2] 136b ........................... 122 Hình 3.66. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S-5Clspa)2] 135b ............................. 124 Hình 3.67. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S-5Ispa)2] 137b ............................... 124 p
Hình 3.68. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S-5Ispa)2] 137b .............................. 125 Hình 3.69. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S-5Clspa)2] 135b............................ 126 Hình 3.70. Một số phức chất có hoạt tính kháng ung thư ..................................... 130 q
MỞ ĐẦU Hiện nay ung thư là một trong những căn bệnh gây tử vong hàng đầu trên thế giới và có xu hướng ngày càng gia tăng. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hàng năm có khoảng 7,6 triệu người chết vì bệnh ung thư. Ở Việt Nam, theo số liệu thống kê mỗi năm có khoảng 200 nghìn bệnh nhân mắc bệnh ung thư và 75 nghìn người chết mỗi năm. Chi phí chữa bệnh rất tốn kém nhưng cũng chỉ ức chế sự phát triển của bệnh và kéo dài thời gian sống. Chính vì vậy, nhiều nước có rất nhiều chương trình nghiên cứu, đầu tư công nghệ, chiết tách các hợp chất thiên nhiên... để nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới có hoạt tính sinh học làm co sở cho việc bào chế thuốc mới dang là vấn dề thu hút duợc rất nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các phối tử bazơ Schiff đã thể hiện hoạt tính sinh học cao, đa dạng như kháng nấm, kháng khuẩn, các hoạt chất diệt cỏ, chống co giật, chống oxy hóa, chống viêm, chống sốt rét....và có nhiều triển vọng trong điều trị bệnh ung thư nên đã thu hút các nhà khoa học trong nước và thế giới. Thuốc thế hệ đầu tiên điều trị bệnh ung thư là cis-platin (cis-[Pt(NH3)2Cl2]) đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới, nhưng nó có nhược điểm là độc tính cao, độ tan kém. Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp các phức chất mới nhằm khắc phục các nhược điểm trên là một trong những mục tiêu chính tìm kiếm các phức chất có hoạt tính kháng ung thư. Khác với platin, các công trình về phức chất của paladi(II) và ứng dụng của chúng trong y dược còn hạn chế, mặc dù các nguyên tố này có tính chất hóa học giống nhau. Liệu các phức chất của paladium(II) với phối tử bazơ Schiff có hoạt tính sinh học như các phức chất của platin không? Yêu cầu này cần phải nghiên cứu giải quyết. Tuy nhiên, việc đưa các phức chất vào ứng dụng trong thực tế là con đường rất dài và khó khăn, phức chất thường tồn tại nhiều dạng đồng phân, mỗi dạng có các hoạt tính khác nhau, do đó việc tìm điều kiện thích hợp để tổng hợp các phức chất có hoạt tính sinh học như mong muốn là một thách thức cho các nhà khoa học. Qua nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy mối tương quan giữa hoạt tính sinh học và cấu trúc. Vì vậy, việc thay thế các phối tử trong phức chất có thể sẽ tạo thành các sản phẩm có hoạt tính sinh học khác nhau. Do đó việc nghiên cứu mối tương 1
quan giữa cấu trúc và hoạt tính là nhiệm vụ quan trọng của các nhà khoa học. Với những ý nghĩa cấp thiết và thực tiễn trên, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff” Nội dung luận án gồm ba phần chính: 1. Tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2, dạng hai càng NO và phức chất Pt(II) và Pd(II) với phối tử trên. 2. Xác định cấu trúc của các phối tử bazơ Schiff và phức chất tổng hợp được bằng các phương pháp hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ khối lượng, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, anpha D. 3. Thăm dò hoạt tính sinh học của một số phối tử và phức chất được, bao gồm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định và đánh giá hoạt tính ức chế sự phát triển tế bào ung thư nhằm phát hiện các chất mới có hoạt tính sinh học, làm co sở cho các nghiên cứu tiếp theo. Chúng tôi hy vọng các kết quả nghiên cứu của luận án sẽ đóng góp một phần nhỏ về thực nghiệm vào kho tư liệu khoa học về các phức chất Pt(II), Pd(II) với các phối tử hữu cơ bazơ Schiff 4 càng và 2 càng nói riêng, cho việc nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu trúc - hoạt tính và hóa học hữu cơ nói chung trong y dược điều trị bệnh ung thư. 2