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Maladies syndromes edition tsunami - part 1
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một số trường hợp được chủ đạo với sự phát triển, đặc biệt là tại các cơ sở. Trong tình huống khác, một nền giáo dục trong một đơn vị chuyên ngành là cần thiết. Ở tuổi trưởng thành, bệnh nhân thường trong xe lăn.
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Nội dung Text: Maladies syndromes edition tsunami - part 1
- Ataxie télangiectasie Syndrome de Louis-Bar Madame, Monsieur, Cette fiche est destinée à vous informer sur l’ataxie télangiectasie. Elle ne se substitue pas à une consulta- L a maladie tion médicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue L e diagnosti c avec votre médecin. N’hésitez pas à lui faire préciser L es aspects génétiques les points qui ne vous paraîtraient pas suffisamment clairs et à demander des informations supplémentaires L e traitement, la prise en charge, la prévention sur votre cas particulier. En effet, certaines informa- V ivre avec tions contenues dans cette fiche peuvent ne pas être E n savoir plus adaptées à votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le médecin peut donner une information individualisée et adaptée. La maladie l Q u’est-ce que l’ataxie télangiectasie ? L’ataxie télangiectasie est une maladie génétique se caractérisant par des signes neurolo- giques avec une démarche instable et des anomalies des mouvements oculaires, une dilata- tion des petits vaisseaux de la peau (télangiectasies), une sensibilité accrue aux infections et un risque augmenté de survenue de cancers. La maladie a été décrite pour la première fois en 1926 puis ensuite en 1941 par le docteur Louis-Bar qui lui a donné son nom. Le gène responsable est connu. l C ombien de personnes sont atteintes de la maladie ? L’ataxie télangiectasie a une prévalence (nombre de personnes atteintes dans une popula- tion donnée à un moment donné) d’environ un enfant pour 100 000 avec des extrêmes de 1 pour 40 000 à 1 pour 300 000 selon les publications. l Q ui peut en être atteint ? Est-elle présente partout en F rance et dans le monde ? La maladie débute habituellement chez les enfants vers l’âge de 1 à 2 ans. Elle atteint les personnes des deux sexes quelle que soit leur origine géographique. l A q uoi est-elle due ? L’ataxie télangiectasie est une maladie génétique. Le gène responsable ATM est situé sur le chromosome 11. Sa structure est connue depuis 1995. Plus de 500 anomalies (mutations) différentes sont connues pour ce gène, ce qui rend leur recherche assez difficile d’autant plus que ces mutations peuvent survenir dans toutes les régions du gène ; il n’y a pas de localisation préférentielle. Quelques mutations sont présentes préférentiellement dans certaines populations ce qui permet parfois d’orienter la recherche en fonction de l’origine géographique de l’enfant malade. La plupart de ces mutations aboutissent à une absence de L’ataxie télangiectasie Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxieTelangiectasie-FRfrPub104v01.pdf | Octobre 2006
- production de la protéine qui n’est donc pas présente chez les malades. Ce gène commande la fabrication de la protéine ATM. Celle-ci intervient dans le contrôle de la réparation des cassures survenant sur l’ADN, support de l’information génétique. Elle oriente la cellule vers l’arrêt transitoire du cycle cellulaire et la réparation, si les altérations ne sont pas majeures ou vers la mort cellulaire, si les dommages sont majeurs. L’absence de la protéine chez les enfants malades empêche l’arrêt du cycle cellulaire en cas d’altérations de l’ADN, entraîne la persistance des cassures chromosomiques et un excès de mort cellulaire à l’origine d’un vieillissement précoce. l E st-elle contagieuse ? Non, les maladies génétiques ne sont pas contagieuses. l Q uelles en sont les manifestations ? Les manifestations de l’ataxie télangiectasie sont très variées. La maladie touche le système nerveux, la peau et le système immunitaire, ce qui a pour conséquence un risque plus élevé d’infections et de cancers. - L’atteinte du système nerveux : Elle est liée à une atteinte du cervelet (ataxie cérébel- leuse). Le cervelet est un organe situé dans la boîte crânienne, en dessous des hémisphères cérébraux ; il est indispensable à l’équilibre et à la coordination des mouvements. Les troubles de l’équilibre sont une des premières manifestations. Ils apparaissent progres- sivement alors que l’enfant avait acquis une marche normale et sont associés à des mouve- ments anormaux de la tête. Ces troubles progressent lentement mais entre l’âge de 2 et 4 ans, les progrès moteurs de l’enfant avec augmentation de son adresse tendent à masquer la progression de l’ataxie. Après l’âge de 5 ans, la progression de l’ataxie redevient visible et les enfants ont souvent besoin d’un fauteuil roulant vers l’âge de 10 à 11 ans, même s’ils conservent une bonne force musculaire. L’évolution de l’ataxie est toutefois variable d’un enfant à l’autre y compris à l’intérieur d’une même famille. Les troubles de la prononciation et des mouvements oculaires surviennent assez précocement. La mauvaise coordination des mouvements et le tremblement des extrémités apparaissent progressivement chez certains enfants, à partir de l’âge de 9-10 ans et entraînent une gêne pour écrire. De grands mouvements anormaux (choréoathétose) sont assez fréquents. Tous ces troubles s’aggravent progressivement et les adolescents ont souvent besoin d’une aide pour s’habiller, manger et se laver. Dans la plupart des cas, l’intelligence est normale bien que les troubles moteurs et d’élo- cution gênent les malades lors des épreuves d’évaluation du quotient intellectuel. De nom- breux malades font des études. Cependant, environ 30 % des malades ont des difficultés d’apprentissage ou une déficience intellectuelle modérée. - Les signes cutanés : La dilatation des petits vaisseaux périphériques (télangiectasies) est la seconde manifestation de la maladie, après les manifestations neurologiques. Ces télangiectasies apparaissent un peu plus tardivement que les signes neurologiques, vers l’âge de 3 à 6 ans, parfois même à l’adolescence. Au début, elles sont localisées au niveau du « blanc de l’œil » sur les conjonctives, puis à l’intérieur des oreilles, sur les paupières et au niveau des plis du coude et des genoux. Quelques signes de vieillissement prématuré peuvent être visibles au niveau des cheveux et L’ataxie télangiectasie Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxieTelangiectasie-FRfrPub104v01.pdf | Octobre 2006
- de la peau : cheveux gris, peau du visage amincie (atrophique), oreilles moins souples… - Un déficit de l’immunité à l’origine d’infections pulmonaires et des sinus à répétition. Les infections pulmonaires répétées peuvent à la longue abîmer les poumons et être à l’origine de dilatations des bronches (bronchectasies). - Une augmentation relative de la fréquence des cancers par rapport à la population générale. Le risque pour les malades de développer un cancer est estimé entre 10 à 35%. Chez les enfants, il s’agit avant tout de leucémies lymphoblastiques aiguës et de lympho- mes alors que chez les adultes, il s’agit plutôt de tumeurs solides (cancer de la thyroïde, du sein …). - Un retard de croissance est assez fréquent. l C omment expliquer les symptômes ? Les signes neurologiques et les télangiectasies pourraient être secondaires à une mort cel- lulaire prématurée (apoptose). La petite taille pourrait être en relation avec un déficit en IGF1, facteur intervenant dans la croissance. Le défaut de base de la maladie consiste en une sensibilité anormale des cellules aux radia- tions et à des agents chimiques ayant la même action que les rayons X. Ceux-ci augmentent le taux de cassures chromosomiques. Ces cassures peuvent se produire n’importe où sur les chromosomes. Il existe aussi des remaniements chromosomiques : les chromosomes se sont cassés et recollés différemment. Dans les lymphocytes, ces remaniements ne se font pas au hasard et touchent surtout les chromosomes 7 et 14. Les points de cassure se situent dans les régions où sont localisés les gènes de la famille des immunoglobulines et des récepteurs aux antigènes des cellules T. Ceci explique la diminution du taux d’anticorps souvent obser - vée dans la maladie, à l’origine des infections récidivantes, et la fréquence des cancers. l Q uelle est son évolution ? L’ataxie télangiectasie est une affection chronique, assez invalidante et sévère. Cependant, depuis une vingtaine d’années le pronostic s’est bien amélioré et la plupart des malades vivent à l’âge adulte. Les complications sont surtout liées aux infections pulmonaires et aux cancers. Les signes neurologiques sont responsables, comme nous l’avons vu plus haut, du handicap moteur. L’expression et l’évolution de la maladie sont très variables d’une personne à l’autre. Le diagnostic l C omment fait-on le diagnostic de l’ataxie télangiectasie ? Le diagnostic de l’ataxie télangiectasie se fait sur l’association des différentes manifesta- tions cliniques : troubles de la marche, anomalies des mouvements des yeux, télangiectasies conjonctivales et infections pulmonaires à répétition. Cependant, ce diagnostic peut être difficile à poser chez le jeune enfant où tous les signes ne sont pas encore présents. l E n quoi consistent les examens complémentaires ? A quoi v ont-ils servir ? Les différents examens complémentaires vont servir à établir le diagnostic. L’ataxie télangiectasie Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxieTelangiectasie-FRfrPub104v01.pdf | Octobre 2006
- Le taux dans le sang d’alphafoetoprotéine (variété de protéine fabriquée, normalement, uniquement pendant la vie fœtale) est élevé chez la majorité des malades. Il existe un déficit en plusieurs types d’immunoglobulines (IgG2, IgG4, IgA et IgE). Le caryotype sanguin (examen des chromosomes à partir d’une prise de sang) met en évi- dence, dans 5 à 10% des lymphocytes T, divers remaniements chromosomiques concernant les chromosomes 7 et 14. Il faut observer un nombre assez important de cellules (environ une cinquantaine) avant de pouvoir répondre. Enfin, l’analyse du gène permet de confirmer le diagnostic avec certitude si deux mutations sont trouvées. Cependant, l’analyse du gène est difficile et cette confirmation n’est pas toujours possible. l P eut-on confondre cette maladie avec d’autres ? Lesquelles ? C omment faire la différence ? Chez les petits enfants, le diagnostic peut être difficile car tous les signes ne sont pas en- core réunis. Lorsqu’il n’y a encore que des signes neurologiques, on peut évoquer les autres causes d’ataxie comme la maladie de Friedreich ou les ataxies-apraxies oculomotrices. Par la suite, d’autres affections comportant aussi une radiosensibilité ou un déficit immunitaire peuvent être confondues avec l’ataxie télangiectasie : il s’agit de certaines agammaglobu- linémies, de l’anémie de Fanconi ou de certains déficits immunitaires combinés sévères. Cependant, dans ces affections il n’y a ni ataxie ni élévation de l’alphafoetoprotéine, ce qui permet de faire la différence. La maladie la plus proche est le syndrome de Nijmegen qui est très rare. Les enfants atteints n’ont ni ataxie ni télangiectasie mais un déficit immunitaire, un risque de cancers et des anomalies chromosomiques semblables à celles rencontrées dans l’ataxie télangiectasie. Ils ont en plus un petit crâne (microcéphalie) et une déficience intellectuelle. l P eut-on dépister cette maladie chez les personnes à risque a vant qu’elle ne se déclare ? Un test génétique est théoriquement possible chez les apparentés à risque et notamment chez les jeunes frères et soeurs d’un malade, si les deux mutations ont pu être mises en évidence chez ce malade. Cependant, un tel diagnostic présymptomatique n’a pas de réel intérêt en pratique car la maladie débute tôt dans la vie et son diagnostic ne pose pas de problème lorsqu’il existe déjà un frère ou une sœur atteints. Les aspects génétiques l Q uels sont les risques de transmission aux enfants ? L’ataxie télangiectasie se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie que seuls les enfants ayant reçu le gène altéré (gène muté), à la fois de leur père et de leur mère, sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gène muté en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents n’en est por - teur qu’à un seul exemplaire (ils sont dits hétérozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frères et sœurs dans une même famille. La probabilité d’avoir un autre enfant atteint est de 1 sur 4 pour un couple ayant déjà donné naissance à un enfant malade. L’ataxie télangiectasie Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxieTelangiectasie-FRfrPub104v01.pdf | Octobre 2006
- l P eut-on faire un diagnostic prénatal ? Oui, un diagnostic prénatal peut être proposé aux couples ayant déjà eu un enfant atteint si les mutations impliquées ont pu être identifiées au préalable chez le malade et ses parents. Cela consiste à rechercher les mutations sur les villosités choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du fœtus) après biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire à l’origine du placenta) à 12 semaines d’aménorrhée ou sur les cellules amniotiques prélevées par amniocentèse à 16 semaines. Lorsqu’une seule mutation du gène ATM a été mise en évidence chez l’enfant atteint, le diagnostic prénatal peut être réalisé en associant une étude indirecte permettant de dire si le fœtus a reçu le même gène que son frère ou sa sœur atteints. L’étude de l’ADN des parents est indispensable pour la méthode in- directe. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, différent selon le choix de la ponction, qu’il convient de discuter en consultation de génétique au préalable. l Q uels sont les risques pour les autres membres de la famille ? - Les parents des malades sont obligatoirement porteurs de l’anomalie en un seul exem- plaire ; ils sont dits hétérozygotes. Leurs cellules sont un peu plus sensibles que celles de la population générale aux rayons X et ils ont un risque de cancer un peu plus élevé. Les mères ont notamment un risque de cancer du sein multiplié par 3. Il leur est proposé de faire une surveillance mammographique dès l’âge de 40 ans. - Les frères et sœurs d’un malade ont un risque sur 4 d’être malades. Ceux qui sont indem- nes de la maladie ont 2 risques sur 3 d’être porteurs du gène (hétérozygotes). Ces frères et sœurs hétérozygotes, à condition de n’être pas apparentés à leur conjoint, ont un risque faible, évalué à 1 sur 800 d’avoir à leur tour un enfant atteint. - Quant aux malades, la plupart n’ont pas d’enfant. La détection d’une hétérozygotie ATM chez les frères et sœurs, oncles et tantes de l’enfant atteint n’est pas faite en pratique clinique, du fait de son absence de retentissement sur la prise en charge médicale. Le traitement, la prise en charge, la prévention l E xiste-t-il un traitement pour cette pathologie ? Il n’y a pas actuellement de traitement curatif. Néanmoins, il existe des traitements symp- tomatiques pour les diverses manifestations de la maladie. Les infections sont traitées par antibiotiques. Les injections régulières d’immunoglobu- lines peuvent être indiquées dans certains cas. Elles permettent de réduire le nombre d’infections. Les complications pulmonaires liées aux infections à répétition, comme les dilatations des bronches (bronchectasies) doivent être traitées énergiquement par kinésithérapie respiratoire. Les manifestations neurologiques sont les plus difficiles à traiter. Cependant une kinési - thérapie régulière permet de diminuer les contractures, d’entretenir la force musculaire et d’apprendre les techniques pour prévenir les traumatismes en cas de chutes. Certains médi- caments comme les béta-bloquants peuvent dans certains cas diminuer les tremblements et améliorer la réalisation des gestes fins. Cependant, l’action de ces médicaments est incons- L’ataxie télangiectasie Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxieTelangiectasie-FRfrPub104v01.pdf | Octobre 2006
- tante. Les troubles de la déglutition peuvent demander une prise en charge particulière. Enfin, l’orthophonie peut permettre d’améliorer l’articulation et le volume de la voix. La radiothérapie et certaines chimiothérapies doivent être utilisées avec prudence à cause de la sensibilité aux rayons X des cellules des malades atteints d’ataxie télangiectasie. En revanche, les radiographies simples, comme les radiographies pulmonaires ou osseuses, qui irradient peu, peuvent être pratiquées lorsqu’elles sont indispensables. l U n soutien psychologique est-il souhaitable ? Oui, bien sûr aussi bien pour le malade que pour sa famille, car l’ataxie télangiectasie est une affection chronique et invalidante. l C omment se faire suivre ? Le suivi régulier des malades est très important pour détecter d’éventuelles complications. Ce suivi doit être multidisciplinaire avec recours à un neuropédiatre ou à un neurologue sui- vant l’âge du malade, un médecin rééducateur fonctionnel, voire à un médecin cancérologue et à un généticien médical. La place du médecin généraliste est également primordiale car c’est souvent le médecin « de premier recours ». Vivre avec l Q uelles sont les conséquences de la maladie sur la vie f amiliale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ? L’ataxie télangiectasie a des répercussions importantes sur la vie du malade. Etant donné le début précoce des troubles moteurs, elle a un retentissement sur la scolarité. Celle-ci peut se faire assez souvent en milieu ordinaire avec certains aménagements, notamment au niveau des locaux. Le recours à une aide humaine sous forme d’une auxiliaire de vie scolaire est souvent nécessaire. Il est également possible d’obtenir auprès des autorités académi- ques des aménagements, prévus par la loi, lors des examens scolaires et éventuellement universitaires. Dans d’autres situations, une scolarité en milieu spécialisé sera nécessaire. A l’âge adulte, le malade ne peut, le plus souvent, avoir une activité professionnelle normale. De la même façon, la vie familiale est le plus souvent très perturbée. Des aides techniques performantes comme un fauteuil électrique ou des appareils d’aide à la communication, s’il y a d’importants troubles du langage, peuvent contribuer à une meilleure autonomie du malade. Par ailleurs, un aménagement du domicile est souvent indispensable ainsi que le recours à une tierce personne. E n savoir plus l O ù en est la recherche ? La connaissance du gène a ouvert de nouvelles perspectives de recherche dans cette ma- ladie. Elle permet une meilleure connaissance des mécanismes en cause dans l’affection et le début d’essais de thérapie génique. L’ataxie télangiectasie Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxieTelangiectasie-FRfrPub104v01.pdf | Octobre 2006
- Certaines solutions thérapeutiques par médicaments sont aussi en cours de développement : antioxydants et antibiotiques de la catégorie des aminosides qui permettent dans certains types de mutations d’obtenir une protéine ATM normale. l C omment entrer en relation avec d’autres malades atteints d e la même maladie ? En contactant les associations de malades consacrées à cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnées en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numéro azur, prix d’un appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net) . l L es prestations sociales en France En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant une ataxie télangiectasie peuvent béné- ficier d’une prise en charge à 100% par la Sécurité Sociale, en ce qui concerne le rembour- sement des frais médicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation d’éducation spéciale pour les enfants atteints en faisant une demande auprès de la Maison départementale des personnes handicapées (MDPH). Les adultes ont la possibilité d’obtenir une allocation d’adulte handicapé en faisant un dossier auprès de la MDPH. Suivant leur état, une prestation de compensation du handicap peut aussi être allouée aux malades. Enfin, une carte d’invalidité permet aux personnes handicapées majeures ou mineures dont le taux d’incapacité dépasse 80%, de bénéficier de certains avantages fiscaux ou de trans- ports. La carte station debout pénible et le macaron permettant de se garer sur les places réservées aux personnes handicapées peuvent être obtenus en fonction de l’état de la personne atteinte. L’orientation vers les établissements spécialisés est sous le contrôle de la Commission des droits et de l’autonomie des personnes handicapées (CDAPH), organisée au sein de la MDPH. POUr ObtEnir d’AUtrEs inFOrmAtiOns sUr CEttE mALAdiE COntACtEZ maladies rares info services au 0 810 63 19 20 numéro azur, prix d’une communication locale OU COnsULtEZ OrPHAnEt www.orpha.net L’ataxie télangiectasie Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxieTelangiectasie-FRfrPub104v01.pdf | Septembre 2006
- CE dOCUmEnt A été réALisé PAr : AvEC LA COLLAbOrAtiOn dE : Association Pour la Recherche sur Docteur Dominique Stoppa-Lyonnet l’Ataxie Télangiectasie Service de Génétique Oncologique Institut Curie, Paris Association Française des Conseillers en Génétique L’ataxie télangiectasie Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/AtaxieTelangiectasie-FRfrPub104v01.pdf | Octobre 2006
- CADASIL Madame, Monsieur, Cette fiche est destinée à vous informer sur le CADA- SIL. Elle ne se substitue pas à une consultation médi- L a maladie cale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre L e diagnosti c médecin. N’hésitez pas à lui faire préciser les points L es aspects génétiques qui ne vous paraîtraient pas suffisamment clairs et à demander des informations supplémentaires sur votre L e traitement, la prise en charge, la prévention cas particulier. En effet, certaines informations conte- V ivre avec nues dans cette fiche peuvent ne pas être adaptées à E n savoir plus votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le médecin peut donner une informa- tion individualisée et adaptée. La maladie l Q u’est-ce que CADASIL ? CADASIL est une maladie génétique touchant les petits vaisseaux sanguins au niveau du cerveau. Elle entraîne une mauvaise irrigation sanguine dans certaines zones du cerveau, qui provoque des symptômes très variables d’un malade à l’autre. Les manifestations les plus courantes de la maladie, qui apparaissent à l’âge adulte, sont des crises de migraine, des troubles psychiques et des accidents vasculaires cérébraux (AVC, voir plus loin), respon- sables de troubles du langage, de la mémoire, de la vision… Le terme CADASIL a été proposé en 1993 par des chercheurs français pour désigner la ma- ladie. C’est un acronyme signifiant en anglais « Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy », c’est-à-dire « artériopathie cérébrale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie ». Le terme « artériopathie cérébrale » signifie qu’il s’agit d’une atteinte des artères (vaisseaux amenant le sang depuis le cœur vers tous les organes) au niveau du cerveau. « Autosomique dominante » désigne la façon dont la maladie se transmet d’une génération à l’autre, puisqu’il s’agit d’une maladie héréditaire. Le terme « infarctus » correspond à l’arrêt brutal de la circulation sanguine dans une zone du corps, qui est, dans le cas de CADASIL, la zone « sous-corticale », une région particulière du cerveau. Enfin, le mot « leucoencéphalopathie » fait référence aux lésions du cerveau dues à la maladie (voir plus loin). l C ombien de personnes sont atteintes de cette maladie ? La prévalence de CADASIL (nombre de personnes atteintes dans une population à un mo- ment donné) n’est pas connue précisément, mais elle est estimée à 1 sur 24 000 personnes. Cette prévalence est probablement sous-estimée. CADASIL Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CADASIL-FRfrPub1001v01.pdf | Avril 2008
- l Q ui peut en être atteint ? Est-elle présente partout en F rance et dans le monde ? La maladie touche autant les hommes que les femmes. Les symptômes apparaissent à l’âge adulte, généralement entre 30 et 40 ans. Initialement décrite en Europe, CADASIL a depuis été observée dans des populations d’ori- gines très différentes partout dans le monde. l A q uoi est due cette maladie ? La maladie est due à l’anomalie (mutation) d’un gène, appelé NOTCH3. Ce gène est important pendant le développement du fœtus puisqu’il contrôle, entre autres, la formation des vaisseaux sanguins, et plus précisément la formation de la couche muscu- laire qui est l’un des constituants des artères (figure 1). Figure 1 Une artère est une sorte de tube flexible constitué de différentes couches (ou tuniques) concentriques. L’une d’elles est une couche musculaire solide et élastique qui permet de maintenir le diamètre de l’artère et d’assurer la circulation du sang. Le gène NOTCH3 joue un rôle dans le développement de cette couche musculaire. (http://www.ulb.ac.be/erasme/edu/fcc/hypertension/images/sch_artere_400.gif) Du fait de l’anomalie du gène NOTCH3, la couche musculaire des artères est de mauvaise qualité et elle se dégrade progressivement. La paroi des artères devient moins élastique et la circulation du sang se fait moins facilement. Malgré l’atteinte des petites artères de tous les organes, les conséquences de la maladie ne se manifestent qu’au niveau du cerveau, entraînant des problèmes neurologiques qui sont détaillés ci-dessous. Certaines zones du cerveau, irriguées par de petites artères, sont privées de sang et donc d’oxygène (infarctus) par cette anomalie des petites artères. Or, l’oxygène est indispensable au bon fonctionnement et à la survie des cellules. C’est la répétition de ces petits infarctus dans une partie du cerveau qui provoque les symptômes et leur aggravation progressive. l E st-elle contagieuse ? Non, CADASIL n’est pas une maladie contagieuse, c’est une maladie génétique héréditaire. CADASIL Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CADASIL-FRfrPub1001v01.pdf | Avril 2008
- l Q uelles sont les manifestations de la maladie ? La maladie est due à une anomalie des artères présente dès la naissance, mais les premiers symptômes n’apparaissent généralement qu’à l’âge adulte (vers 30-40 ans). Les symptômes sont très variables d’une personne à l’autre, y compris au sein d’une même famille (bien qu’elles aient la même anomalie génétique). Ainsi, tous les malades ne présentent pas l’ensemble des manifestations décrites ci-dessous. De même, l’intensité des symptômes et donc le handicap lié à la maladie sont imprévisibles et très variables. Crises de migraine Les crises de migraine sont fréquentes au cours de la maladie et constituent souvent le premier symptôme. Il s’agit de maux de tête très intenses (d’un seul côté de la tête le plus souvent), parfois accompagnés de nausées, de vomissements et d’une intolérance au bruit et à la lumière (besoin de silence et d’obscurité). Ces maux de tête peuvent survenir seuls, mais ils sont souvent précédés de sensations anormales appelées « aura ». Les crises de migraine avec aura concernent un malade sur quatre environ. La fréquence des crises est extrêmement variable, allant de deux épisodes par semaine à un tous les 3 ou 4 ans. Les signes précurseurs, ou auras, diffèrent selon les malades. Ils durent en moyenne de 20 à 30 minutes, puis le mal de tête apparaît. Il s’agit souvent de troubles de la vision : passage de formes brillantes devant les yeux, de taches colorées, apparition brutale d’un point lumineux scintillant dans la zone centrale du champ de vision (scotome scintillant), et, plus rarement, d’une vision brouillée ou de la perte de la vue dans une moitié du champ visuel (hémianopsie). D’autres signes peuvent survenir et notamment des troubles de la sensibilité : engourdis- sement, picotements, fourmillements, faiblesse musculaire, voire paralysie, d’un seul côté du corps. Ces sensations peuvent parfois se propager à tout le corps. Des troubles de la parole peuvent également apparaître, se traduisant souvent par des difficultés à trouver ses mots (aphasie) ou à articuler. L’aura peut également se manifester par un sentiment de dépression, d’anxiété ou d’agitation. Les malades peuvent également souffrir d’une migraine « simple », sans aura. Cependant, les crises de migraine sans aura ne sont pas plus fréquentes dans CADASIL que dans la population générale. Les crises de migraine peuvent être très douloureuses, voire insupportables, et durer plu- sieurs heures, parfois plusieurs jours. Parfois, les crises sont tellement sévères qu’elles nécessitent une hospitalisation. Accidents vasculaires cérébraux (AVC) Les accidents vasculaires cérébraux, souvent appelés « attaques » en langage courant, surviennent au cours de la maladie lorsqu’une zone du cerveau est soudainement privée d’irrigation sanguine (infarctus ou ischémie). Les AVC à répétition sont le signe le plus fréquent de la maladie, touchant plus de trois malades sur quatre. Ils surviennent le plus souvent entre 40 et 50 ans. Ils peuvent entraîner différents symptômes apparaissant brutalement : paralysie d’un côté du corps (hémiplégie) ou perte de la sensibilité d’une partie du corps, troubles de la parole, de l’équilibre ou de la coordination des mouvements. Ces troubles peuvent régresser en moins de 24 h, mais ils peuvent devenir définitifs au fur et à mesure que la maladie évolue. Lorsqu’ils sont « passagers », on parle d’AVC transitoires, CADASIL Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CADASIL-FRfrPub1001v01.pdf | Avril 2008
- et d’AVC « constitués » si les troubles sont irréversibles. Troubles psychiatriques et cognitifs Des troubles de l’humeur surviennent dans 20 % des cas environ, soit après un AVC, soit à n’importe quel moment au cours de l’évolution de la maladie. Certains malades présentent ainsi des signes dépressifs importants et une perte de motivation et d’intérêt pour le tra- vail, les activités, les projets (apathie)… Dans de rares cas, les phases de dépression alter- nent avec des phases d’hyperactivité (dépenses inconsidérées, propos ou comportements inhabituels, excès divers…). On parle alors de troubles maniaco-dépressifs. L’existence de ces troubles psychiatriques peut être à l’origine d’erreurs de diagnostic, surtout lorsqu’ils sont les premiers signes de la maladie. Des troubles dits « cognitifs » peuvent également survenir, et ce dès le début de la maladie. Cependant, ils ne deviennent importants qu’entre 50 et 60 ans. Ils se traduisent par des troubles de la concentration, de l’attention, ou des troubles de la mémoire d’importance variable. Les personnes atteintes ont souvent du mal à organiser une activité, à planifier les choses, à prendre des initiatives… Il est également difficile pour elles de s’adapter à de nouvelles situations et à gérer les changements qui surviennent dans leur quotidien. Il s’agit alors d’une atteinte des fonctions exécutives (organisation, planification) et de perte de la flexibilité ou de la souplesse mentale. Evolution vers une démence Progressivement, avec l’âge, le déclin intellectuel peut s’accentuer, soit progressivement, soit par paliers (aggravations soudaines et importantes). Les troubles de l’attention et de la mémoire deviennent de plus en plus importants, tout comme la perte de l’initiative. L’aggravation de ces troubles peut conduire à une perte de l’autonomie : on parle alors de démence ou de syndrome démentiel. La démence est observée chez un tiers des malades, mais sa fréquence augmente avec l’âge. Après l’âge de 60 ans, environ 60 % des malades ont une démence. Celle-ci peut être associée à d’autres signes comme des troubles de la marche, une impos- sibilité de se retenir d’uriner (incontinence urinaire) et dans certains cas à des difficultés pour avaler (troubles de la déglutition). Epilepsie Dans moins de 10 % des cas, les malades présentent également des crises d’épilepsie. Les manifestations des crises sont variables : mouvements ou convulsions (secousses mus- culaires, tremblements, raideurs), troubles de la sensibilité et des sens (fourmillements, engourdissements, hallucinations auditives ou visuelles se traduisant par le fait d’entendre des sons ou de voir des images qui n’existent pas...), troubles psychiques (peur panique ou crise de panique, troubles de la mémoire, confusion, perte de connaissance, absences (c’est-à-dire pertes soudaines du contact avec l’environnement), dont la personne ne se souvient pas ensuite) ou encore salivation excessive, fuites urinaires… Les crises peuvent toucher tout le corps (crises généralisées), ou plus souvent une partie limitée ou une moi- tié du corps (crises partielles). l C omment expliquer les symptômes ? Les épisodes de privation d’oxygène du fait de la mauvaise irrigation sanguine endom- magent certaines zones du cerveau, créant des lésions. En effet, après quelques minutes sans apport sanguin, certaines cellules sont définitivement détruites. Plus précisément, CADASIL Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CADASIL-FRfrPub1001v01.pdf | Avril 2008
- c’est la substance « blanche » du cerveau qui souffre le plus souvent au cours de cette maladie : c’est pourquoi on parle de « leucoencéphalopathie » (leuko signifiant « blanc » en grec). La substance blanche est composée de faisceaux de « câbles », appelés axones, qui sont les prolongements des cellules nerveuses ou neurones (figure 2). Ces câbles sont recouverts d’une gaine isolante, appelée myéline, comparable à l’isolant recouvrant les fils électriques. La myéline favorise la transmission du message nerveux qui assure le fonctionnement du cerveau. Chez les personnes atteintes de CADASIL, en raison des petits infarctus et micro-hémorragies à répétition, la myéline est altérée, voire détruite (on parle de démyé- linisation) dans certaines zones du cerveau. Cette altération gêne ou empêche la trans- mission des messages nerveux dans le cerveau. Elle est responsable de la perte progressive d’autonomie. Figure 2 Les cellules nerveuses se prolongent par des « axones », recouverts d’une gaine blanche de myéline. Ce sont ces axones, constituant un véritable câblage dans le cerveau, qui composent la substance blanche dans laquelle se forment les lésions au cours de CADASIL. (http://www.medisite.fr/medisite/A- quelles-lesions-anatomiques.html) Les épisodes d’interruption de la circulation sanguine semblent être de plus en plus fré- quents et sévères au cours de l’évolution de la maladie, ce qui explique l’accumulation pro- gressive des lésions cérébrales et l’aggravation des symptômes. Lorsqu’il y a une lésion dans le cerveau, celle-ci est définitive mais il existe une capacité de récupération par d’autres circuits qui se mettent en place pour compenser ce déficit. Cependant, cette capacité di- minue progressivement, les troubles devenant alors de plus en plus évidents. La raison pour laquelle certaines personnes développent une forme plus sévère de la ma- ladie est inconnue. l Q uelle est son évolution ? Le plus souvent, la maladie se caractérise par l’apparition des crises de migraine avec ou sans aura après l’âge de 30 ans, puis par la survenue d’accidents vasculaires cérébraux, une dizaine d’années plus tard, et par l’apparition progressive de troubles cognitifs (problèmes de concentration, de mémoire…), de troubles de l’équilibre et de la marche vers l’âge de 60 ans. Après 60 ans, la perte d’autonomie et le déclin intellectuel peuvent être prononcés. Cependant, la sévérité de la maladie est très variable d’une personne à l’autre, y compris au sein d’une même famille. L’évolution est donc plus ou moins rapide, certains malades présentant un handicap important très tôt, vers l’âge de 40 ans, et d’autres n’ayant les premiers symptômes qu’après l’âge de 60 ans par exemple. CADASIL Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CADASIL-FRfrPub1001v01.pdf | Avril 2008
- cependant souvent insuffisants. Les médicaments habituellement utilisés pour traiter les migraines, dits « vasoconstric- teurs », sont déconseillés chez les personnes atteintes de CADASIL car ils entraînent une contraction des vaisseaux risquant de réduire la circulation sanguine au niveau du cerveau. Traitement des accidents vasculaires cérébraux L’aspirine est classiquement utilisée après un premier AVC, à titre préventif. Elle permet de fluidifier le sang et de limiter la formation de bouchons (caillots) en cause dans la plupart des AVC survenant dans la population générale. En revanche, chez les personnes atteintes de CADASIL, l’effet bénéfique de l’aspirine n’a pas été clairement démontré. Dans le doute, la plupart des médecins prescrivent tout de même ce traitement, à doses variables en fonc- tion des malades, sauf en cas de contre-indication (ulcère à l’estomac, allergie…). Traitement des troubles de l’humeur Les troubles psychiatriques, qui peuvent se traduire par des signes dépressifs ou maniaco- dépressifs, peuvent être traités par des médicaments antidépresseurs, mais ceux-ci se ré- vèlent parfois insuffisamment efficaces voire inefficaces. l Q uelles sont les autres options thérapeutiques ? Après un accident vasculaire cérébral, la kinésithérapie est indispensable pour prendre en charge les éventuels troubles moteurs (marche, équilibre…). En cas de troubles de la pa- role, une rééducation orthophonique est conseillée. En cas de séquelles importantes (par exemple, des paralysies), la psychomotricité et l’ergothérapie permettent d’accompagner le malade en l’aidant à gérer son handicap et à accepter l’image de son corps, afin qu’il puisse évoluer au mieux dans son environnement. Quant à la prise en charge des troubles cognitifs, elle peut passer par la participation à des groupes adaptés (avec d’autres malades par exemple), permettant de stimuler le malade, d’éviter son isolement et de limiter le sentiment d’être une charge pour l’entourage. En cas de perte d’autonomie (ralentissement intellectuel, troubles du comportement, im- portantes difficultés motrices), le malade peut avoir besoin d’une aide spécialisée à domi- cile, voire d’être hospitalisé en maison médicale spécialisée où il sera assisté dans la vie quotidienne (hygiène, alimentation). l U n soutien psychologique est-il souhaitable ? Un soutien psychologique est souvent indispensable, à toutes les étapes de la maladie, tant pour le malade que pour sa famille. L’annonce du diagnostic est un moment difficile, où se mêlent sentiments d’injustice, d’im- puissance et de désespoir, dans la mesure où il s’agit d’une maladie qui ne se traite pas, dont on ne peut pas prévoir l’évolution, et qui est responsable à terme d’un déclin physique et intellectuel. De plus, s’agissant d’une maladie familiale, la peur de transmettre (ou d’avoir transmis) la maladie à ses enfants est souvent intense et associée à un sentiment de culpabilité. Le soutien psychologique peut aider à mieux accepter cette situation et à mieux gérer l’an- xiété liée à la maladie. Pour la famille (frères et sœurs, enfants), le soutien psychologique est important pour aider CADASIL Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CADASIL-FRfrPub1001v01.pdf | Avril 2008
- à prendre une décision concernant le test de dépistage, ou à accepter de vivre dans l’incer- titude sans renoncer pour autant à ses projets. Pour les personnes qui se savent atteintes mais qui n’ont pas encore développé de symptômes, ou pour les membres de la famille qui ne savent pas s’ils sont porteurs du gène anormal, il est « naturel » de s’inquiéter au moindre signe neurologique (maux de tête, picotements dans un membre…). Cependant, CADASIL n’est pas forcément en cause et deux personnes ayant la même anomalie géné- tique n’auront pas obligatoirement les mêmes symptômes, ni la même évolution. L’aide d’un psychologue, en complément de diverses méthodes de relaxation, peut être utile pour calmer ces angoisses. l Q ue peut-on faire soi-même pour se soigner ? Il n’y a pas de recommandation particulière, mais il est toutefois préférable d’avoir une bonne hygiène de vie et de ne pas fumer (car cela augmente le risque d’AVC). Il est égale- ment recommandé de faire contrôler régulièrement sa tension artérielle. Généralement, pour éviter toute prise de risque inutile, le traitement hormonal de la mé- nopause n’est maintenu que s’il apporte un réel bénéfice (traitement des bouffées de cha- leur...), et ce sur une durée limitée. En ce qui concerne la contraception, une pilule ne com- prenant que des progestatifs (sans œstrogènes) peut-être préférée à la pilule classique. l C omment se faire suivre ? Le suivi des personnes atteintes de CADASIL est assuré dans des consultations de neuro- logie hospitalière spécialisées. Il existe en France un centre de référence pour les mala- dies vasculaires du système nerveux central (dont les coordonnées se trouvent sur le site www.orphanet.fr). La fréquence des visites et des examens sera déterminée par l’équipe médicale. Certains symptômes doivent néanmoins alerter le malade et son entourage et l’inciter à consulter en urgence. Ainsi, un AVC peut se traduire par des troubles de la vision ou du langage, des difficultés soudaines à bouger un membre (il devient par exemple difficile d’écrire), des troubles de la coordination des mouvements… De même, en cas de violents maux de tête avec ou sans aura, ou de crises d’épilepsie, il est conseillé de consulter rapi- dement son médecin. l Q uelles sont les informations à connaître et à faire connaître e n cas d’urgence ? En cas d’urgence, il est important de communiquer le diagnostic de CADASIL aux médecins pour éviter certains traitements ou examens. En effet, les médicaments anticoagulants, parfois donnés après un AVC, sont fortement déconseillés en cas de CADASIL car il existe un risque de saignement dans le cerveau. De même, les artériographies cérébrales (exa- mens permettant de visualiser la circulation du sang dans les artères du cerveau) doivent être évitées car elles peuvent être à l’origine de crises de migraine parfois graves. Enfin, il est impératif de signaler au personnel soignant quels sont les traitements en cours et leur dose. Cette précaution permet d’éviter les associations de médicaments incompatibles et les éventuels surdosages. l P eut-on prévenir cette maladie ? A ce jour, il n’existe aucun moyen, avec une efficacité démontrée, de prévenir la survenue CADASIL Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20 10 www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/CADASIL-FRfrPub1001v01.pdf | Avril 2008
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