intTypePromotion=3

Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của glipizid bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp đun chảy

Chia sẻ: Ni Ni | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

0
16
lượt xem
0
download

Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của glipizid bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp đun chảy

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm làm tăng được độ tan của glipizid (GLZ) bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp đun chảy để cải thiện sinh khả dụng của dược chất này. Mời các bạn cùng tham khảo tài liệu.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của glipizid bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp đun chảy

t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016<br /> <br /> NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA GLIPIZID<br /> BẰNG KỸ THUẬT TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN<br /> THEO PHƯƠNG PHÁP ĐUN CHẢY<br /> Nguyễn Xuân Long*; Nguyễn Văn Bạch**<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: làm tăng được độ tan của glipizid (GLZ) bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo<br /> phương pháp đun chảy để cải thiện sinh khả dụng của dược chất này. Phương pháp: bào chế<br /> hệ phân tán rắn GLZ bằng phương pháp đun chảy và khảo sát ảnh hưởng của các chất mang<br /> PEG 4.000, PEG 6.000 ở tỷ lệ (GLZ/chất mang) 1:1, 1:3, 1:5, 1:10 đến độ tan của GLZ từ hệ<br /> phân tán rắn. Kết quả: đã bào chế được hệ phân tán rắn GLZ bằng phương pháp đun chảy, ở<br /> tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất mang), độ tan của GLZ từ hệ phân tán rắn với chất mang là PEG 4.000 và<br /> PEG 6.000 tăng gấp 3,58 lần và 3,84 lần so với độ tan của GLZ ở dạng nguyên liệu. Tỷ lệ chất<br /> mang trong hệ phân tán rắn tăng thì độ tan của GLZ cũng tăng. Ở tỷ lệ 1:10 đối với chất mang<br /> PEG 4.000, độ tan tăng gấp 1,94 lần, 1,81 lần, 1,52 lần so với tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5. Tương tự, đối<br /> với chất mang PEG 6.000, ở cùng tỷ lệ trên, độ tan của GLZ tăng gấp 1,72 lần, 1,59 lần và 1,03<br /> lần. Kết luận: có thể sử dụng PEG 6.000 với tỷ lệ 1:10 (GLZ/PEG 6.000) làm chất mang để làm<br /> tăng độ tan trong hệ phân tán rắn GLZ bằng phương pháp đun chảy.<br /> * Từ khóa: Glipizid; Hệ phân tán rắn; Phương pháp đun chảy.<br /> <br /> Enhanced Solubility Study of Glipiizide using Solid Dispersion<br /> Techniques by Melting Method<br /> Summary<br /> Objectives: To enhances the solubility of glipizide (GLZ) techniques with solid dispersions by<br /> melting method for improving the bioavailability of pharmaceutical substances. Methods: Solid<br /> dispersions of GLZ prepared by the melting method and investigated the effect of PEG 4,000,<br /> PEG 6,000 with different carrier ratios (1:1, 1:3, 1:5, 1:10 ratios) to the solubility of GLZ from<br /> solid dispersions. Results: The melting method using PEG 4,000, PEG 6,000 as carrier (1:10<br /> ratio), solubility of GLZ from solid dispersions increased 3.58 times and 3.84 times as much as<br /> pure GLZ. The ratios of carries in solid dispersions increased, the solubility of GLZ also<br /> increased. With 1:10 ratios, PEG 4,000 as carries, the solubility increased 1.94 times, 1.81<br /> times and 1.52 times as much as solubility with 1:1, 1:3, 1:5 ratios. PEG 6,000 as carries with<br /> 1:10 ratios, solubility of GLZ increased 1.72 times, 1.59 times and 1.03 times. Conclusion: PEG<br /> 6,000 as carrier with 1:10 ratio (GLZ/PEG 6,000) can be used to increase the solubility of<br /> making solid dispersions of GLZ by the melting method.<br /> * Key words: Glipizide; Solid dispersions; Melting method.<br /> * Bệnh viện Quân y 175<br /> ** Học viện Quân y<br /> Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachhvqy@yahoo.com)<br /> Ngày nhận bài: 04/04/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/06/2016<br /> Ngày bài báo được đăng: 07/07/2016<br /> <br /> 91<br /> <br /> t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Glipizid (GLZ) là dược chất thuộc<br /> nhóm sulfonylurea, có tác dụng làm giảm<br /> glucose huyết ở người đái tháo đường<br /> không phụ thuộc insulin. GLZ kích tích tế<br /> bào beta của tuyến tụy tiết insulin, làm<br /> tăng tác dụng của insulin ở tế bào đích<br /> ngoại biên [1]. Tuy nhiên, GLZ là dược<br /> chất rất ít tan trong nước (20 mg/lít ở<br /> 200C) nên sinh khả dụng rất thấp. Vì vậy,<br /> để cải thiện sinh khả dụng, cần làm tăng<br /> mức độ và tốc độ hấp tan của dược chất<br /> này. Hiện nay, có nhiều phương pháp để<br /> làm tăng mức độ và tốc độ tan của các<br /> dược chất khó tan, hoặc không tan trong<br /> nước [6], trong đó có phương pháp bào<br /> chế hệ phân tán rắn [2]. Bào chế hệ phân<br /> tán rắn bằng phương pháp đun chảy<br /> được nhiều tác giả ứng dụng để làm tăng<br /> mức độ và tốc độ hòa tan của các dược<br /> chất khó tan và không tan trong nước, để<br /> cải thiện sinh khả dụng của các dược<br /> chất này khi bào chế ở dạng thuốc uống<br /> [7, 9]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên<br /> cứu bào chế hệ phân tán rắn GLZ bằng<br /> phương pháp đun chảy (sử dụng chất<br /> mang PEG 4.000 và PEG 6.000) để làm<br /> tăng mức độ và tốc độ hòa tan, góp phần<br /> cải thiện sinh khả dụng của GLZ.<br /> NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Nguyên liệu và thiết bị.<br /> * Nguyên liệu và hóa chất:<br /> - Chất chuẩn GLZ: hàm lượng 99,17%,<br /> SKS 0107207 (do Viện Kiểm nghiệm<br /> Thuốc Trung ương cung cấp).<br /> - GLZ nguyên liệu: đạt tiêu chuẩn USP<br /> 30 (Ấn Độ).<br /> 92<br /> <br /> - PEG 4000: đạt tiêu chuẩn USP 30<br /> (Đức).<br /> - PEG 6000: đạt tiêu chuẩn USP 30<br /> (Đức).<br /> - KH2PO4: đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất<br /> (Trung Quốc).<br /> - Các hóa chất dung môi đạt tiêu<br /> chuẩn tinh khiết phân tích.<br /> * Thiết bị:<br /> - Máy quang phổ LABOMED UV-VIS<br /> Spectro UVD 2960 (Mỹ).<br /> - Máy đo độ hòa tan SR8 Plus<br /> Handson Reseach (Mỹ).<br /> - Bể siêu âm Elma S100H (Đức).<br /> - Máy đo pH Starter (Mỹ).<br /> - Cân phân tích Meller Toledo độ chính<br /> xác 0,1 mg (Thụy Sỹ).<br /> - Cân kỹ thuật Satorius độ chính xác<br /> 0,01 g (Đức).<br /> - Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu<br /> chuẩn phân tích và bào chế.<br /> 2. Phương pháp nghiên cứu.<br /> * Phương pháp bào chế hệ phân tán<br /> rắn GLZ:<br /> - Bào chế hệ phân tán rắn chứa GLZ<br /> với chất mang là PEG 4.000 hoặc PEG<br /> 6.000, cụ thể:<br /> + Cân 0,50 g GLZ và lượng chất mang<br /> (PEG 6.000 hoặc PEG 4.000) theo các tỷ<br /> lệ 1:1, 1:3, 1:5 và 1:10.<br /> + Đun cách thủy chất mang (PEG<br /> 4.000 hoặc PEG 6.000) cho nóng chảy<br /> hoàn toàn. Thêm GLZ vào, vừa đun vừa<br /> khuấy ở nhiệt độ khoảng 70°C cho đến<br /> khi tan hoàn toàn. Thu được dung dịch<br /> trong suốt.<br /> <br /> t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016<br /> <br /> + Làm lạnh nhanh hỗn hợp trên bằng<br /> nước đá. Đồng thời, khuấy liên tục cho<br /> tới khi thu được hỗn hợp đông đặc.<br /> + Để sản phẩm ổn định trong bình hút<br /> ẩm trong 24 giờ. Sau đó, nghiền nhỏ<br /> sản phẩm và rây qua rây có kích thước<br /> 0,315 mm.<br /> + Hệ phân tán rắn GLZ được đóng lọ<br /> nút kín và dán nhãn.<br /> * Phương pháp đánh giá độ hòa tan:<br /> - Đánh giá độ hòa tan: xác định độ hòa<br /> tan của GLZ từ hệ phân tán rắn ở các<br /> điều kiện thử như sau:<br /> + Thiết bị: máy đo độ hòa tan kiểu<br /> cánh khuấy.<br /> + Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút.<br /> + Môi trường hòa tan: 900 ml dung<br /> dịch đệm phosphat pH 7,4.<br /> + Nhiệt độ: 37 ± 0,50C.<br /> + Thời điểm lấy mẫu: 15, 30, 45, 60,<br /> 90, 120, 150 và 180 phút.<br /> + Định lượng GLZ: bằng phương pháp<br /> quang phổ hấp thụ tử ngoại [4], cụ thể:<br /> xác định đỉnh hấp thụ cực đại: pha dung<br /> dịch chuẩn GLZ nồng độ 25 mcg/ml trong<br /> dung dịch đệm phosphat pH 7,4. Ghi phổ<br /> của dung dịch trên từ bước sóng 200 400 nm. Mẫu trắng là dung dịch đệm<br /> phosphat pH 7,4. Xây dựng đường<br /> chuẩn: pha dung dịch chuẩn GLZ trong<br /> dung dịch đệm pH 7,4 ở các nồng độ 5,<br /> 10, 15, 20, 25 và 30 mcg/ml. Đo mật độ<br /> quang của các dung dịch trên tại bước<br /> sóng cực đại của GLZ. Dựa vào khoảng<br /> nồng độ của đường chuẩn, xác định nồng<br /> độ của dung dịch cần xác định theo công<br /> thức sau:<br /> Cx =<br /> <br /> Trong đó:<br /> : nồng độ của dung dịch GLZ<br /> chuẩn và dung dịch GLZ cần xác định<br /> (mcg/ml)<br /> : mật độ quang của dung dịch<br /> GLZ chuẩn và dung dịch GLZ cần xác<br /> định.<br /> phải nằm trong khoảng<br /> (<br /> nồng độ của đường chuẩn 5 - 30 mcg/ml.<br /> Nếu nồng độ > 30 mcg/ml, pha loãng<br /> dung dịch đo; nếu nồng độ dung dịch < 5<br /> mcg/ml, ứng dụng phương pháp thêm<br /> chuẩn).<br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ<br /> BÀN LUẬN<br /> 1. Kết quả xây dựng đường chuẩn<br /> GLZ.<br /> * Kết quả xác định cực đại hấp thụ của<br /> GLZ:<br /> Tiến hành: ghi phổ dung dịch GLZ có<br /> nồng độ khoảng 25 µg/ml trong đệm<br /> phosphat pH 7,4 từ bước sóng 200 400 nm.<br /> <br /> Hình 1: Phổ UV-VIS của dung dịch GLZ<br /> từ 200 - 400 nm.<br /> Trong khoảng bước sóng từ 200 - 400 nm,<br /> dung dịch GLZ có hai cực đại hấp thụ tại<br /> 225 nm và 276 nm. Tại hai bước sóng<br /> 93<br /> <br /> t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016<br /> <br /> này, phổ của dung dịch tá dược không<br /> xuất hiện đỉnh hấp thụ, chứng tỏ tá dược<br /> không ảnh hưởng đến phép đo quang<br /> phổ của GLZ. Tuy nhiên, tại bước sóng<br /> 225 nm, dung dịch có độ hấp thụ cao, cần<br /> pha loãng. Do đó, chọn bước sóng 276<br /> nm để định lượng GLZ.<br /> * Xây dựng đường chuẩn:<br /> Cân chính xác 25 mg GLZ, hòa tan<br /> trong 60 ml methanol cho vào bình định<br /> <br /> mức, thêm đệm phosphat pH 7,4 vừa đủ<br /> 100 ml. Từ dung dịch này, lấy chính xác<br /> 0,5 ml, 1 ml, 1,5 ml, 2 ml, 2,5 ml và 3,0 ml<br /> cho lần lượt vào 6 bình định mức 25 ml.<br /> Thêm dung dịch đệm phosphat pH 7,4<br /> vừa đủ để được các dung dịch có nồng<br /> độ lần lượt 5 mcg/ml 10 mcg/ml, 15<br /> mcg/ml, 20 mcg/ml, 25 mcg/ml và 30<br /> mcg/ml. Đo độ hấp thụ của các dung dịch<br /> trên ở bước sóng 276 nm.<br /> <br /> Bảng 1: Mật độ quang của dung dịch GLZ trong đệm phosphat pH 7,4 (n = 6).<br /> Nồng độ (µ<br /> µg/ml)<br /> <br /> 5,0<br /> <br /> 10,0<br /> <br /> 15,0<br /> <br /> 20,0<br /> <br /> 25,0<br /> <br /> 30,0<br /> <br /> E<br /> <br /> 0,093<br /> <br /> 0,183<br /> <br /> 0,267<br /> <br /> 0,357<br /> <br /> 0,435<br /> <br /> 0,502<br /> <br /> RSD (%)<br /> <br /> 1,25<br /> <br /> 0,81<br /> <br /> 0,92<br /> <br /> 1,54<br /> <br /> 1,61<br /> <br /> 0,98<br /> <br /> Mật độ quang<br /> <br /> Hình 2: Đường chuẩn của dung dịch GLZ trong môi trường đệm phosphat pH 7,4.<br /> Kết quả xây dựng đường chuẩn cho<br /> thấy: trong khoảng nồng độ khảo sát từ<br /> 5 - 30 mcg/ml, đường chuẩn của GLZ<br /> thu được là một đường thẳng tuyến<br /> tính, có phương trình hồi quy y = 0,016x<br /> + 0,017 với hệ số tương quan R2 =<br /> 0,997 (≈ bằng 1). Như vậy, có sự tương<br /> 94<br /> <br /> quan tuyến tính giữa mật độ quang và<br /> nồng độ dung dịch trong khoảng khảo<br /> sát. Phương pháp có độ lặp lại tốt, các<br /> giá trị RSD đều < 2%. Do đó, có thể sử<br /> dụng phương pháp quang phổ hấp thụ<br /> UV tại bước sóng 276 nm để định lượng<br /> GLZ.<br /> <br /> t¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2016<br /> <br /> 2. Kết quả nghiên cứu hệ phân tán rắn<br /> * Kết quả khảo sát độ hòa tan của GLZ nguyên liệu:<br /> Độ hòa tan của GLZ nguyên liệu ở dạng bột mịn trong môi trường đệm phosphat pH<br /> 7,4 bằng phương pháp được trình bày ở phần phương pháp nghiên cứu.<br /> Bảng 2: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ dạng nguyên liệu (n = 6,<br /> Thời gian (phút)<br /> Tỷ lệ (%) GLZ<br /> hòa tan<br /> <br /> ± SD).<br /> <br /> 15<br /> <br /> 30<br /> <br /> 45<br /> <br /> 60<br /> <br /> 90<br /> <br /> 120<br /> <br /> 150<br /> <br /> 180<br /> <br /> 5,07 ±<br /> 0,20<br /> <br /> 8,48 ±<br /> 0,27<br /> <br /> 11,05 ±<br /> 0,38<br /> <br /> 13,52 ±<br /> 0,54<br /> <br /> 16,33 ±<br /> 0,65<br /> <br /> 20,28 ±<br /> 0,81<br /> <br /> 23,10 ±<br /> 0,92<br /> <br /> 25,91 ±<br /> 1,03<br /> <br /> Hình 3: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) hòa tan của GLZ nguyên liệu.<br /> Khả năng hòa tan của GLZ nguyên<br /> liệu trong môi trường đệm phosphat pH<br /> 7,4 rất thấp. Sau 180 phút, chỉ có 25,91%<br /> GLZ được hòa tan.<br /> Bản thân GLZ rất sợ nước, nên khi<br /> hòa tan các tiểu phân dược chất nổi lên<br /> bề mặt môi trường hòa tan và có xu<br /> hướng kết tụ lại với nhau, do đó diện tích<br /> tiếp xúc của dược chất với môi trường<br /> hòa tan rất nhỏ, hạn chế khả năng hòa<br /> tan của dược chất. Vì vậy, để cải thiện<br /> <br /> mức độ và tốc độ hòa tan của GLZ, cần<br /> làm tăng tính thấm của các tiểu phân<br /> dược chất với môi trường.<br /> * Kết quả bào chế hệ phân tán rắn với<br /> chất mang là PEG 4.000, PEG 6.000:<br /> Các hệ phân tán rắn của GLZ với chất<br /> mang PEG 4.000, PEG 6.000 theo các tỷ<br /> lệ xác định được bào chế bằng phương<br /> pháp đun chảy ở phần phương pháp<br /> nghiên cứu.<br /> <br /> Bảng 3: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ hệ phân tán rắn với PEG 4.000 với tỷ lệ khác<br /> nhau theo thời gian (n = 6, X ± SD).<br /> Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian<br /> Thời gian<br /> (phút)<br /> <br /> Hệ phân tán rắn<br /> Nguyên liệu<br /> <br /> Tỷ lệ (GLZ: PEG 4.000)<br /> 1:1<br /> <br /> 1:3<br /> <br /> 1:5<br /> <br /> 1:10<br /> <br /> 15<br /> <br /> 5,07 ± 0,20<br /> <br /> 28,13 ± 0,89<br /> <br /> 32,71 ± 0,98<br /> <br /> 35,8 ± 1,07<br /> <br /> 52,82 ± 1,88<br /> <br /> 30<br /> <br /> 8,48 ± 0,27<br /> <br /> 30,40 ± 0,97<br /> <br /> 34,22 ± 1,07<br /> <br /> 38,92 ± 1,16<br /> <br /> 58,34 ± 2,05<br /> <br /> 95<br /> <br />

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản