Nghiên cứu cải thiện độ tan Repaglinid và ứng dụng bào chế viên nén Repaglinid 2 MG

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

64
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Repaglinid là một thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Do tính tan repaglinid kém (nhóm II BCS) nên sinh khả dụng (SKD) thấp. Việc cải thiện độ tan repaglinid sẽ cải thiện SKD. Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid và ứng dụng bào chế viên repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt theo USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếu Novonorm® 2 mg (Novo Nordisk).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu cải thiện độ tan Repaglinid và ứng dụng bào chế viên nén Repaglinid 2 MG

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN REPAGLINID VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN REPAGLINID 2 MG Nguyễn Thành Trung*, Nguyễn Thiện Hải* TÓM TẮT Mở đầu: Repaglinid là một thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Do tính tan repaglinid kém (nhóm II BCS) nên sinh khả dụng (SKD) thấp. Việc cải thiện độ tan repaglinid sẽ cải thiện SKD. Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid và ứng dụng bào chế viên repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt theo USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếu Novonorm® 2 mg (Novo Nordisk). Phương pháp nghiên cứu: Độ tan repaglinid được cải thiện bằng phương pháp dùng chất diện hoạt; tạo hệ phân tán rắn (HPTR); kết tinh hoạt chất trên bề mặt; HPTR kết hợp hấp phụ bề mặt; tạo phức bao với β- cyclodextrin và dùng chất điều chỉnh pH. Từ đó xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén repaglinind 2 mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 40. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, nâng cỡ lô 10000 viên, đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với thuốc đối chiếu. Hàm lượng repaglinid trong các thử nghiệm được định lượng bằng phương pháp HPLC. Kết quả: Repaglinid kết hợp với meglumin và poloxamer 188 (2:1:1) cải thiện độ tan tốt nhất với trên 90% repaglinid phóng thích sau 5 phút. Viên nén chứa 2 mg repaglinid cải thiện độ tan được bào chế thành công ở quy mô 10000 viên bằng phương pháp xát hạt ướt đạt tiêu chuẩn cơ sở, độ hòa tan đạt yêu cầu USP 40 (trên 97% repaglinid phóng thích sau 30 phút) và tương đương với thuốc đối chiếu trong môi trường pH 1,2 (trên 85% repaglinid phóng thích sau 15 phút), cao hơn trong pH 4,5 (87,06% > 74,43%) và pH 6,8 (90,68% > 47,27%). Phương pháp HPLC định lượng repaglinid trong các thử nghiệm được thẩm định đạt yêu cầu quy trình phân tích. Kết luận: Độ tan của repaglinid được cải thiện thành công bằng sử dụng chất điều chỉnh pH (meglumin) kết hợp chất diện hoạt (poloxamer 188). Từ đó ứng dụng bào chế viên nén repaglinid 2 mg với cỡ lô 10000 viên có độ hòa tan đạt yêu cầu của USP 40. Quy trình bào chế cho thấy có sự lặp lại, có thể nâng lên quy mô lớn và có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn. Từ khóa: repaglinid, cải thiện độ tan, chất điều chỉnh pH, meglumin ABSTRACT IMPROVEMENT OF THE REPAGLINID SOLUBILITY AND FORMULATION OF REPAGLINIDE 2 MG TABLETS Nguyen Thanh Trung, Nguyen Thien Hai * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 127 - 136 Introduction: Repaglinide is a glinide derivatives used in the treatment of type 2 diabetes mellitus belongs to BCS Class II drug with low aqueous solubility, thus its oral bioavaiability is low. Improvement of repaglinide solubility will improve bioavailability. The aim of this study was to improve the dissolution of repaglinide from which formulated repaglinide 2 mg tablets with the dissolution is similar to that of the reference product namely Novonorm® (Novo Nordisk). Methods: The improvement of repaglinide solubility was investigated by using the surfactants, solid dispersion, solvent deposition, solid deposition adsorbate, inclusion complexation with β-cyclodextrin and the pH modifiers. The formula complied with the dissolution of USP 40 specification were selected and applied to *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: nthai@ump.edu.vn B - Khoa học Dược 127
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 formulate the repaglinide 2 mg tablets with the dissolution profile met the required specification. Batch size of the manufacturing process was scaled-up to 10000 units and the final products were evaluated their dissolution profiles and compared with the reference product. HPLC method was used to determine repaglinide in the dissolution test and the products. Results: Repaglinide, meglumine (pH modifier) and poloxmer 188 (surfactant) in ratio of 2:1:1 (w/w/w) showed the dissolution profiles met the USP 40 specification and used to formulate repaglinide 2 mg tablets by wet granulation with the scale up to 10000 units. The manufacturing process showed the stability and repeatability. The final products showed that the dissolution profiles met the USP 40 specification and were equal to the reference product in pH 1,2 and higher than those in pH 4.5 and pH 6.8 dissolution media. Validation of analytical procedures of HPLC method for determining repaglinide met requirements for analytical application. Conclusion: Repaglinide solubility was successfully improved by using meglumine and poloxamer 188. This result was applied to formulate the repaglinide 2 mg tablets in batch size of 10000 units with the dissolution profiles complied with the USP 40 specification. Manufacturing process and final products showed the stability and can be applied in practicality. Keywords: repaglinide, improvement of solubility, pH modifier, meglumine ĐẶT VẤNĐỀ Việc cải thiện độ tan repaglinid sẽ cải thiện SKD. Bệnh đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu hóa không đồng nhất, có đặc điểm tăng glucose bào chế viên repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác theo USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếu động của insulin hoặc cả hai. Bệnh đái tháo Novonorm® 2 mg (Novo Nordisk). đường được chia thành 2 dạng là type 1 (lệ thuộc ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU insulin) và type 2 (chưa lệ thuộc insulin) trong Đối tượng, nguyên vật liệu – Trang thiết bị đó type 2 chiếm đa số và có xu hướng ngày càng Đối tượng, nguyên vật liệu tăng. Việc tăng glucose huyết trong thời gian dài Repaglinid (Parth Oversea, Ấn Độ - USP 38 gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrat, (99,65%)), viên đối chiếu NovoNorm® 2 mg protid, lipid, gây tổn thương ở nhiều cơ quan (Novo Nordisk A/S, Đan Mạch), Natri lauryl khác nhau, đặc biệt ở tim, mạch máu, thận, mắt, sulfat, Meglumin, Poloxamer 188, Povidon K30 thần kinh. Nếu không điều trị kịp thời sẽ để lại (BASF – Đức), Crospovidon XL-10 (Ashland – Mỹ), nhiều biến chứng nguy hiểm gây bệnh tim mạch, βeta Cyclodextrin (β-CD – Roquette – Pháp), PEG mù lòa, suy thận, và cắt cụt chi(1). Nhiều nhóm 6000 (Clariant - Đức), polysorbat 80 (Tween thuốc trị đái tháo đường với các cơ chế tác động 80 - Seppic – Pháp), MCC101, Natri starch khác nhau tuy nhiên phác đồ đầu tay cho điều glycolat (Blanver – Brazil) và các dung môi, tá trị đái tháo đường type 2 là metformin hoặc dược, hoá chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn metformin kết hợp với các thuốc nhóm khác như dược dụng, hoặc nhà sản xuất. sulfonyl urea, glinid (repaglinid, nateglinid…), ức chế enzym -glucosidase, ức chế dipeptidyl Trang thiết bị peptidase-4. Trong đó, các thuốc nhóm glinid có Cân phân tích, cân sấy ẩm (Ohaus - Mỹ Đức), khởi đầu tác dụng sớm hơn, thời gian tác dụng máy dập viên xoay tròn 8 chày (Mini Press II – ngắn nên ít gây tụt đường huyết kéo dài và Ấn Độ), máy trộn cao tốc (GHL-5 – Trung Quốc), thường được dùng phối hợp với metformin gần máy đo độ hòa tan (Pharmatest/ Đức), máy đây(2). Repaglinid là một thuốc điều trị bệnh đái HPLC (Shimadzu LC 2030C 3D - Nhật), tủ sấy tháo đường type 2. Do tính tan repaglinid kém Memmert (UN55 – Đức) và các trang thiết bị cần (nhóm II BCS) nên sinh khả dụng (SKD) thấp. thiết khác. 128 B - Khoa học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Điều chế: Chất mang được đun nóng chảy Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid. hoàn toàn ở to 70 – 80 oC. Repaglinid được phân tán trong dịch chất mang ở to 70 – 80 oC Khảo sát độ tan của repaglinid trong 30 phút. Hỗn hợp được làm nguội nhanh Độ tan của repaglinid trong các môi trường bằng cách để vào ngăn mát tủ lạnh. Hỗn hợp rắn HCl 0,1N (pH 1,2); đệm acetat (pH 4,5); đệm thu được rây qua rây 0,5 mm và bảo quản trong phosphat (pH 6,8); đệm phophat (pH 7,4) và túi nhựa PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ nước được khảo sát bằng phương pháp bão hòa. hòa tan. Hỗn hợp vật lý (vl) repaglinid trộn với Cho một lượng thừa repaglinid vào ống nghiệm chất mang (PEG 6000, poloxamer 188) theo tỷ lệ chứa 10 ml môi trường khảo sát. Đậy kín, lắc 1 : 7 (kl/kl). trong 24 giờ bằng máy lắc tốc độ 200 vòng/ phút Kết tinh hoạt chất trên bề mặt chất mang (Solvent ở to phòng. Mẫu thu được lọc qua màng lọc Deposition Method – SDm) 0,45 m. Dịch thu được (pha loãng nếu cần) đem định lượng bằng phương pháp HPLC. Khảo sát các công thức tạo hệ SDm với natri starch glycolat, crospovidon XL10 theo tỷ lệ Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid repaglinid và chất mang là 1 : 3, 1 : 5, 1 : 7 (kl/kl). Độ tan của repaglinid được cải thiện bằng Cỡ mẫu nghiên cứu 4 - 8 g. các phương pháp sử dụng chất diện hoạt, tạo hệ Điều chế: Repaglinid được hòa tan hoàn toàn phân tán rắn, kết tinh hoạt chất trên bề mặt, hệ trong một lượng ethanol 96% vừa đủ. Thêm chất phân tán rắn kết hợp hấp phụ bề mặt, tạo phức bao, sử dụng chất điều chỉnh pH. Các sản phẩm mang vào dung dịch hoạt chất, khuấy cho phân repaglinid cải thiện độ tan được đánh giá so tán đều trong 30 phút. Hỗn hợp được bay hơi sánh khả năng hòa tan giữa các công thức, chọn dung môi ở to 70 – 80 oC cho đến khi thu được ra công thức cho độ hòa tan repaglinid đạt theo hỗn hợp nhão. Sấy hỗn hợp ở to 50 oC trong 24 tiêu chuẩn USP 40 tốt nhất từ đó ứng dụng bào giờ. Hỗn hợp khô được rây qua rây 0,5 mm và chế viên nén repaglinid 2 mg. bảo quản trong túi nylon kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ hòa tan. Hỗn hợp vật lý (vl) Sử dụng chất diện hoạt repaglinid trộn với chất mang khảo sát theo tỷ lệ Khảo sát các công thức sử dụng chất diện 1:7 (kl/kl). hoạt (natri lauryl sulfat, polysorbat 80, poloxamer Sử dụng hệ phân tán rắn kết hợp hấp phụ bề mặt 188) với tỷ lệ chất diện hoạt trong công thức là 1%, (Solid dispersion adsorbate – Sda) 2%, 4%. Cỡ mẫu nghiên cứu 20 g. Điều chế: Pha chế dung dịch tá dược dính Khảo sát các công thức tạo hệ SDa với PVP chứa PVP K30 và chất diện hoạt trong nước. K30, Poloxamer 188 theo tỷ lệ repaglinid: Cho dung dịch tá dược dính vào hỗn hợp hoạt polymer: chất mang là 1:3:7, 1:5:7, 1:7:7 (kl/kl). chất và tá dược độn (MCC 101), trộn đều, xát Cỡ mẫu nghiên cứu 11 - 15 g. hạt qua lưới rây 1 mm. Sấy khô trong tủ sấy, Điều chế: Repaglinid được hòa tan hoàn toàn to60 oC đến độ ẩm < 3%. Sửa hạt qua rây 1 mm, trong một lượng ethanol 96% vừa đủ. Hoà tan bảo quản trong túi nhựa PE kín ở nhiệt độ mát polymer thân nước vào dung dịch hoạt chất đến đến khi thử nghiệm độ hòa tan. khi hoàn toàn. Thêm chất mang vào hỗn hợp Tạo hệ phân tán rắn (HPTR) trên, khuấy cho phân tán đều trong 30 phút. Khảo sát các công thức tạo HPTR bằng Hỗn hợp được bay hơi dung môi ở to 70 – 80 oC phương pháp nóng chảy (nc) với chất mang cho đến khi thu được hỗn hợp nhão. Sấy hỗn (PEG 6000, poloxamer 188) theo tỷ lệ repaglinid hợp ở to 50 oC trong 24 giờ. Hỗn hợp khô được và chất mang là 1 : 3, 1 : 5, 1 : 7 (kl/kl). Cỡ mẫu rây qua rây 0,5 mm và bảo quản trong túi nhựa nghiên cứu 4 - 8 g. PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ hòa tan. B - Khoa học Dược 129
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Hỗn hợp vật lý (vl) Repaglinid trộn với chất < 3%. Sửa hạt qua rây 1 mm và bảo quản trong mang (crospovidon XL10), polymer thân nước túi nhựa PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ (PVP K30, Poloxamer 188) theo tỷ lệ tương ứng hòa tan. Đối với hỗn hợp vật lý chỉ trộn không là 1 : 7 : 7 (kl / kl). các thành phần công thức rồi đem thử nghiệm Tạo phức bao với β-CD độ hòa tan. Khảo sát các công thức tạo phức bao Định lượng repaglinid trong các thử nghiệm bằng repaglinid: β-CD theo tỉ lệ 1:1, 1:2 , 1:3 (mol/mol) phương pháp HPLC bằng phương pháp dung môi và nghiền nhão. Điều kiện sắc ký: Cột X-Terra C18 (250 mm × Cỡ mẫu nghiên cứu 4 - 8 g. 4,6 mm; 5 µm), tốc độ dòng 1 ml/phút, thể tích Phương pháp dung môi (dm) tiêm 20 μl. Định lượng repaglinid trong môi β-CD được hoà tan hoàn toàn trong một trường hòa tan sử dụng đầu dò huỳnh quang lượng ethanol 96% vừa đủ, vừa hoà tan vừa gia bước sóng kích thích 244 nm, phát xạ 348 nm, nhiệt ở to 40 – 50 oC. Hoà tan repaglinid trong pha động acetonitril - dung dịch đệm KH2PO4 dung dịch trên đến khi hoàn toàn. Hỗn hợp (1,5g/L) pH 2,3 - methanol (49:40:11); Định lượng được bay hơi dung môi ở to 70 – 80 oC cho đến repaglinid trong chế phẩm dùng đầu dò UV khi thu được hỗn hợp nhão. Hỗn hợp này được bước sóng hấp thu cực đại 245 nm, pha động sấy ở to 50 oC trong 24 giờ. Hỗn hợp khô được methanol - dung dịch đệm NH4H2PO4 (2g/L) pH rây qua rây 0,5 mm, bảo quản trong túi nhựa PE 2,5 (7:3). Quy trình định lượng được thẩm định kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ hòa tan. và đạt yêu cầu quy trình phân tích (không trình bày dữ liệu) được ứng dụng để định lượng Phương pháp nghiền nhão (nn) repaglinid trong các thử nghiệm. Hỗn hợp β-CD, repaglinid được trộn bằng Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên cối chày trong 30 phút. Dùng lượng nước tối nén repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt USP 40 thiểu để làm ướt hỗn hợp trên. Tiếp tục nghiền hỗn hợp trong 30 phút thu được khối nhão. hoặc tương đương viên đối chiếu Khối này được sấy ở to 50 oC trong 24 giờ. Thu Khảo sát viên đối chiếu sản phẩm rây qua rây 0,5 mm, bảo quản trong Khảo sát viên đối chiếu NovoNorm® 2 mg về túi nhựa PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ các chỉ tiêu cảm quan, kích thước, khối lượng hòa tan. viên, định tính, định lượng, độ hòa tan làm cơ sở Hỗn hợp vật lý (vl) Repaglinid trộn với β-CD nghiên cứu viên nén repaglinid 2 mg. Độ hòa tan theo tỷ lệ 1:3 (mol/mol). thực hiện theo theo tiêu chuẩn USP 40(3) sử dụng Sử dụng chất điều chỉnh pH (pH modifier) cánh khuấy, tốc độ 75 vòng phút, môi trường 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 5,0 to 37 ± Trong phương pháp sử dụng chất điều chỉnh 0,5 oC. Không ít hơn 70% (Q) so với hàm lượng pH (meglumin) để cải thiện độ tan repaglinid, ghi nhãn của repaglinid hòa tan sau 30 phút. hoạt chất được hòa tan trong dung dịch tá dược Đánh giá tương tự trong 3 môi trường pH 1,2; dính bằng cách sử dụng chất điều chỉnh pH, có pH 4,5 và pH 6,8 được pha chế theo Dược điển thể sử dụng thêm chất diện hoạt trợ tan. Sau đó, Việt Nam V(4). dung dịch tá dược dính này được sử dụng để xát hạt ướt. Cỡ lô nghiên cứu là 20 g. Xây dựng công thức và qui trình bào chế nén Điều chế: Pha chế dung dịch tá dược dính repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt USP 40 chứa povidon, meglumin, có thể có thêm chất hoặc tương đương viên đối chiếu diện hoạt. Cho dung dịch tá dược dính vào tá Thành phần công thức dược độn (MCC 101), trộn đều, xát hạt qua lưới Dựa trên kết quả khảo sát viên đối chiếu, 1 mm. Sấy khô trong tủ sấy, to 60 oC đến độ ẩm thành phân công thức cơ bản của viên nén gồm: 130 B - Khoa học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Hệ cải thiện độ tan có độ hòa tan đạt USP 40; tá KẾT QUẢ dược độn khảo sát MCC 101, dicalci phosphat Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid dihydrat, tinh bột lúa mì; tá dược dính (PVP K30); Khảo sát độ tan repaglinid trong các môi trường tá dược rã (polacrilin potassium); tá dược trơn bóng (magnesi stearat); tá dược màu (oxyd sắt đỏ). Kết quả khảo sát độ tan (µg/ml) cho thấy Phương pháp bào chế repaglinid kém tan trong môi trường nước (32,2), pH 4,5 (25,8), pH 5,0 (39,1), pH 6,8 (44,6); tan Phương pháp xát hạt ướt, thực hiện trên cỡ lô 1000 viên, gồm 2 công đoạn chính: Điều chế nhiều hơn trong môi trường pH 1,2 (158,4) và hỗn hợp cải thiện độ tan được lựa chọn có độ hơi kiềm pH 7,4 (164,7). GPHC đạt yêu cầu USP 40; Khảo sát ảnh hưởng Cải thiện độ tan repaglinid của tá dược độn (tỷ lệ sử dụng và loại tá dược Kết quả cải thiện độ tan của repaglinid từ độn). Dập viên chày tròn 7,5 mm; khối lượng 160 Bảng 1 đến Bảng 6 cho thấy tất cả các phương mg; độ cứng: ≥ 40 N; độ rã: ≤ 15 phút; độ mài pháp sử dụng cải thiện độ tan đã khảo sát đều mòn: ≤ 0,5%; Độ hòa tan đạt USP 40 (≥ 70 %/ 30 cho kết quả thử nghiệm độ hòa tan cao hơn phút). Lựa chọn công thức, quy trình dựa trên nguyên liệu. Với sử dụng chất diện hoạt ở các kết quả định lượng, độ hòa tan của viên và tính nồng độ khảo sát thì độ hoà tan tăng khi tăng khả thi áp dụng trên quy mô công nghiệp. Thực nồng độ chất diện hoạt, trong đó polysorbat 80 hiện tiếp 2 lô cùng công thức đã chọn, kiểm và poloxamer 188 cải thiện độ hoà tan tốt (bảng nghiệm các thông số kỹ thuật cơ bản viên nén và 1). Với HPTR, SDm, SDa và tạo phức bao β-CD, đánh giá tính lặp lại quy trình bào chế. hỗn hợp vật lý không cải thiện độ hoà tan của Nâng cấp cỡ lô lên 10000 viên và đánh giá theo repaglinid so với nguyên liệu. Độ hoà tan tăng tiêu chuẩn cơ sở khi tăng lượng chất mang, tăng lượng β-CD. Với Nâng cấp cỡ lô lên 10000. Tiến hành bào tỷ lệ chất mang khảo sát, chất mang cải thiện độ chế viên theo qui trình đã xây dựng. Kiểm hòa tan tốt là poloxamer 188 (HPTR - Bảng 2), nghiệm viên thành phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở crospovidon XL10 (SDm - Bảng 3) và PVP K30 kết hợp đánh giá tương đương hoà tan so với (Sda - Bảng 4) trong khi với β-CD, tỷ lệ viên đối chiếu trong 3 môi trường pH 1,2; pH repaglinid và β-CD tốt nhất là 1:3 (mol/mol) điều 4,5 và pH 6,8. chế bằng nghiền nhão (Bảng 5). Bảng 1. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng chất diện hoạt Thành phần Hàm lượng (%) Công thức S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 Repaglinid 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Natri lauryl sulfat 1 2 4 - - - - - - - Polysorbat 80 - - - 1 2 4 - - - - Poloxamer 188 - - - - - - 1 2 4 - PVP K30 4 4 4 4 4 4 4 4 4 - MCC 101 92 90 88 92 90 88 92 90 88 - Nước tinh khiết vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ - Tổng cộng 100 100 100 100 100 100 100 100 100 - Thời gian (phút) % Repaglinid hòa tan (n = 3) 5 14,23 16,35 18,32 18,45 22,41 25,14 20,36 23,92 26,37 9,45 10 18,78 22,14 26,83 24,31 31,45 36,18 25,24 32,56 35,68 12,89 15 25,54 27,14 32,18 30,58 38,27 45,67 31,37 37,19 44,94 15,64 20 30,23 31,24 36,27 36,12 43,48 53,36 35,65 41,08 52,36 20,27 30 ( ≥ 70%) 33,48 35,06 43,12 41,25 50,43 60,99 38,48 46,43 58,32 27,98 45 37,46 39,32 46,78 45,34 56,42 66,18 42,64 53,23 65,18 32,23 B - Khoa học Dược 131
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Bảng 2. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng tạo HPTR Thành phần % Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD) Công thức 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 45 phút PEG 6000 (1:3)nc 12,45 ± 1,90 18,45 ± 2,01 24,67 ± 2,58 30,82 ± 4,49 34,23 ± 2,79 35,46 ± 4,24 PEG 6000 (1:5)nc 19,52 ± 2,90 26,83 ± 3,05 29,48 ± 2,54 33,94 ± 3,91 35,78 ± 3,57 37,53 ± 2,57 PEG 6000 (1:7)nc 21,24 ± 3,40 25,92 ± 3,44 30,56 ± 3,53 36,31 ± 2,85 38,62 ± 3,45 39,28 ± 2,97 PEG 6000 (1:7)vl 11,48 ± 2,76 14,34 ± 1,92 16,34 ± 2,53 21,68 ± 2,53 29,23 ± 2,89 33,17 ± 2,74 P188 (1:3)nc 16,56 ± 4.12 21,24 ± 3,31 29,12 ± 2,21 35,56 ± 3,16 39,34 ± 3,17 45,23 ± 3,76 P188 (1:5)nc 20,24 ± 3,59 26,67 ± 3,29 35,36 ± 3,33 40,36 ± 3,71 44,12 ± 2,85 50,23 ± 3,05 P188 (1:7)nc 21,72 ± 3,79 29,24 ± 2,44 41,23 ± 3,62 45,28 ± 3,10 50,83 ± 3,79 54,34 ± 2,68 P188 (1:7)vl 10,35 ± 2,44 12,46 ± 1,97 15,87 ± 2,87 21,35 ± 2,70 29,12 ± 2,02 34,11 ± 2,93 Repaglinid 9,45 ± 1,19 12,89 ± 2,65 15,64 ± 2,68 20,27 ± 2,27 27,98 ± 4,64 32,23 ± 2,08 nc: Nóng chảy; vl: Vật lý Bảng 3. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng SDm Thành phần % Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD) Công thức 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 45 phút Natri starch glycolat (1:3) 15,28 ± 2,97 20,26 ± 2,87 26,23 ± 2,79 30,82 ± 3,68 30,67 ± 3,31 33,48 ± 3,51 Natri starch glycolat (1:5) 18,23 ± 2,06 23,18 ± 3,09 31,29 ± 3,65 33,94 ± 3,74 36,78 ± 3,70 40,12 ± 2,64 Natri starch glycolat (1:7) 23,25 ± 2,93 26,35 ± 3,18 34,12 ± 3,09 36,31 ± 2,90 42,98 ± 3,82 44,26 ± 3,51 Natri starch glycolat (1:7)vl 9,56 ± 2,56 14,23 ± 2,22 16,78 ± 2,83 22,45 ± 2,28 26,89 ± 2.43 33,87 ± 3,43 Crospovidon XL10 (1:3) 16,22 ± 2,14 22,26 ± 2,90 28,82 ± 2,64 31,32 ± 2,14 36,34 ± 2,62 38,53 ± 2,54 Crospovidon XL10 (1:5) 17,58 ± 2,74 24,37 ± 2,33 33,89 ± 3,73 35,38 ± 3,30 41,56 ± 3,27 42,89 ± 4,43 Crospovidon XL10 (1:7) 22,42 ± 2,80 28,43 ± 2,63 34,12 ± 2,62 36,19 ± 3,08 44,57 ± 3,08 46,33 ± 3,33 Crospovidon XL10 (1:7)vl 11,45 ± 2,12 13,78 ± 2,72 17,82 ± 2,43 23,45 ± 2,42 28,12 ± 2,70 33,54 ± 2,94 Repaglinid 9,45 ± 1,19 12,89 ± 2,65 15,64 ± 2,68 20,27 ± 2,27 27,98 ± 4,64 32,23 ± 2,08 vl: Vật lý Bảng 4. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng SDa Thành phần % Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD) Công thức 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 45 phút P188 (1:3:7) 17,82 ± 2,59 28,42 ± 2,91 39,12 ± 3,04 46,28 ± 2,04 52,12 ± 3,83 56,48 ± 2,01 P188 (1:5:7) 20,82 ± 3,13 35,89 ± 3,68 42,83 ± 2,84 49,24 ± 3,06 58,45 ± 1,90 60,12 ± 2,62 P188 (1:7:7) 16,46 ± 2,29 34,25 ± 1,99 46,27 ± 2,78 54,63 ± 3,33 61,23 ± 3,05 63,24 ± 3,16 P188 (1:7:7)vl 12,36 ± 2,14 15,67 ± 1,86 18,38 ± 2,24 22,52 ± 2,43 31,78 ± 3,51 35,47 ± 2,77 PVP K30 (1:3:7) 22,63 ± 2,69 28,65 ± 3,14 39,12 ± 1,92 48,23 ± 2,35 56,41 ± 3,62 60,32 ± 2,76 PVP K30 (1:5:7) 26,58 ± 2,74 36,15 ± 2,75 46,23 ± 3,39 52,74 ± 3,77 60,89 ± 2,76 63,45 ± 3,35 PVP K30 (1:7:7) 25,16 ± 2,20 44,82 ± 3,52 50,89 ± 3,04 55,93 ± 3,96 64,48 ± 3,64 66,16 ± 3,26 PVP K30 (1:7:7)vl 11,55 ± 2,04 13,08 ± 0,66 17,85 ± 3,77 22,44 ± 2,44 28,52 ± 3,66 34,67 ± 4,11 Repaglinid 9,45 ± 1,19 12,89 ± 2,65 15,64 ± 2,68 20,27 ± 2,27 27,98 ± 4,64 32,23 ± 2,08 vl: Vật lý Bảng 5. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng tạo phức bao β-CD Thành phần % Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD) Công thức 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 45 phút CD (1:1)dm 17,22 ± 1,94 20,63 ± 2,51 28,64 ± 2,89 34,36 ± 2,98 38,12 ± 3,01 40,65 ± 3,52 CD (1:2)dm 14,65 ± 2,40 23,41 ± 3,14 32,56 ± 2,93 37,23 ± 2,32 40,18 ± 2,44 44,12 ± 2,80 CD (1:3)dm 16,34 ± 2,24 21,56 ± 2,95 30,89 ± 3,56 41,23 ± 2,94 46,87 ± 3,76 50,24 ± 3,47 CD (1:1)nn 24,34 ± 3,12 28,23 ± 2,84 32,42 ± 2,40 38,47 ± 2,86 42,32 ± 3,15 46,82 ± 2,53 CD (1:2)nn 27,12 ± 3,59 32,16 ± 2,97 36,85 ± 3,38 41,12 ± 2,52 45,57 ± 3,46 50,53 ± 3,37 CD (1:3)nn 26,22 ± 2,81 35,27 ± 3,37 40,15 ± 1,98 44,72 ± 2,23 49,35 ± 2,88 54,47 ± 3,74 CD (1:3)vl 10,87 ± 1,89 11,92 ± 2,05 16,45 ± 1,50 19,37 ± 3,01 28,12 ± 1,81 31,71 ± 2,23 Repaglinid 9,45 ± 1,19 12,89 ± 2,65 15,64 ± 2,68 20,27 ± 2,27 27,98 ± 4,64 32,23 ± 2,08 nn: Nghiền nhão; dm: Dung môi; vl: Vật lý 132 B - Khoa học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Bảng 6. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng chất điều chỉnh pH Thành phần Hàm lượng (%) Công thức M1 M2 M3 M4 (hỗn hợp vật lý) S10 Repaglinid 2 2 2 2 2 Meglumin 1 1 1 1 - Poloxamer 188 0,5 0,8 1 1 - PVP K30 4 4 4 4 - MCC 101 92,5 92,2 92 92 - Nước tinh khiết Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ 0 - Tổng cộng 100 100 100 100 - Thời gian (phút) % Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD) 5 36,81 ± 5,03 54,42 ± 4,50 92,45 ± 4,02 14,46 ± 3,26 9,45 ± 1,19 10 42,64 ± 3,30 68,14 ± 3,73 101,48 ± 1,97 18,56 ± 2,62 12,89 ± 2,65 15 48,12 ± 3,01 80,15 ± 3,93 102,56 ± 1,57 20,73 ± 2,74 15,64 ± 2,68 20 53,24 ± 3,09 86,42 ± 2,36 102,87 ± 1,19 23,45 ± 2,96 20,27 ± 2,27 30 ( ≥ 70%) 58,92 ± 2,92 92,58 ± 2,65 103,45 ± 1,10 30,86 ± 4,16 27,98 ± 4,64 45 68,56 ± 2,52 98,92 ± 2,33 104,68 ± 1,27 38,24 ± 2,56 32,23 ± 2,08 Ngoại trừ phương pháp sử dụng chất điều Khảo sát công thức, quy trình bào chế viên nén chỉnh pH, các phương pháp còn lại tất cả các repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt USP 40 hoặc công thức khảo sát đều không đạt độ hòa tan tương đương viên đối chiếu. theo USP 40 (≥ 70% sau 30 phút). Phương pháp Qui trình bào chế (lô 1000 viên) tóm tắt như sử dụng chất điều chỉnh pH có 2 công thức đạt sau: Cho PVP K30 và poloxamer 188 vào nước yêu cầu độ hòa tan là M2 (92,58%) và M3 tinh khiết, khuấy tan hoàn toàn; cho tiếp (103,45%). M3 là công thức được chọn để repaglinid, phân tán trong 15 phút; cho meglumin điều chế viên do giải phóng hoạt chất nhanh vào, khuấy tan hoàn toàn trong 15 phút thu được sau 5 phút đạt 92,45% trong khi M2 là 54,42. dịch A. Trộn sơ bộ oxid sắt đỏ (qua rây 0,25 mm) Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên và một phần MCC (qua rây 1mm). Sau đó trộn nén repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt USP 40 tiếp với các tá dược còn lại (tinh bột lúa mì, hoặc tương đương viên đối chiếu CaHPO4.H2O, MCC 101 đã qua rây 1 mm) trong Khảo sát viên đối chiếu 10 phút. Tiếp tục trộn ướt với dịch A trong 10 phút, xát hạt qua lưới 1 mm. Sấy cốm ở to 60 oC Bảng 7. Kết quả khảo sát tính chất viên đối chiếu và đến khi độ ẩm < 3%. Sửa hạt qua rây 1 mm. Trộn độ hòa tan trong các môi trường pH Tính hoàn tất cốm khô với polacrilin potassium (qua Kết quả Thời Độ hòa tan (%) (n = 12) chất rây 1 mm) trong 5 phút sau đó trộn tiếp với điểm Viên tròn, màu (phút) pH pH pH pH magnesi stearat (qua rây 0,25 mm) trong 3 phút Cảm hồng, một mặt 5,0 1,2 4,5 6,8 quan trơn, một mặt rồi đem bột hoàn tất dập viên với các yêu cầu khắc logo 5 41,43 93,97 37,31 27,58 chày tròn 7,5 mm; khối lượng 160 mg; độ cứng: KLTB 90,2 ± 1,3 mg ≥ 40 N; độ rã: ≤ 15 phút; độ mài mòn: ≤ 0,5%; Độ 10 53,73 98,03 46,72 33,57 (n = 20) hòa tan đạt USP 40 (≥ 70 %/ 30 phút). Sản phẩm Kích 6 mm 15 64,44 98,69 57,34 38,15 viên nén tròn, màu hồng, một mặt khắc có ký thước Độ cứng 32,4 - 38,6 N 20 72,82 99,12 65,45 41,17 hiệu, một mặt có khắc vạch ngang. Định tính Đúng 30 Kết quả từ Bảng 8 cho thấy công thức F3 cho 82,08 99,72 74,43 47,27 (≥ 70%) Định 99,86% viên nén đạt yêu cầu đề ra. Khảo sát lập lại 2 lần 45 88,16 99,90 83,68 55,04 (F3B và F3C) kết quả phân tích phương sai một lượng Kết quả Bảng 7 cho thấy độ hòa tan của viên yếu tố về độ hòa tan cho thấy F = 0,54 < F0,05 = 3,68 đối chiếu đạt tiêu chuẩn USP 40. nên độ hòa tan 3 lô khác nhau không có ý nghĩa. B - Khoa học Dược 133
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Bảng 8. Thành phần công thức khảo sát và tính chất viên repaglinid 2 mg từ các công thức Công thức cho 1 viên nén (mg) TT Thành phần F1 F2 F3 F3B F3C 1 Repaglinid 2 2 2 2 2 2 Meglumin 1 1 1 1 1 3 Poloxamer 188 1 1 1 1 1 4 PVP K30 4 4 4 4 4 5 Tinh bột lúa mì - - 16 16 16 6 CaHPO4.H2O - 64 48 48 48 7 MCC 101 144,24 80,24 80,24 80,24 80,24 8 Polacrilin Kali 6 6 6 6 6 9 Magnesi stearat 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 10 Oxyd sắt đỏ 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 11 Nước tinh khiết vđ vđ vđ vđ vđ Tổng KL viên (mg) 160 160 160 160 160 Tính chất cảm quan Không đạt(*) Đạt(**) Đạt(**) Đạt(**) Đạt(**) Độ cứng (N) (n = 10) 25,4 - 34,2 53,6 - 61,4 46,8 - 52,4 44,7 - 53,5 47,2 - 54,6 Độ rã (phút - giây) (n = 6) 1’30”-2’10” 7’15”-8’10” 4’20”-4’50” 4’05”-5’10” 4’30”-5’20” Độ hòa tan: (≥ 70 %) (n = 6) 101,77±2,71 92,51±3,16 101,13±1,78 101,82±2,82 100,29±2,51 Hàm lượng (%) (n = 3) 101,53 102,44 102,16 100,95 100,48 : Bề mặt và cạnh viên yếu, dễ xước, khi bẻ dễ vỡ vụn; (*) : Bề mặt và cạnh viên láng, chắc chắn (**) Nâng cấp cỡ lô 10000 viên và đánh giá theo tiêu chuẩn cơ sở kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với thuốc đối chiếu Bảng 9. Kết quả kiểm nghiệm 3 lô nâng cấp (R01, R02 và R03) cỡ lô 10000 viên Kết quả Chỉ tiêu kỹ thuật Yêu cầu R01 R02 R03 Viên nén tròn, màu hồng, hai mặt lồi, một mặt có Tính chất Đạt Đạt Đạt khắc vạch ngang, một mặt có khắc ký hiệu Định tính Chế phẩm phải phản ứng đặc trưng của repaglinid Đúng Đúng Đúng 98,03 - 102,46 98,11 - 101,71 97,80 - 103,25 Độ hòa tan ≥ 70% sau 30 phút (99,99) (100,30) (100,68) Định lượng 95,0 - 105,0% 100,90 101,53 100,97 100,98 100,36 100,49 ĐĐĐĐVL Đạt yêu cầu của phép thử (AV = 4,63) (AV = 4,54) (AV = 4,74) Bảng 10. Kết quả độ hòa tan viên nén repaglinid Kết quả từ Bảng 9 cho thấy cả 3 lô nâng cấp 2 mg (R01) và Novonorm® 2 mg (N) trong 3 môi đạt yêu cầu tiêu chuẩn cơ sở. Viên nén trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 (n = 12) repaglinid 2 mg lô R01 có độ hòa tan tương Độ hòa tan (%) Thời điểm đương thuốc đối chiếu Novonorm® 2 mg trong pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 (phút) N R01 N R01 N R01 môi trường pH 1,2 và độ hoà tan cao hơn 5 93,97 97,18 37,31 79,37 27,58 80,75 thuốc đối chiếu trong môi trường pH 4,5 và 10 98,03 100,84 46,72 84,82 33,57 89,50 pH 6,8 (Bảng 10). Ở môi trường hoà tan pH 5,0 15 98,69 101,98 57,34 86,78 38,15 90,14 20 99,12 102,38 65,45 86,87 41,17 90,39 theo USP 40, viên nghiên cứu có độ hoà tan 30 99,72 101,89 74,43 87,06 47,27 90,68 cao hơn so với viên đối chiếu (99,95% so với 45 99,90 102,16 83,68 87,53 55,04 90,88 82,08%). Viên nghiên cứu cho khả năng giải f2 > 85% sau 5 phút 35,1 23,1 phóng hoạt chất nhanh, sau 15 phút đạt trên Kết quả 3 lô nâng cấp và tính chất viên được trình bày trong Bảng 9. 80% trong tất cả các môi trường khảo sát. 134 B - Khoa học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu BÀNLUẬN hợp chất diện hoạt với tỷ lệ repaglinid, Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid meglumin và poloxamer 188 là 2:1:1 điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt cho kết quả độ Độ tan của repaglinid được nghiên cứu cải hòa tan tốt nhất đạt theo USP 40 (103,45% ≥ 70% thiện bằng các phương pháp phổ biến hiện nay sau 30 phút). Do đó, phương pháp này được lựa dùng cải thiện cho các dược chất khó tan nói chọn để ứng dụng bào chế viên repaglind 2 mg. chung và repaglinid nói riêng như phương pháp sử dụng chất diện hoạt, tạo HPTR, kết tinh hoạt Xây dựng công thức và quy trình bào chế chất trên bề mặt (SDm), HPTR kết hợp hấp phụ viên nén repaglinid 2 mg bề mặt (SDa), tạo phức bao với β-CD. Phương Việc chọn meglumin, poloxamer cải thiện độ pháp sử dụng các chất diện hoạt được sử dụng tan repaglinid kết hợp với dịch tá dược dính tạo phổ biến, thường dùng đầu tiên để cải thiện độ thuận lợi cho việc xây dựng công thức và qui tan của dược chất kém tan trong công thức dược trình bào chế viên bằng phương pháp xát hạt phẩm(5). Trong 3 chất diện hoạt khảo sát, ướt. Thực nghiệm cho thấy công thức viên chỉ sử poloxamer 188 cho cải thiện tốt nhất tuy nhiên dụng tá dược độn là MCC 101 cho kết quả độ vẫn không đạt tiêu chuẩn độ hòa tan của USP 40. hòa tan tốt nhất, viên rã nhanh so với khi sử Phương pháp tạo HPTR bằng kỹ thuật đun nóng dụng hỗn hợp MCC 101, dicalci phosphat chảy 2 chất mang là PEG 6000 và poloxamer 188 dihydrat hoặc MCC 101, tinh bột lúa mì và ở các tỷ lệ khác nhau cũng cho kết quả không cải dicalci phosphat dihydrat. Tuy nhiên viên nén thiện độ tan và độ hòa tan theo yêu cầu. Điều chỉ sử dụng MCC 101 có nhược điểm bề mặt và này phù hợp với nghiên cứu của R. Kavitha và cạnh viên yếu, dễ bị xước, khi bẻ dễ vỡ vụn, độ cộng sự(6) và nghiên cứu của Dalia Abdel- cứng viên thấp. Trong khi đó viên nén sử dụng Rhman Attia(7). Ba phương pháp tạo phức bao MCC 101, dicalci phosphat dihydrat cho cảm với β-CD, SDm và SDa cũng không đạt độ hòa quan tốt, bề mặt và cạnh viên láng, chắc chắn, độ tan theo USP 40. cứng cao, tuy nhiên viên rã lâu hơn và độ hòa Phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH tan thấp nhất trong 3 công thức. Chọn công thức cũng được sử dụng để cải thiện độ tan hoặc ổn viên nén sử dụng hỗn hợp tá dược độn là MCC định dược chất trong môi trường cơ thể của một 101, tinh bột lúa mì và dicalci phosphat dihydrat vài hoạt chất kém tan, khó bền như telmisartan, cho cảm quan tốt, bề mặt và cạnh viên láng, chắc nhóm thuốc ức chế bơm proton. Trong đó các chắn, độ cứng cao, viên rã nhanh và độ hòa tan chất điều chỉnh pH, meglumin đã được sử dụng cao. Ngoài ra vấn đề độ rã cũng có thể cải thiện trong một số nghiên cứu cải thiện độ tan của bằng tá dược siêu rã. Nghiên cứu trên 3 lô liên telmisartan và repaglinid(8). Trong quá trình tiếp, cỡ lô 1000 viên theo công thức được chọn. khảo sát độ tan và độ hòa tan, repaglinid là bột Kết quả kiểm nghiệm các thông số cơ bản đều rất nhẹ và sơ nước nên khi cho vào môi trường đạt. Phân tích phương sai 1 yếu tố về độ hòa tan lỏng như môi trường hòa tan, dung dịch tá dược cho thấy kết quả 3 lô khác nhau không có ý dính, hoạt chất vón cục, không phân tán đều nghĩa. Điều này chứng tỏ quy trình có tính lặp trong dung dịch, khi thêm meglumin điều chỉnh lại. Tiến hành nâng cấp cỡ lên lên 10000 viên cho pH vào thì hoạt chất tan không hết. Việc thêm thấy viên đều đạt tiêu chuẩn cơ sở, có sự lặp chất diện hoạt (poloxamer 188) để làm tăng tính lại giữa 3 lô, chứng tỏ quy trình có tính ổn thấm ướt bề mặt, giúp hoạt chất phân tán đều định, có triển vọng ứng dụng vào thực tiễn. trong dung dịch và hòa tan một phần hoạt chất, Viên nghiên cứu có độ hòa tan tốt hơn so với tiếp tục thêm meglumin vào hòa tan; sử dụng viên đối chiếu trong môi trường pH 5,0 theo dung dịch này để xát hạt. Kết quả cho thấy USP 40 (99,95%). Viên nghiên cứu có độ hòa phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH kết tan tương đương viên đối chiếu ở môi B - Khoa học Dược 135
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 trường pH 1,2 và cao hơn viên đối chiếu ở 2 3. The United States Pharmacopeial Convention (2017). USP 40 - NF 35: The United States Pharmacopeia and National môi trường pH 4,5 và pH 6,8. Formulary, pp.5983-5985. The United States Pharmacopeial Convention, Rockville MD. KẾT LUẬN 4. Dược điển Việt Nam V (2017). Phụ lục 2 (pH 4,5), PL-102; Phụ Độ tan của repaglinid được cải thiện thành lục 2 (pH 7,4), PL-103; Phụ lục 2 (pH 6,8), PL-107; Phụ lục 11 (pH 1,2), PL-258. Nhà Xuất Bản Y Học, Hà Nội. công bằng phương pháp sử dụng chất điều 5. Swarbrick J (2007). Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. chỉnh pH (meglumin) kết hợp chất diện hoạt V1, 3rd ed, Informa Healthcare, New York USA. (poloxamer 188). Từ đó ứng dụng bào chế viên 6. Kavitha R, Sathali AAH (2012). Enhancement of solubility of repaglinide by solid dispersion technique. Int J Chem Sci, nén repaglinid 2 mg với cỡ lô 10000 viên có độ 10(1):377-390. hòa tan đạt yêu cầu của USP 40. Quy trình bào 7. Attia D (2015). In vitro and in vivo studies of repaglinide fast chế cho thấy có sự lặp lại, ổn định và có nhiều dissolving tablet utilizing solid dispersion techniques”, Br J Pharm Res, 5(4):260-279. triển vọng ứng dụng vào thực tiễn. 8. Kalepu S, Nekkanti V(2015). Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta TÀI LIỆU THAM KHẢO Pharmaceutica Sinica B, 5(5):442-453. 1. Bộ Y Tế (2017). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đái tháo đường típ 2, quyết định số 3319/QĐ-BYT.URL: https://kcb.vn/vanban/quyet-dinh-so-3319qd-byt-ngay-1972017- ve-viec-ban-hanh-tai-lieu-chuyen-mon-huong-dan-chan-doan- Ngày nhận bài báo: 20/05/2020 va-dieu-tri-dai-thao-duong-tip-2 (access on 15/5/2020). 2. Moses RG (2010). Repaglinide/metformin fixed-dose Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/06/2020 combination to improve glycemic control in patients with type 2 Ngày bài báo được đăng: 20/07/2020 diabetes: an update. Diabetes Metab Syndr Obes, 3:145-154. 136 B - Khoa học Dược