Luận văn tốt nghiệp: Nghiên cứu xác định Ciprofloxacin (CIP) trong một số dược phẩm bằng phương pháp điện hóa - Nguyễn Thu Thủy

Chia sẻ: Lotus_123 Lotus_123 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:94

Thêm vào BST

Báo xấu

243
lượt xem 54
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận văn tốt nghiệp: Nghiên cứu xác định Ciprofloxacin (CIP) trong một số dược phẩm bằng phương pháp điện hóa trình bày về khái quát về họ quinolone, khảo sát các điều kiện xác định CIP, kết quả xác định CIP trong mẫu và thảo luận, xác định CIP bằng phương pháp trắc quan, xác định CIP trong mẫu thuốc bằng phương pháp trắc quan. Tài liệu là nguồn tham khảo hữu ích cho các bạn sinh viên trong quá trình học tập và làm đề tài nghiên cứu. Mời các bạn cùng tham khảo tài liệu để nắm bắt nội dung chi tiết của tài liệu.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn tốt nghiệp: Nghiên cứu xác định Ciprofloxacin (CIP) trong một số dược phẩm bằng phương pháp điện hóa - Nguyễn Thu Thủy

  Luận văn tốt nghiệp Nghiên cứu xác định Ciprofloxacin (CIP) trong một số dược phẩm bằng phương pháp điện hóa
L I C M ƠN ! Sau m t th i gian nghiên c u và h c t p tôi đã hoàn thành lu n văn cao h c c a mình v i đ tài: “ Nghiên c u xác đ nh Ciprofloxacin (CIP) trong m t s dư c p h m b ng phương pháp đi n hóa ” dư i s hư ng d n ch b o c a PGS. TS Hoàng Th Tín và các th y cô, anh ch , các b n trong b môn Hóa phân tích. V i lòng kính tr n g và bi t ơn sâu s c tôi xin chân thành c m ơn PGS. TS Hoàng Th Tín ngư i đ ã giao đ tài và t n tình ch d n tôi trong quá trình hoàn thành lu n văn. Tôi cũng xin g i l i c m ơn chân thành t i các th y cô, anh ch và các b n trong b môn hóa phân tích, l p cao h c K18 đã t o đi u ki n, giúp đ tôi trong th i gian th c hi n đ tài. Trong quá trình th c h i n khóa lu n, tuy đã n l c và c g ng h t s c nhưng không trách kh i nh ng thi u sót kính mong ý ki n ch b o, phê bình c a quí th y cô. Xin chân thành c m ơn! Hà N i, tháng 11 năm 2009 H c viên Nguy n Thu Th y 1
M CL C M Đ U ---------------------------------------------------------------------------------------4 CHƯƠNG 1 - T NG QUAN---------------------------------------------------------------6 1 .1 Khái quát v h quinolone ---------------------------------------------------------------6 1.2 Tính ch t Ciprofloxacin. -----------------------------------------------------------------8 1.2.1 Đ c đi m và tính ch t v t lí c a CIP---------------------------------------------8 1.2.2 Tính ch t dư c h c -----------------------------------------------------------------8 1.2.2.1 Dư c l c -------------------------------------------------------------------9 1.2.2.2 Dư c đ ng l c ------------------------------------------------------------9 1.2.3 Vai trò và ng d n g c a CIP --------------------------------------------------- 10 1.2.4 S tương tác c a CIP v i các lo i thu c-------------------------------------- 13 1.3 M t s phương pháp xác đ nh h quinolone.---------------------------------------- 14 1.3.1 Phương pháp đi n hóa ----------------------------------------------------------- 15 1.3.2 Phương pháp tr c quang--------------------------------------------------------- 19 1.3.3 Phương pháp s c kí l ng hi u năng cao (HPLC)----------------------------- 20 1.4 ng d ng c a phương pháp đi n hóa trong đ nh lư ng dư c ph m. ------------ 21 1.5 Xác đ nh CIP b ng phương pháp đi n hóa ------------------------------------------ 23 1.5.1 Xác đ nh ciprofloxacin b n g đi n c c r n ------------------------------------ 23 1.5.2 Xác đ nh ciprofloxacin b n g đi n c c gi t th y ngân----------------------- 24 1.5.3 Xác đ nh ciprofloxacin b n g đi n c c ch n l c ion ------------------------- 24 1.6 Xác đ nh CIP b ng phương pháp tr c quang --------------------------------------- 25 TH C NGHI M --------------------------------------------------------------------------- 27 Hóa ch t, d ng c , thi t b . ----------------------------------------------------------------- 27 CHƯƠNG 2 – KH O SÁT CÁC ĐI U KI N XÁC Đ NH CIP ----------------- 30 2 .1 Kh o sát s xu t hi n p eak c a CIP -------------------------------------------------- 30 2.1.1 S xu t h i n peak c a CIP ------------------------------------------------------ 30 2.1.2 Kh o sát các kĩ thu t quét ------------------------------------------------------ 31 2.2 Kh o sát thành ph n n n --------------------------------------------------------------- 34 2.2.1 Kh o sát pH ----------------------------------------------------------------------- 35 2
2 .2.2 Kh o sát các lo i đ m pH = 3.8 – 4,0 --------------------------------------- 39 2.2.3 Kh o sát n ng đ c a đ m axetat pH = 3,8--------------------------------- 44 2.3 Kh o sát các thông s máy------------------------------------------------------------- 46 2.3.1 Kh o sát th h p ph ------------------------------------------------------------- 46 2.3.2 Kh o sát th i gian h p ph ------------------------------------------------------ 47 2.3.3 Kh o sát th i gian cân b ng----------------------------------------------------- 49 2.3.4 Kh o sát t c đ khu y ----------------------------------------------------------- 51 2.3.5 Kh o sát biên đ xung ----------------------------------------------------------- 52 2.3.6 Kh o sát t n s -------------------------------------------------------------------- 54 2.3.7 Kh o sát th i gian s c khí------------------------------------------------------- 55 2.3.8 Kh o sát bư c th ---------------------------------------------------------------- 56 2.4 L p đư n g chu n xác đ nh CIP ------------------------------------------------------- 58 2.5 Kh o sát đ l p l i.---------------------------------------------------------------------- 62 CHƯƠNG 3 – K T QU XÁC Đ NH CIP TRONG M U VÀ TH O LU N 3 .1 Xác đ nh CIP trên m u thu c b n g phương pháp đi n hóa------------------------ 64 3.1.1 Phá m u và chu n b m u đo --------------------------------------------------- 64 3.1.2 Xác đ nh CIP trong m u thu c r n SPM -------------------------------------- 65 3.1.3 Xác đ nh CIP trong m u thu c r n Ind ---------------------------------------- 69 3.1.4 Xác đ nh CIP trong m u thu c nh m t ED ---------------------------------- 71 3.2 L p đư n g chu n xác đ nh CIP b ng phương pháp tr c quang ------------------- 74 3.3 Xác đ nh CIP trong m u thu c b ng phương pháp tr c quang-------------------- 77 3.3.1 Xác đ nh CIP trong m u thu c r n SPM -------------------------------------- 78 3.3.2 Xác đ nh CIP trong m u thu c r n Ind ---------------------------------------- 81 3.3.3 Xác đ nh CIP trong m u thu c nh m t ED ---------------------------------- 84 3.4 Ki m ch n g các k t qu xác đ nh CIP b ng hai phương pháp. ------------------- 87 3.5 Hư ng phát tri n c a đ tài ------------------------------------------------------------ 88 K T LU N ---------------------------------------------------------------------------------- 89 Tài li u tham kh o --------------------------------------------------------------------------- 90 3
M ĐU Ra đ i t nh ng năm 1970, là phương pháp có đ nh y cao, đ nh lư ng đư c n ng đ các ch t trong kho ng t 10-7 – 10-8 M phương pháp đi n h óa hòa tan xác đ nh đư c r t nhi u các kim lo i và đ c b i t có th xác đ nh cùng lúc nhi u ch t m à không ph i ti n hành tách hay che. Trong các phương pháp đi n hóa hòa tan, phương pháp von-ampe hòa tan có đ nh y cao, kĩ thu t phân tích không quá ph c t p, máy móc thi t b ph bi n trong các phòng thí nghi m l i không quá đ t ti n, có đ l p và đ chính xác cao. M t trong nh n g n g d ng chính c a phương pháp này là: phân tích môi trư ng, phân tích lâm sàng, phân tích th c ph m. Đ c bi t là hư ng n g d ng m i trong phân tích dư c ph m, thu c sinh h c b ng phương pháp von-ampe hòa tan h p ph . Do s lư ng l n các h p ch t h u cơ g m các ch t sinh h c, dư c h c đ u có tính ch t ho t đ n g b m t t t nên đây là đi u ki n thu n l i đ h p ph làm giàu chúng lên b m t các đi n c c. Gi i h n phát hi n r t th p t 10-6 đ n 10-10 M. Quá trình này n g d ng r t thành công trong vi c đ nh lư ng l i các lo i thu c, dư c ph m t đó m r ng vào vi c xác đ nh các m u sinh h c c a n gư i, quá trình xét nghi m các m u b nh ph m. Tính đ n nh ng năm 70 ngư i ta đ ã xác đ nh r t nhi u các lo i dư c ph m khác nhau ch a nhóm sunfonamide và nitro, các lo i n ày thu c h ơn 10 nhóm khác nhau đ ã đư c th n g kê [24]. T năm 1998 cho đ n nay r t nhi u các lo i dư c ph m đ ã phân tích đ ư c b ng phương pháp đi n hóa như các lo i vitamin, thu c kháng sinh, mocphin, các h thu c β - lactam, quinolone… Tuy quá trình ng d ng phân tích đ i n hóa vào phân tích thu c và m u sinh h c đ ã đư c làm nhi u trên th gi i nhưng Vi t Nam v n còn tương đ i m i m , chưa có nhi u công trình v lĩnh v c n ày, trong lu n văn này chúng tôi ch d ng l i vi c xác đ nh m t ch t trong thu c kháng sinh và đ nh lư ng trên m t s m u thu c th t. Có nhi u lo i kháng sinh đ c b i t các ch t thu c h β - lactam1, cefa…. khá ph b i n song trong lu n văn này chúng tôi ch n ch t n ghiên c u là Ciprofloxacin (CIP) thu c h q uinolone. Do có cơ ch tác đ ng đ c bi t, Ciprofloxacin không b 4
đ kháng song song v i các kháng sinh khác không thu c nhóm c ch men gyrase c a vi khu n. Vì v y, Ciprofloxacin có hi u l c cao ch n g l i nh ng vi khu n kháng các lo i kháng sinh như aminoglycoside, penicillin, cephalosporin, tetracycline và các kháng sinh khác. Nó đư c nhi u n gư i dùng như m t lo i thu c đ u tay, do đó vi c đ nh lư n g l i các lo i thu c ch a h p ch t n ày c a các cơ s s n xu t khá đa d ng hi n nay là đi u r t c n thi t đ đ m b o s an toàn cũng như tính kinh t cho ngư i tiêu dùng và s n xu t. Trên cơ s xác đ nh CIP trên m u thu c b ng phương pháp đi n hóa t đó có th m r ng xác đ nh CIP trong các m u huy t tương, nư c ti u , máu c a n gư i dùng thu c. Chính vì nh ng lí do đó mà tôi ch n đ tài nghiên c u c a mình là: Nghiên c u xác đ nh Ciproflxacin (CIP) trong m t s dư c p h m b ng phương pháp đi n hóa. Trong đ tài này, tôi s d ng phương pháp vol – ampe hòa tan h p ph trên đi n c c gi t th y ngân treo, kĩ thu t quét sóng vuông đ xác đ nh CIP trong n n đ m axetat pH=4. 5
CHƯƠNG I - T NG QUAN 1.1 Khái quát v h quinolone[14, 31]. S phát tri n c a các lo i kháng sinh không ng ng phát tri n và đa d n g, trư c đ ây ngư i ta s s ng Trimethoprim – sulphamethoxazole (TMP - SMX) như m t “kháng sinh vàng” trong các li u pháp đi u tr thì hi n n ay s p hát tri n c a các fluoroquinolones hay các quinolone đ ã đư c thay th , và h kháng sinh này luôn đ ng đ u trong phác đ đi u tr . Fluoroquinolones xu t hi n đ u tiên v i s ra m t c a norfloxacin vào năm 1984, đã đư c ch ng minh là có đ c tính kháng sinh cao và t c đ đ i u tr nhanh hơn các lo i kháng sinh khác. M ngư i ta đã th ng kê ra có 7 lo i fluoroquinolones đư c s d n g nhi u là levofloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin, lemofloxacin, ofloxacin, norfloxacin và enoxacin trong đó 3 lo i đ u là ph bi n nh t. Fluoroquinolones là nhóm thu c đ i u tr h àng đ u cho nh ng b nh nhân b kháng thu c ch a sulfonamide và TMP cũng như nhóm b nh nhân kháng TMP – SMX. Ngư i ta nh n th y m t s lo i floroquinolone g n đ ây bao g m norfloxacin, ciprofloxacin, enoxacin và lomefloxacin có liên h v i m t chu i các ho t đ ng có gi i h n (liên quan đ n gam – âm, gam – dương c a sinh v t) và có cư n g đ th p nhưng đ l p l i kh n ăng kháng khu n t nhiên cao. Nói chung chúng có kh năng ch ng l i các vi khu n n h n thu c v i các lo i β - lactam và aminoglycoside. M t s lo i floroquinolones m i trong đó có CIP còn ch n g l i đ ư c các vi khu n gam – dương. T t c các quinolones đ u ph n n g qua l i đư c v i các h p ch t cation ch a liên k t c ng hóa tr như cation Al, Mg trong ch t làm gi m đ axit trong d dày hay các s n ph m ch a Ca, Fe hay Zn. Vi c s d ng đ ng th i các quinolones v i các h p ch t cation ch a liên k t c ng hóa tr s d n đ n k t qu là ph n ng kh gây tác đ ng sinh h c đáng k đ n cơ th sinh v t. V m t đ c tính, ph n n g đư n g ru t,d d ày và h th n kinh trung ương là các bi u h i n thư ng g p nh t nh ng b nh nhân có ph n ng v i quinolones trong 6
quá trình đ i u tr . Danh sách đ c p b ng 1 ch ra 12 quinolones đ ã b ng ng s n xu t và phát tri n do các đ c tính nguy hi m c a chúng. Năma Floroquinolones Lí do chính đ g i i h n ho c thu h i STT Enoxacin 1985 Gây ki m hãm v i c ytochrome p450 1 Gây các b nh v d ây ch ng, gân và có đ c P efloxacin 1985 tính quang h c (ngư i b nh có bi u hi n 2 ph n n g v i ánh sáng)… Có đ c tính quang h c, nh hư ng h th n Fleroxacin 1990 3 kinh trung ương. Sitafloxacin 1991 Có đ c tính quang h c. 4 Temafloxacinb 1992 Gây h i ch n g Hemolytic uremic 5 Lomefloxacin 1993 Có đ c tính quang h c 6 BAY_3118b 1993 Có đ c tính quang h c 7 Sparfloxacin 1994 Có đ c tính quang h c. 8 Tosufloxacin 1996 Gây ngh n m ch máu, nh hư ng th n. 9 Gây thương t n cho gan, nh hư n g h th n Trovafloxacin b 1999 10 kinh trung ương (như đau đ u nh ). Grepafloxacin b 1999 Ch ng lo n nh p tim, gây bu n nôn. 11 Có đ c tính quang h c, làm gi m đư ng Clinafloxacinb 1999 12 huy t và ki m hãm cytochrome p450. a : Năm quy t đ nh ngưng s n xu t và thu h i các quinolones. b : Ng n g ti p t c phát tri n và thu h i trên th trư ng sau khi ban b . B ng 1. 12 floroquinolones s d ng lâu dài gây nh hư ng đ c h i đ n con ngư i đã b ng ng phát tri n và s n xu t. Có c m gác bu n nôn, b nôn, b tiêu ch y và các ph n ng khác đư ng ru t là các tri u ch n g ph thư n g th y nh t các b nh nhân dùng quinolones, đ c bi t là ba lo i Levofloxacin, moxifloxacin và gatifloxacin. Sau đó đ n các ph n n g v n g đ c th n kinh, đây là d u hi u r t quan tr ng đ phân bi t s ph n ng nh c a h 7
th n kinh trung ương hay các ph n n g ph i ch m d t vi c d ùng thu c. Các tri u ch n g nhi m đ c th n kinh này thư n g g p là đau đ u nh , choáng váng, hoa m t, chóng m t, m t m i h ay m t ng … fleroxacin đư c th nghi m cho th y gây nên các s nhi m đ c n ày nhi u nh t. Ngoài ra m t s các tác d n g ph khác cũng g p các lo i quinolones như gây n h hư ng lên h tim m ch c a grepafloxacin (đã b thu h i), ph n ng v i nh sáng gây ph n ng quang hóa d n đ n s n sinh t bào gây ung thư – clinafloxacin, fleroxacin, lomefloxacin hay sparfloxacin đ u có đ c tính quang h c cao, m t s lo i n a như fleroxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, ofloxacin hay axit nalidixic cũng đư c ch ra là có ph n ng quang hóa gây đ t bi n và ung thư – vì v y các b nh nhân s d ng quinolones thư ng ph i che và tránh ti p xúc tr c ti p v i ánh sáng … 1 .2. Tính ch t c a CIP [9] 1 .2.1 Đ c đi m và tính ch t v t lí c a Ciprofloxacin Tên theo IUPAC: 1-cyclopropyl- 6-fluoro- 4-oxo- 7-piperazin- 1-yl- quinoline- 3- carboxylic acid Tên khác: Ciloxan, Cipro, Cipro XR, Cipro XL Ciproxin, Ciproflox hay Ciprofloxacino. Công th c hóa h c: C17H18FN3O3 Kh i lư ng phân t : 331,346 D n g hiđroclorat: C17H18FN3O3 . HCl (M = 367,8 ) D n g tinh khi t và hiđroclorat đ u là tinh th có màu vàng nh t. Th i gian bán h y: 4 gi . Nhi t đ nóng ch y: 318 – 320oC. Đ tan: tan nhi u trong nư c, đ c bi t là d ng mu i hiđroclorua. 8
1.2.2 Tính ch t dư c h c c a CIP Nhóm Dư c lý: Thu c tr ký sinh trùng, ch ng nhi m khu n Tên Bi t dư c : Cinarosip; Cinfax; Cipchem; Cipicin 500mg D n g bào ch : Dung d ch tiêm truy n; viên bao phim; Dung d ch nh m t-nh tai; Thu c m tra m t; Viên nén Thành ph n : Ciprofloxacin hydrochloride 1 .2.2.1 Dư c l c. Ciprofloxacin là m t ho t ch t m i thu c nhóm quinolone. Ch t n ày c ch men gyrase (gyrase inhibitors) c a vi khu n. Ciprofloxacin có ho t tính m nh, di t khu n ph r ng. Nó c n thông tin t nhi m s c th (v t ch t d i truy n ) c n thi t cho chuy n hóa bình thư ng c a vi khu n. Ði u n ày làm cho vi khu n b gi m kh n ăng sinh s n m t cách mau chóng. Do cơ ch tác đ ng đ c hi u này, Ciprofloxacin không b đ kháng song song v i các kháng sinh khác không thu c nhóm c ch men gyrase. Vì v y, Ciprofloxacin có hi u l c cao ch ng l i nh ng vi khu n kháng các lo i kháng sinh như aminoglycoside, penicillin, cephalosporin, tetracycline và các kháng sinh khác. Trong khi s ph i h p Ciprofloxacin v i kháng sinh h beta-lactam và các aminoglycosides ch y u t o ra hi u qu b sung và không thay đ i trong đi u ki n in-vitro, thì trong đi u ki n in-vivo, nó thư n g t o ra hi u qu c ng hư ng (như khi ph i h p v i azlocillin), đ c bi t trên đ ng v t b gi m b ch c u trung tính. 1 .2.2.2. Dư c đ ng l c - H p thu: Ciprofloxacin h p thu nhanh và d dàng ng tiêu hoá. Khi có th c ăn và các thu c ch ng toan, h p thu thu c b ch m l i nhưng không b nh hư ng m t cách đáng k . Ð kh d ng sinh h c c a Ciprofloxacin kho ng 70-80%. - Phân b : N n g đ t i đ a trong máu đ t đư c sau khi u ng thu c 60-90 phút. Ciprofloxacin hi n di n v i n ng đ cao t i nh n g v trí nhi m trùng ch ng h n như trong các d ch c a cơ th và trong các mô. Th i gian bán h y 3-5 gi . Sau khi truy n tĩnh m ch, 75% li u đư c dùng s b bài ti t qua nư c ti u và thêm 14% qua phân. Hơn 90% ho t ch t s b b ài ti t trong 24 gi đ u tiên. 9
Các s li u khác: Th i gian bán h y trong huy t thanh x p x 4 gi (3-5 gi ). Th tích phân b ( giai đo n h ng đ nh) x p x 2,8l/kg. Ð thanh l c th n x p x 5ml/phút kg. Ð g n k t p rotein x p x 30%. Thành ph n NaCl dung d ch truy n 900mg/100 ml. - Chuy n hoá: gan. - Th i tr : kho n g 40-50% thu c đư c đ ào th i dư i d ng không đ i qua nư c ti u nh l c c u th n và bài ti t ng th n. 1 .2.3 Vai trò và ng d ng c a CIP 1 .2.3.1 Tác d ng đi u tr b nh lí c a CIP CIP ch đ nh: Các b nh nhi m trùng có bi n ch ng và không bi n ch ng gây ra do các b nh nguyên nh y c m v i ciprofloxacin. - Các b nh nhi m trùng c a: . Đư ng hô h p . Tai gi a (viêm tai gi a) và các xoang (viêm xoang). . M t. . Th n và/ho c đư ng ti t ni u, viêm ph n ph . . b ng (như nhi m trùng đư n g tiêu hóa ho c đư ng m t, viêm phúc m c). . Da và mô m m. . Xương kh p. - Nhi m trùng huy t. - Nhi m trùng ho c có nguy cơ nhi m trùng (d phòng) trên b nh nhân có h mi n d ch suy y u (như b nh nhân b suy gi m mi n d ch ho c có tình tr n g gi m b ch c u ). - Ch đ nh cho tình tr ng kh nhi m ru t có ch n l c trên b nh nhân suy gi m mi n d ch (Ciprofloxacin d ng u n g). 10
Ch n g ch đ nh: Không đư c dùng Ciprofloxacin trong các trư ng h p quá m n c m v i hóa tr li u b ng ciprofloxacin ho c các quinolone khác. Không đư c ch đ nh Ciprofloxacin cho tr em, thi u niên đang tăng trư n g và ph n mang thai ho c cho con bú, vì không có thông tin nào v tính an toàn c a thu c trên nhóm b nh nhân này, và vì các th c nghi m trên súc v t cho th y r n g không th lo i tr hoàn toàn nguy cơ t n thương s n kh p c a nh n g cơ th chưa phát tri n hoàn toàn v kích thư c. Th n tr ng lúc dùng : - Ciprofloxacin ph i dùng m t cách th n tr ng n gư i l n tu i. - Trong các trư ng h p đ ng kinh ho c có các thương t n th n kinh trung ương khác (như gi m ngư ng co gi t, ti n căn co gi t, gi m lưu lư ng tu n hoàn não, thay đ i c u trúc n ão ho c đ t qu ), Ciprofloxacin ch n ên dùng sau khi th y ích l i c a đi u tr ưu th hơn nguy cơ, vì các b nh nhân này có th b nguy hi m do tác d ng ph lên th n kinh trung ương. Cách dùng: - Ciprofloxacin d n g u ng: U n g nguyên viên v i m t ít nư c. Thu c đư c u ng không ph thu c vào gi ăn. N u u ng thu c lúc đói, ho t ch t có th đư c h p th nhanh hơn. - Ciprofloxacin d n g tiêm, truy n tĩnh m ch: Cách dùng đư ng tĩnh m ch kho n g 30 phút cho 100 và 200mg hay 60 phút cho 400mg.Dung d ch truy n có th dùng tr c ti p hay sau khi pha v i các lo i d ch truy n tĩnh m ch khác. Dung d ch truy n có th tương thích v i các dung d ch sau: dung d ch nư c mu i sinh lý, dung d ch Ringer và Ringer's lactate, dung d ch glucose 5% và 10%, dung d ch fructose 10%, dung d ch glucose 5% v i NaCl 0,225% ho c NaCl 0,45%. Khi d ch truy n Ciprofloxacin đư c pha v i các lo i d ch truy n thích h p , dung d ch này nên đư c dùng ngay sau khi chu n b xong, vì nh n g lý do v vi sinh h c và s nh y c m v i ánh sáng. 11
1.2.3.2 Tác d ng ph c a CIP Các tác d ng ph sau đã đư c ghi nh n trong th i gian dùng ciprofloxacin, nhưng không nh t thi t đ u x y ra m i b nh nhân. Các tác d n g ph sau đây đã đ ư c th y: - nh hư ng lên đư ng tiêu hóa: Bu n nôn, tiêu ch y, nôn, r i lo n tiêu hóa, đau b ng, đ y hơi ho c m t c m giác ngon mi ng. N u b tiêu ch y tr m tr n g và kéo dài trong ho c sau đi u tr , ph i đi khám b nh vì tri u ch ng này có th che khu t b nh tiêu hóa tr m tr ng (viêm đ i tràng gi m c) c n ph i đ i u tr ngay l p t c. Trong nh ng trư ng h p này, ph i ngưng dùng Ciprofloxacin và thay th b ng m t tr li u thich h p (như u ng vancomycin 250 mg dùng 4 l n trong 24 gi ). Ch ng ch đ nh dùng thu c kháng nhu đ ng ru t. - nh hư ng lên h th n kinh: Chóng m t, nh c đ u , m t m i, m t ng , kích đ n g, run r y. R t h i m : li t ngo i b iên, vã m hôi, dáng đ i không v n g vàng, co gi t, tr ng thái lo âu, b ác m ng, lú l n, tr m c m, o giác, m t s trư ng h p có ph n ng tâm th n (th m chí ti n tri n t i hành vi gây nguy hi m cho b n thân). Các ph n n g này đôi khi x y ra sau li u Ciprofloxacin đ u tiên. Trong nh ng trư ng h p này, ph i ngưng dùng Ciprofloxacin ngay l p t c và thông báo cho th y thu c. - Ph n n g trên nh n g giác quan: R t hi m: m t c m giác v mùi, v , r i lo n th l c (như nh ìn đôi, nhìn màu), ù tai, r i lo n thính l c t m th i, đ c bi t t n s cao. - Ph n n g quá m n c m: Các ph n n g này đôi khi x y ra sau li u Ciprofloxacin đ u tiên. Trong nh ng trư ng h p này, ph i ngưng dùng Ciprofloxacin ngay l p t c và thông báo cho th y thu c. Ph n ng da như n i ban, ng a, s t do thu c. 12
Ph n ng ph n v h ay ki u p h n v (phù m t, phù m ch, phù thanh qu n ; khó th ti n tri n đ n tình tr ng choáng đe d a tính m n g) có th x y ra, đôi khi sau li u Ciprofloxacin đ u tiên. Trong nh ng trư n g h p này, ph i ngưng dùng Ciprofloxacin ngay l p t c và c n ph i đi u tr (đi u tr choáng). - nh hư ng lên h tim m ch: R t hi m: nh p tim nhanh, ph n g m t, cơn migrain, ng t. - nh hư ng khác: các kh p: r t hi m: khó ch u kh p, c m giác u o i, đau cơ, viêm bao gân, hơi nh y c m v i ánh sáng, gi m ch c n ăng th n thoáng qua k c suy th n t m th i. -Mts trư ng h p h i m đã x y ra viêm gân Achill trong th i gian dùng Ciprofloxacin. Tình tr ng viêm gân Achill có th d n đ n đ t gân. Vì v y, khi có d u hi u viêm gân Achill (như sưng đau), nên ngưng dùng Ciprofloxacin và đi khám b nh. - nh hư ng lên máu và s t o máu: Tăng b ch c u ưa eosin, gi m t bào b ch c u, ch ng gi m b ch c u h t, thi u máu, gi m ti u c u; r t hi m: tăng b ch c u , tăng ti u c u, thi u máu tán huy t, bi n đ i giá tr c a p rothrombin. - nh hư ng lên các tham s xét nghi m/c n l ng nư c ti u: - Ph n n g t i ch r t h i m: viêm tĩnh m ch. 1 .2.3.3 B o qu n B o qu n viên nén, viên nang trong l kín n hi t đ dư i 30 đ C, tránh ánh sáng c c tím m nh. Dung d ch Ciprofloxacin hydroclorid trong nư c có pH 1,5 đ n 7,5, gi nhi t đ phòng có th b n ít nh t trong 14 ngày. 1 .2.4 S tương tác c a CIP v i các lo i thu c. - Ion s t, sucralfate ho c thu c kháng acid có ch a n hôm, magnesium và calcium làm gi m s h p thu c a Ciprofloxacin d ng u ng. Vì v y, nên u ng Ciprofloxacin 1-2 gi trư c khi u ng thu c kháng acid ho c t i thi u 4 gi sau khi u ng thu c 13
kháng acid. S h n ch này không áp d n g cho các thu c kháng acid không có ch a nhôm hydroxide và magnesium hydroxide (như dùng đư c thu c ch n th th H2). - Dùng đ n g th i Ciprofloxacin và theophylline có th gây ra s gia tăng ngo i ý n ng đ theophylline trong huy t thanh. Ði u này có th d n đ n các tác d ng không mong mu n do theophylline gây ra. N u bu c ph i dùng đ ng th i hai ch ph m, nên ki m tra n ng đ theophylline trong huy t thanh và nên gi m li u theophylline m t cách h p lý. - T các thí nghi m trên súc v t, ngư i ta bi t r ng s ph i h p quinolone (các ch t c ch men gyrase) li u r t cao v i vài thu c kháng viêm không ph i steroid (ngo i tr acetylsalicylic acid) có th gây ra co gi t. Cho đ n nay, nh ng ph n ng như th v n chưa quan sát th y b nh nhân u ng Ciprofloxacin. - Trong m t s trư n g h p đ c b i t, ngư i ta v n ghi nh n có s gia tăng thoáng qua c a creatinine huy t thanh khi dùng đ ng th i Ciprofloxacin và cyclosporin. Vì l đó, c n ph i thư ng xuyên theo d õi n ng đ creatinine huy t thanh (m i tu n h ai l n) cho nh ng b nh nhân này. - Dùng đ ng th i Ciprofloxacin v i warfarin có th làm tăng ho t tính c a warfarin. - Trong nh ng trư ng h p đ c bi t, dùng đ ng th i Ciprofloxacin v i glibenclamide có th làm tăng ho t tính c a glibenclamide (h đư ng huy t). - Probenecid c n tr s bài ti t qua th n c a Ciprofloxacin. Dùng đ n g th i Ciprofloxacin v i probenecid có th làm tăng n ng đ huy t thanh c a Ciprofloxacin. - Metoclopramide làm gia tăng h p thu Ciprofloxacin làm cho th i gian đ t n ng đ t i đa trong huy t tương ng n hơn. Không có nh hư ng lên đ kh d ng sinh h c c a Ciprofloxacin. 1 .3 M t s phương pháp xác đ nh h quinolone. H quinolone là h thu c kháng sinh li u cao dùng đ đ i u tr các b nh đ c hi u do đó h thu c này tương đ i ph b i n hi n nay, có nhi u phương pháp đ nh lư ng 14
l i các lo i thu c cũng như xác đ nh s đào th i các h p ch t này qua các m u sinh h c. 1 .3.1 Phương pháp đi n hóa Do có ba N trong phân t n ên các h p ch t thu c h quinolone xác đ nh đư c b ng các phương pháp đi n h óa nh sóng xúc tác hiđro. Ngư i ta không xác đ nh đư c rõ ràng là N nào tham gia vào quá trình nh n H+ nh đôi e t do trên N nhưng v trí các peak thư ng trong kho ng 1,4 – 1,5V cho th y quá trình này là sóng xúc tác H. Tuy có nhi u phương pháp xác đ nh n ng đ các quinolones các lư ng v t r t nh nhưng phương pháp đi n hóa v i s k th a c a phương pháp c c ph t nh ng năm 1990 và kĩ thu t xung vi phân v n ngày càng phát tri n và đư c ng d ng nhi u đ c bi t là trong lĩnh v c đ nh lư ng thu c. Đã có r t nhi u công trình nghiên c u trên th gi i làm v đ tài này và v i quinolones nói riêng. T gi a nh ng n ăm 90 th ì b t đ u xu t hi n các nghiên c u v quinolones mà m đ u là xác đ nh norfloxacin b n g phương pháp c c ph tr c ti p và kĩ thu t xung vi phân. Các peak kh c a h p ch t này trong các dung d ch n n đ i n phân khác nhau trong kho ng pH t 1-10 cũng đ p như trong dung d ch ki m n ng đ cao NaOH 0,1M. Các tác gi [31] cũng s d ng kĩ thu t von –ampe vòng đ n ghiên c u kh n ăng h p th c a norfloxacin trên đi n c c gi t th y ngân treo (HMDE) trong m t s dung d ch đi n phân v i pH nh dư i 9. Ti p theo đó cũng theo [31] nghiên c u peak kh c a ofloxacin xu t hi n th -1,343V theo phương pháp quét đi n hóa tuy n tính v i đi n c c so sánh SCE trong đ m v n năng pH = 4 cho th y q uá trình kh c a o floxacin là quá trình b t thu n n gh ch cho kho n g xác đ nh tuy n tính t 8.10-4 M đ n 5.10-2 M v i gi i h n phát hi n là 4.10-6 M. Xác đ nh ofloxacin trong các m u dung d ch chu n c a nó, m u thu c và các ch t l ng sinh h c các tác gi tìm đư c kho n g tuy n tính c a o floxacin t 4.10-5 đ n 5.10-4M trong n n đ m axetat pH = 5 kĩ thu t xung vi phân. Các tác gi [31] cũng nói đ n qui trình xác đ nh norfloxacin trên đ i n c c glassy cacbon s d n g kĩ thu t von – ampe vòng và kĩ thu t sóng vuông, peak c a norfloxacin cho kho ng tuy n tính t 5-50 ppm v i gi i h n phát hi n là 1,1 ppm. 15
Norfloxacin đã đư c xác đ nh trong các m u thu c trư c đó b n g phương pháp c c ph c đ i n [16]. Ph n n g kh dùng kĩ thu t c c ph tr c ti p và kĩ thu t xung vi phân đư c s d n g đ nghiên c u peak c a norfloxacin trong các dung d ch n n b azơ các pH khác nhau v i s có m t c a dimethyl formamide. Trong môi trư ng axit m nh pH < 1 ch xu t hi n m t peak duy nh t trong kho ng t -0,95V đ n - 1,05V, nhưng trong dung d ch đi n phân môi trư ng bazơ pH > 7,5 thì xu t hi n h ai peak không thu n n gh ch l n lư t trong kho ng t -1,48V đ n -1,67V (sóng 1) và t -1,79V đ n -1,93V (sóng 2) v i dung d ch norfloxacin n ng đ 10-4M. Đ n pH > 10 thì ch xu t h i n sóng 2 và c 2 sóng 1 và 2 bi n m t hoàn toàn n u đo trong dung d ch NaOH 0,1M. Các tác gi gi i thích s xu t hi n và bi n m t các peak này thông qua sơ đ trong các môi trư ng axit và bazơ như sau, trong đó s có m t c a H+ là nguyên nhân gây ra s xu t hi n sóng xúc tác hiđro: Tài li u [10] xác đ nh hàm lư n g CIP trong thu c b n g phương pháp chu n đ đo th , phương pháp d a trên ph n ng t o ph c nhanh c a CIP v i ion s t (III) 16
theo t l 3:1 trong n n axit sunfuric loãng 0,09M. Đi n c c h n h ng b c đư c s d ng đ làm h ch th cho phương pháp, m i l n xem xét s thay đ i c a 0,5µA/ml và s d n g ch t chu n là dung d ch Fe(III) 0,097M, phương pháp xác đ nh đư c n ng đ CIP th p m c 4ppm. Cũng thu c h quinolones nhưng đ i v i enrofloxacin các tác gi [13] l i xác đ nh hàm lư ng ch t n ày b ng phương pháp von-ampe hòa tan h p ph trên cat t s d ng đ n g (II) như m t ch t trung gian. D a trên m t nghiên c u trư c đó là xác đ nh hàm lư n g enrofloxacin trong m u thu c và nư c ti u c a chó b ng phương pháp von-ampe hòa tan h p ph kĩ thu t xung vi phân [15] nhưng ti n hành trên đi n c c gi t th y ngân tĩnh cho hai kho ng tuy n tính là 4-15 và 18 – 55 ng/ml v i th i gian h p ph 180s và 60s th h p ph -0,3V. Tuy nhiên nghiên c u n ày đã không cho th y kh năng kh thi khi áp d ng vào m u huy t tương do peak kh c a nó quá âm (-1,62V v i đi n c c so sánh là Ag/AgCl). Do đó nghiên c u theo tài li u [13] cho th y v trí peak ch -0,3V trên đi n c c gi t th y treo, phương pháp không ch cho phép xác đ nh enrofloxacin trong m u huy t tương mà còn trong c các m u mô sinh h c, Cu (II) đư c s d ng như là m t ch t trung gian đ t o ph c trong đ m amôni v i lo i thu c này trư c khi b kh trên đi n c c b ng kĩ thu t quét sóng vuông. 2ENRO + Cu(II) + H2O à Cu(ENRO)2H2O(sol) Cu(ENRO)2H2O(sol) à Cu(ENRO)2H2O(ads.) Cu(ENRO)2H2O(ads.) + 2e− à 2ENRO(sol) + Cu(Hg) Th h p ph c a ph c này -0,1V trong th i gian h p ph là 40s. Kh o sát nh hư ng c a các y u t xu t hi n peak, n ng đ đ ng và pH các tác gi tìm đ ư c đi u ki n t i ưu đ xác đ nh enrofloxacin v i kho ng tuy n tính là 10 – 80 nM, gi i h n phát hi n là 0,33nM. Xác đ nh levofloxacin trong nư c ti u ngư i b ng phương pháp von-ampe hòa tan h p ph trên anot kĩ thu t quét sóng vuông trên đi n c c glassy cacbon. Theo tài li u [17] nghiên c u s xu t hi n peak c a levofloxacin trong đ m axetat pH = 5 v i kĩ thu t quét sóng vuông và von-ampe vòng các tác gi đ ã xác đ nh đư c p eak 17
oxi hóa c a levofloxacin xu t hi n th 0,4V v i đi n c c so sánh là Ag/AgCl, kho ng tuy n tính xác đ nh đư c là 6.10-9M đ n 5.10-7M v i gi i h n phát hi n là 5.10-9M. Nghiên c u cũng ti n hành xác đ nh các m u b ng phương pháp HPLC đ đ i ch ng, k t qu cho th y phương pháp đã dùng đ xác đ nh levofloxacin trong m u nư c ti u hoàn toàn tin tư ng đư c. Xác đ nh pefloxacin trong thu c viên nén và huy t thanh b n g phương pháp von- ampe hòa tan h p ph cat t kĩ thu t quét sóng vuông. Theo tác gi tài li u [12] ti n h ành đo peak kh c a p efloxacin trong dung d ch đ m v n năng (đ m Britton - Robinson) pH = 7 trên đi n c c gi t th y ngân treo xác đ nh đư c peak xu t hi n th -1,07V v i đi n c c so sánh là Ag/AgCl, th h p ph -0,4V. Tác gi cho r ng peak này có th do s kh nhóm C=O : O R−C− + 2H+ + 2e → R−CH−OH Phương pháp cho hi u su t thu h i đ t đ n 99,54% v i gi i h n phát hi n là 1,65.10-10M trong m u ch t chu n , đ i v i m u thu c và huy t thanh thì hi u su t thu h i l n lư t là 99,57 và 98,55% gi i h n phát hi n là 4,5. 10-10M v i c h ai đ i tư ng trên. Tài li u [27] tóm t t cách xác đ nh m t s quinolones b ng phương pháp đi n hóa theo b n g sau: Đi n c c làm vi c Ch t Dung d ch n n Phương pháp Enrofloxacin, Britton-Robinson DCP, DPP Đi n c c gi t th y Sparfloxacin, buffer, pH 4 –11.98 ngân Fleroxacin Fleroxacin Britton-Robinson DCP, DPP, Đi n c c gi t Hg buffer, pH 8.5 AdSV treo (HMDE) Ofloxacin B.R. buffer, pH 4.1–10.3 DCP, DPP Hg-electrode DC = direct current polarography: C c ph tr c ti p DPP = differential pulse polarography: kĩ thu t xung vi phân AdSV = adsorptive stripping voltammetry: phương pháp von-ampe hòa tan h p ph 18
1.3.2 Phương pháp tr c quang Các quinolones xác đ nh b n g phương pháp tr c quang cho kho ng tuy n tính tuân theo đ nh lu t Lambert – Beer t 3-10 ppm, nhi u ph màu c a nhóm quinolones đư c xác đ nh d a vào ph n ng t o ph c v i s t (III) Ciprofloxacin và Norfloxacin khi xác đ nh đ ng th i cho đ h p th quang c c đ i bư c sóng 545 nm khi t o ph c v i P alladium (II), eosin khi có m t metyl xenlulo – đóng vai trò như m t ch t ho t đ ng b m t [11]. Dư i đ ây là b ng tóm t t k t qu xác đ nh m t s quinolones b n g phương pháp tr c quang: Kho ng Ch t Mu Cách ti n hành tuy n tính Thu c nén Ph n n g t o ph c v i s t (III), 50–500 Ciprofloxacin Dung d ch d n g ph h p th quang xác đ nh mg/l huy n phù 447 nm Thu c nén Ph n n g t o ph c v i s t (III), 50–400 Norfloxacin ph h p th quang xác đ nh mg/l 430 nm Các tác gi [33] nghiên c u xác đ nh đ ng th i b a ch t ciprofloxacin, enrofloxacin và pefloxacin thông qua ph n ng t o ph c trao đ i đi n tích v i b a tác nhân nh n khác nhau. Th nh t là Chloranilic axid (CL), ph c c a các bư c sóng λ = 520nm, quinolones trên v i ch t này cho đ h p th quang c c đ i phương pháp này xác đ nh đư c hàm lư ng các ch t CIP trong d ng viên nén, enrofloxacin trong thu c d n g dung d ch tan và pefloxacin d ng dung d ch tiêm v i đ chính xác l n lư t là 99.58±1.25, 99.94±0.96, 100.91±1.59. Tác nhân th h ai là tetracyanoethylene (TCNE), ph c c a ba quinolones trên v i tác nhân này t o bư c sóng λ=335nm đ i v i CIP và λ=290nm ph c cho đ h p th quang c c đ i đ i v i c enrofloxacin và pefloxacin, phương pháp này xác đ nh đư c CIP d ng thu c nén, enrofloxacin trong thu c d n g dung d ch tan và pefloxacin d ng thu c chính xác l n lư t là 99.40±1.27, 99.95±0.90, n én và dung d ch tiêm v i đ 19