Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của glipizid bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp bốc hơi dung môi

Chia sẻ: Ni Ni | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST

Báo xấu

68
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Glipizid (GLZ) là một dược chất có tác dụng làm giảm nồng độ glucose huyết tương nhưng rất khó tan trong nước, làm tăng độ hòa tan của GLZ bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn (HPTR) theo phương pháp bốc hơi dung môi và so sánh với phương pháp tạo hỗn hợp vật lý nhằm cải thiện sinh khả dụng của dược chất này.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của glipizid bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp bốc hơi dung môi

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA GLIPIZID BẰNG KỸ THUẬT TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN THEO PHƯƠNG PHÁP BỐC HƠI DUNG MÔI Nguy n Văn B ch*; Nguy n Văn Long** TÓM TẮT Mục tiêu: glipizid (GLZ) là một dược chất có tác dụng làm giảm nồng độ glucose huyết tương nhưng rất khó tan trong nước, làm tăng độ hòa tan của GLZ bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn (HPTR) theo phương pháp bốc hơi dung môi và so sánh với phương pháp tạo hỗn hợp vật lý nhằm cải thiện sinh khả dụng của dược chất này. Phương pháp: định lượng nồng độ GLZ bằng phương pháp quang phổ UV-VIS; cải thiện độ hòa tan của GLZ bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với chất mang là ure và bào chế HPTR GLZ bằng phương pháp bốc hơi dung môi với tỷ lệ GLZ/chất mang khác nhau. Kết quả: bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý với ure, ở tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất mang), độ hòa tan của GLZ tăng gấp 2,74 lần so với độ hòa tan của GLZ từ dạng nguyên liệu. Bằng phương pháp bốc hơi dung môi với chất mang là HPC, manitol và PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất mang), độ hòa tan của GLZ từ các HPTR lần lượt tăng gấp 3,35 lần, 3,51 lần và 3,83 lần so với độ hòa tan của GLZ từ dạng nguyên liệu. Kết luận: đã làm tăng độ hòa tan của GLZ bằng kỹ thuật tạo HPTR với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp bốc hơi dung môi. * Từ khóa: Glipizid; Phương pháp bốc hơi dung môi; Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý; PVP K30; Kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn. Study of Enhanced Solubility of Glipizide Using Solid Dispersion Techniques by Solvent Evaporation Method Summary Objectives: Glipizide (GLZ) is used to lower plasma glucose concentrations but insoluble in water. This study is to enhance the solubility of GLZ techniques with solid dispersions by solvent evaporation method and compared with physical mixture method for improving the bioavailability of pharmaceutical substances. Subjects and methods: Determination of GLZ by UV-VIS method, Improve the solubility of GLZby the physical mixture (with urea) and the solvent evaporation method with different ratio of GLZ/carrier. Results: The physical mixture with urea (1:10 ratio), solubility of GLZ from solid dispersions increased 2,74 times as much as pure GLZ. The solvent evaporation method using HPC, manitol and PVP K30 as carrier (1:10 ratio), solubility of GLZ from solid dispersions increased 3.35 times, 3.51 times and 3.83 times as much as pure GLZ, respectively. Conclusion: Increased solubility of GLZ by techniques of solid dispersions with carrier is PVP K30 at a ratio of 1:10 by the solvent evaporation method. * Key words: Glipizide; Solvent evaporation method; Physical mixture; PVP K30; Solid dispersion techniques. * Học viện Quân y ** Bệnh viện Quân y 175 Ng i ph n h i (Corresponding): Nguy n Văn B ch (bachhvqy@yahoo.com) Ngày nh n bài: 21/06/2016; Ngày ph n bi n đánh giá bài báo: 18/11/2016 Ngày bài báo đ c đăng: 20/12/2016 5 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 ĐẶT VẤN ĐỀ Đối với các thuốc dùng qua đường tiêu hóa, tốc độ và mức độ hòa tan của dược chất là yếu tố rất quan trọng, ảnh hưởng Bào chế HPTR bằng phương pháp bốc hơi dung môi và so sánh với phương pháp tạo hỗn hợp vật lý. nhiều đến sinh khả dụng và hiệu lực tác NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU dụng của thuốc, đặc biệt đối với các dược 1. Nguyên vật liệu và thiết bị. chất khó tan trong nước hoặc trường hợp * Nguyên liệu và hóa chất: tốc độ tan của dược chất ra khỏi dạng thuốc nhỏ hơn tốc độ hấp thu dược chất vào hệ thống tuần hoàn. Để làm tăng sinh khả dụng của các dược chất không tan hoặc khó tan trong nước, cần phải cải thiện tốc độ và mức độ hòa tan của dược chất ra khỏi dạng thuốc. Trong các phương pháp để làm tăng độ hòa tan của dược - GLZ chuẩn: tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV, hàm lượng 99,9% (do Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương cung cấp). - GLZ nguyên liệu: tiêu chuẩn USP 30 (Ấn Độ). - Polyvingyl pyrolidon (PVP K30): tiêu chuẩn BP 2003 (Trung Quốc). chất, phương pháp bào chế HPTR đang - Hydroxyl propyl cellorose (HPC): tiêu chuẩn BP 2003 (Trung Quốc). được nhiều nhà khoa học quan tâm. - Manitol: tiêu chuẩn USP 30 (Đức). HPTR là sản phẩm được hình thành bằng - Ure: tiêu chuẩn nhà sản xuất (Trung Quốc). cách chuyển hỗn hợp dược chất - chất mang ở thể lỏng sang trạng thái rắn [2]. GLZ là dược chất thuộc nhóm sulfonylurea, - KH2PO4: tiêu chuẩn nhà sản xuất (Trung Quốc). có tác dụng làm giảm glucose huyết ở - Methanol: tiêu chuẩn phân tích (Đức). bệnh nhân đái tháo đường không phụ * Thiết bị: thuộc insulin [1]. Nhưng độ hòa tan trong nước của GLZ rất thấp nên sinh khả dụng của dược chất này bị hạn chế. Để làm - Máy quang phổ LABOMED UV-VIS Spectro UVD 2960 (Mỹ). tăng tốc độ và mức độ tan của GLZ, một - Máy đo độ hòa tan SR8 Plus Handson reseach (Mỹ). số tác giả trên thế giới đã bào chế HPTR - Máy khuấy từ IKA RW16 (Hàn Quốc). GLZ bằng phương pháp đun chảy [3, 4]. - Bể siêu âm Elma S100H (Đức). Phương pháp này tuy có làm tăng độ tan - Máy đo pH Starter (Mỹ). của GLZ, nhưng dược chất dễ bị phân hủy ở nhiệt độ cao [4, 6]. Vì vậy, để làm tăng tốc độ, mức độ tan và cải thiện sinh khả dụng của GLZ, chúng tôi tiến hành: 6 - Cân phân tích Meller Toledo có độ chính xác 0,1 mg (Thụy Sỹ). - Dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu chuẩn phân tích và bào chế. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 2. Phương pháp nghiên cứu. * Phương pháp bào chế làm tăng độ hòa tan của GLZ: - Phương pháp tạo hỗn hợp vật lý: + Cân 0,50 g GLZ và ure theo tỷ lệ 1:3; 1:5; 1:10 (GLZ/ure). + Nghiền mịn dược chất và chất mang, rây qua rây 0,315 mm. + Trộn dược chất và chất mang thành khối bột kép theo nguyên tắc đồng lượng. + Rây lại qua rây có kích thước 0,315 mm. - HPTR GLZ được đóng lọ nút kín và dán nhãn. - Phương pháp tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp bốc hơi dung môi: + Cân khoảng 0,50 g GLZ và các chất mang (manitol, PVP K30, HPC) theo tỷ lệ 1:3; 1:5; 1:10 (GLZ/chất mang). - Hòa tan GLZ và chất mang trong methanol. Sau đó khuấy trên máy khuấy từ cho tới khi thu được dung dịch đồng nhất. - Tăng nhiệt độ của máy khuấy từ lên 60 - 70oC cho tới khi thu được khối dẻo. - Sấy khô hỗn hợp trên trong tủ sấy ở nhiệt độ 40 - 500C cho tới khi độ ẩm nhỏ hơn 1%. Để hỗn hợp ổn định trong bình hút ẩm trong 24 giờ. - Nghiền nhỏ hỗn hợp và rây qua rây có kích thước 0,315 mm. - HPTR GLZ được đóng lọ nút kín và dán nhãn. * Phương pháp đánh giá độ hòa tan: - Xác định độ hòa tan: đánh giá tỷ lệ (%) hòa tan của GLZ từ HPTR ở các điều kiện thử như sau: + Thiết bị: máy đo độ hòa tan kiểu cánh khuấy. + Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút. + Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4. + Nhiệt độ: 37 ± 0,50C. + Thời điểm lấy mẫu: 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 và 180 phút. - Định lượng nồng độ GLZ trong môi trường hòa tan: bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại tại bước sóng 276 nm [5] trong môi trường đệm phosphat pH 7,4. Mẫu trắng là dung dịch đệm phosphat pH 7,4. Nồng độ GLZ trong môi trường hòa tan tại các thời điểm lấy mẫu khác nhau được tính theo công thức: Cx = Ex x Ca Ea Trong đó: : nồng độ của dung dịch GLZ chuẩn và dung dịch GLZ cần xác định (mcg/ml); : mật độ quang của dung dịch GLZ chuẩn và dung dịch GLZ cần xác định. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Kết quả bào chế hỗn hợp vật lý của GLZ với ure. Hỗn hợp vật lý của GLZ với ure ở các tỷ lệ 1:3; 1:5; 1:10 được bào chế bằng phương pháp trộn bột kép theo nguyên tắc đồng lượng (phần phương pháp). Kết quả đánh giá tỷ lệ (%) hòa tan của GLZ được trình bày trong bảng 1 và hình 1. 7 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 Bảng 1: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ các hỗn hợp vật lý của GLZ và ure với các tỷ lệ khác nhau (n = 6, X ± SD). Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian Thời gian (phút) Nguyên liệu Tỷ lệ (GLZ:ure) 1:3 1:5 1:10 15 5,07 ± 0,20 28,37 ± 0,85 36,48 ± 1,09 40,93 ± 1,34 30 8,48 ± 0,27 38,01 ± 1,17 43,33 ± 1,47 47,59 ± 1,57 45 11,05 ± 0,38 43,60 ± 1,38 49,41 ± 1,57 53,65 ± 1,66 60 13,52 ± 0,54 47,62 ± 1,42 53,49 ± 1,66 58,73 ± 1,79 90 16,33 ± 0,65 50,15 ± 1,50 55,49 ± 1,74 62,18 ± 1,71 120 20,28 ± 0,81 51,67 ± 1,55 58,27 ± 1,66 66,76 ± 1,82 150 23,10 ± 0,92 53,19 ± 1,59 61,15 ± 1,83 68,86 ± 1,97 180 25,91 ± 1,03 56,23 ± 1,68 62,18 ± 1,86 70,92 ± 2,06 Hình 1: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ hỗn hợp vật lý với ure ở những tỷ lệ khác nhau. Khả năng GLZ hòa tan được cải thiện so với dạng nguyên liệu. Tuy nhiên, tỷ lệ (%) GLZ được hòa tan phụ thuộc vào tỷ lệ GLZ/ure. Khi tỷ lệ ure tăng, tỷ lệ (%) GLZ được hòa tan cũng tăng. Tại thời điểm 180 phút, (%) GLZ được hòa tan ở tỷ lệ 1:3; 1:5 và 1:10 (GLZ/ure) lần lượt tăng gấp 2,17; 2,40 và 2,74 lần so với GLZ nguyên liệu (52,23%, 62,18% và 70,92% so với 25,91%). 8 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 1-2017 2. Kết quả bào chế HPTR GLZ bằng phương pháp bốc hơi dung môi. * Với chất mang là HPC: HPTR GLZ với chất mang HPC ở các tỷ lệ 1:3; 1:5 và 1:10 được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi (phần phương pháp). Kết quả xác định tỷ lệ (%) hòa tan của GLZ từ HPTR này được trình bày trong bảng 2 và hình 2. Bảng 2: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với HPC ở tỷ lệ khác nhau bằng phương pháp bốc hơi dung môi (n = 6, X ± SD). Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian Thời gian (phút) HPTR Nguyên liệu Tỷ lệ (GLZ:HPC) 1:3 1:5 1:10 15 5,07 ± 0,20 30,33 ± 1,03 38,72 ± 1,16 42,37 ± 1,27 30 8,48 ± 0,27 41,01 ± 1,36 49,58 ± 1,60 53,64 ± 1,60 45 11,05 ± 0,38 49,16 ± 1,60 57,26 ± 1,89 61,50 ± 1,84 60 13,52 ± 0,54 56,08 ± 1,98 64,72 ± 2,00 67,58 ± 1,93 90 16,33 ± 0,65 62,25 ± 2,13 70,05 ± 2,28 72,10 ± 2,16 120 20,28 ± 0,81 67,52 ± 2,32 75,82 ± 2,36 77,84 ± 2,24 150 23,10 ± 0,92 72,52 ± 2,33 79,86 ± 2,39 81,30 ± 2,46 180 25,91 ± 1,03 74,06 ± 2,49 83,00 ± 2,52 86,79 ± 2,60 Hình 2: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ HPTR với HPC ở tỷ lệ khác nhau bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Sau 180 phút, tỷ lệ (%) GLZ được hòa tan từ các HPTR ở tỷ lệ 1:3; 1:5 và 1:10 (GLZ/HPC) lần lượt là 75,06%, 83,00% và 86,79%. Như vậy, sau 180 phút, tỷ lệ (%) 9