Nghiên cứu sự biểu lộ HER2 ở bệnh nhân ung thư dạ dày

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> NGHIÊN CỨU SỰ BIỂU LỘ HER2 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY<br /> Lê Viết Nho*, Trần Văn Huy**, Đặng Công Thuận**, Tạ Văn Tờ***<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: HER2 là chỉ điểm tiên lượng trong ung thư dạ dày, đặc biệt là nó có thể giúp chọn lựa những<br /> bệnh nhân có lợi với điều trị đích bằng trastuzumab. Mục tiêu của chúng tôi là đánh giá sự biểu lộ HER2 trong<br /> ung thư dạ dày và khảo sát mối liên quan giữa sự biểu lộ HER2 với giới, tuổi, hình ảnh nội soi và đặc điểm mô<br /> bệnh học của khối u.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Từ 3/2010 đến 01/2011, 40 bệnh nhân ung thư biểu mô dạ dày<br /> được đánh giá tình trạng HER2 bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch mẫu đúc nến mô sinh thiết qua nội soi.<br /> Kết quả: Biểu lộ HER2 gặp ở 9 (22,5%) trong số 40 ung thư biểu mô dạ dày, 8 bệnh nhân nam (27,6%) và<br /> 1 nữ (9,1%). Biểu lộ HER2 ở bệnh nhân < 50 và ≥ 50 lần lượt là 37,5% và 18,8%. 25% u tâm vị và 22,2% u dạ<br /> dày có HER2 (+). Theo phân loại Borrmann, biểu lộ HER2 trong ung thư thể polýp, nấm, loét và thâm nhiễm lần<br /> lượt là 33,3%, 24,6%, 12,5% và 0%. 25% thể ruột và 20% thể lan tỏa biểu lộ HER2. Biểu lộ HER2 trong ung<br /> thư biểu mô tuyến ống, tuyến nhầy, tế bào nhẫn và thể không biệt hóa lần lượt là 22,2%, 20%, 14,3% và 33,3%.<br /> Thể tế bào vảy không biểu lộ HER2. 25% u biệt hóa tốt, 33% u biệt hóa vừa và 20% u biệt hóa kém biểu lộ HER2.<br /> Kết luận: Biểu lộ HER2 gặp ở 22,5% trong số 40 khối ung thư biểu mô dạ dày. Chưa thấy sự liên quan rõ<br /> giữa sự biểu lộ HER2 với giới, tuổi, hình ảnh nội soi và đặc điểm mô bệnh học của khối u.<br /> Từ khóa: HER2, ung thư dạ dày, hóa mô miễn dịch.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> HER2 EXPRESSION OF GASTRIC ADENOCARCINOMA:<br /> A STUDY IN QUANG NAM POLYCLINIC HOSPITAL<br /> Le Viet Nho, Tran Van Huy, Dang Cong Thuan, Ta Van To<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 47 - 53<br /> Objective: HER2 is a prognostic marker in gastric cancer. Test for HER2 overexpression helps to select the<br /> patients benefited from targeted therapy with trastuzumab. Our aim was to evaluate HER2 overexpression in<br /> gastric cancer and to assess the relationship between its expression and gender, age, endoscopic appearance,<br /> histopathologic tumor parameters.<br /> Materials and Methods: From 3/2010 to 01/2011, 40 patients with gastric carcinoma were tested for<br /> HER2 status by immunohistochemical staining of formalin-fixed paraffin-embedded endoscopic biopsy samples.<br /> Results: HER2 overexpression was present in 9 (22.5%) of 40 gastric carcinomas. Among them, 8 occurred<br /> in male (27.6%) and 1 in female (9.1%). HER2 overexpression in tumors of patients at age < 50 and ≥ 50 was<br /> 37.5% and 18.8%, respectively. 25% cardia tumors and 22.2% gastric tumors were HER2 positive. According to<br /> Borrmann’s classification, HER2 overexpression in polypoid, fungating, ulcerated and infiltrative type cancers<br /> was 33.3%, 24.6%, 12.5% and 0%, respectively. 25% of intestinal type tumors and 20% of diffuse type tumors<br /> overexpressed HER2. HER2 overexpression in tubular adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, signet-ring<br /> cell carcinoma, and undifferentiated carcinoma was 22.2%, 20%, 14.3% and 33.3%, respectively. Squamous cell<br /> *Bệnh viện Đa khoa Trung ương Quảng Nam<br /> **Đại học Y Dược Huế<br /> ***Bệnh viện K<br /> Tác giả liên lạc: ThS.BS. Lê Viết Nho<br /> ĐT: 0905154572<br /> Email: levietnhodl@gmail.com<br /> <br /> 48<br /> <br /> Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> carcinoma did not overexpress HER2. 25% of well-differentiated tumors, 33% of moderately-differentiated<br /> tumors, and 20% of poorly differentiated tumors overexpressed HER2.<br /> Conclusion: HER2 overexpression was present in 22.5% of gastric carcinomas. There is no correlation<br /> between HER2 expression and gender, age at diagnosis, tumor location, endoscopic appearance, histopathologic<br /> characteristics.<br /> Key words: HER2, gastric cancer, immunohistochemistry.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Ung thư dạ dày (UTDD) là một bệnh ung<br /> thư ống tiêu hóa rất thường gặp trên thế giới,<br /> đặc biệt là các nước Đông Á, khu vực Andean<br /> của Nam Mỹ, và Đông Âu. Việt Nam là nước có<br /> tỉ lệ mắc và tử vong tương đối cao, với khoảng<br /> 15.068 - 16.114 người mắc và 11.327 - 12.098<br /> người bị tử vong do ung thư dạ dày(4). Vì vậy,<br /> cần nhiều nghiên cứu về tiên lượng và nâng cao<br /> hiệu quả điều trị. HER2 là dấn ấn phân tử thuộc<br /> họ EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)<br /> bước đầu cho thấy có thể có vai trò tiên<br /> lượng(1,9,11) và nhất là giúp lựa chọn bệnh nhân<br /> phù hợp cho điều trị đích(2). Tại Hoa Kỳ và Châu<br /> Âu, xét nghiệm đánh giá biểu lộ quá mức HER2<br /> bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch (HMMD) đã<br /> được chấp nhận như là một thực hành thường<br /> quy đối với bệnh nhân UTDD. Tại Việt Nam,<br /> chưa có các nghiên cứu về vấn đề này.<br /> Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với<br /> các mục tiêu là:<br /> - Đánh giá biểu lộ quá mức HER2 trong ở<br /> bệnh nhân UTDD.<br /> - Khảo sát mối liên quan giữa biểu lộ quá<br /> mức của HER2 với đặc điểm giới tính, lứa tuổi,<br /> hình ảnh nội soi, mô bệnh học của UTDD.<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Đối tượng nghiên cứu<br /> Tất cả bệnh nhân được nội soi tại Khoa nội<br /> soi - thăm dò chức năng, Bệnh viện Đại học Y<br /> Dược Huế từ tháng 3/2010-1/2011, có hình ảnh<br /> tổn thương niêm mạc dạ dày, kết quả giải phẫu<br /> bệnh mẫu mô sinh thiết qua nội soi là UTDD.<br /> <br /> Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh<br /> <br /> Tiêu chuẩn chọn bệnh<br /> Bệnh nhân có kết quả giải phẫu bệnh mẫu<br /> mô sinh thiết qua nội soi nhuộm HE thường<br /> quy chẩn đoán xác định ung thư biểu mô<br /> tuyến dạ dày.<br /> Tiêu chuẩn loại trừ<br /> Những bệnh nhân UTDD tái phát, ung thư<br /> di căn đến dạ dày hoặc phối hợp với ung thư<br /> khác được loại khỏi nghiên cứu.<br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Thiết kế nghiên cứu<br /> Nghiên cứu mô tả cắt ngang.<br /> Các bước tiến hành và kỹ thuật<br /> Tất cả bệnh nhân khi nội soi có hình ảnh<br /> nghi ngờ UTDD được quan sát, mô tả đầy đủ vị<br /> trí tổn thương (tâm vị, ngoài tâm vị gồm các<br /> khối u ở thân vị và hang môn vị), phân loại hình<br /> ảnh đại thể theo Borrmann: (týp I: dạng polýp;<br /> týp II: dạng nấm; týp III: dạng loét; týp IV: dạng<br /> thâm nhiễm). Sau khi quan sát, tiến hành sinh<br /> thiết tổn thương. Sử dụng kỹ thuật sinh thiết<br /> kẹp. Mỗi bệnh nhân đều được sinh thiết ít nhất 5<br /> mẫu, kích thước mỗi mẫu khoảng 2-3mm, 4 mẫu<br /> ở bờ ổ loét, 1 mẫu ở trung tâm ổ loét. Mẫu sinh<br /> thiết được gửi đến Khoa Giải Phẫu Bệnh, Bệnh<br /> viện Đại học Y Dược Huế nhuộm HE và đúc<br /> nến lưu lại để nhuộm HE kiểm tra và nhuộm<br /> hóa mô miễn dịch tại Khoa Giải Phẫu Bệnh – tế<br /> bào, Bệnh viện K trung ương.<br /> <br /> Kỹ thuật xét nghiệm mô bệnh học và đọc<br /> kết quả mô bệnh học<br /> Kỹ thuật<br /> Các mảnh sinh thiết này được nhuộm HE<br /> thường quy, đọc kết quả dưới kính hiển vi<br /> quang học.<br /> <br /> 49<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> Đọc kết quả mô bệnh học<br /> - Phân loại mô bệnh học UTDD theo hai<br /> hình thức.<br /> - Phân loại mô học Lauren: thể ruột, thể lan<br /> tỏa, thể hỗn hợp.<br /> - Phân loại mô học theo Tổ chức Y tế Thế<br /> giới (WHO) năm 1990 gồm các thể sau: ung thư<br /> biểu mô tuyến nhú, ung thư biểu mô tuyến ống,<br /> ung thư biểu mô tuyến nhầy, ung thư biểu mô<br /> tuyến thể tế bào nhẫn, ung thư biểu mô tuyến<br /> vảy, ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu<br /> mô tế bào nhỏ, ung thư biểu mô không biệt hóa,<br /> ung thư biểu mô thể khác(5).<br /> Đánh giá mức độ biệt hóa UTDD: theo<br /> cách bán định lượng, dựa vào tỷ lệ khối u<br /> chứa các ống tuyến như sau: biệt hóa tốt:<br /> >95% khối u chứa các tuyến, biệt hóa vừa: 5095% khối u chứa các tuyến, biệt hóa kém: 549% khối u chứa các tuyến, không biệt hóa:<br /> 0,05). Tuy<br /> nhiên, khi đánh giá tỷ lệ biểu lộ HER2 ở các<br /> bệnh nhân ung thư tâm vị, kết quả của chúng tôi<br /> tương tự Gravalos (25%)(3), Tanner (24%)(13), song<br /> thấp hơn so với nghiên cứu ToGA (34%)(6).<br /> Riêng tỷ lệ biểu lộ HER2 ở các khối u ngoài tâm<br /> vị, kết quả của chúng tôi tương tự kết quả<br /> nghiên cứu ToGA (20%)(6) nhưng lớn hơn rất<br /> <br /> 52<br /> <br /> nhiều so với nghiên cứu Gravalos (9,5%)(3),<br /> Tanner (12%)(13).<br /> Với mẫu nghiên cứu còn ít, chỉ có 4 bệnh<br /> nhân ung thư ở tâm vị, chúng tôi chưa thể kết<br /> luận về sự khác biệt về tỷ lệ biểu lộ HER2 giữa<br /> các khối u ở tâm vị và ngoài tâm vị.<br /> <br /> Liên quan giữa biểu lộ quá mức HER2 với hình<br /> ảnh đại thể trên nội soi<br /> Theo phân loại đại thể của Borrmann, biểu<br /> lộ quá mức của HER2 có sự khác nhau giữa hình<br /> ảnh tổn thương ung thư trên nội soi, chẳng hạn<br /> trong thể polýp là 33,3%, thể nấm là 24,6%, thể<br /> loét là 12,5%. Bệnh nhân UTDD thể thâm nhiễm<br /> không thấy biểu lộ HER2. Tuy nhiên sự khác<br /> biệt này chưa có ý nghĩa thống kê. Như vậy,<br /> mặc dù hình ảnh đại thể có một mối liên quan<br /> với mô bệnh học nhưng chưa thấy có liên quan<br /> rõ rệt với biểu lộ quá mức HER2.<br /> Liên quan giữa biểu lộ quá mức HER2 với thể<br /> mô học Lauren<br /> Theo phân loại mô học cổ điển của Lauren,<br /> chúng tôi gặp 20 u thể ruột (50%), 20 u thể lan<br /> tỏa: (50%), không gặp trường hợp thể hỗn hợp<br /> nào. Có 5/20 khối u thể ruột biểu lộ HER2 (25%),<br /> cao hơn các khối u thể lan tỏa (20%). Sự khác<br /> biệt này chưa có ý nghĩa thống kê và chưa có sự<br /> chênh lệch rõ như nhiều nghiên cứu.<br /> Chẳng hạn nghiên cứu của Lemoine những<br /> năm 1990 nhận thấy biểu lộ quá mức HER2 ở<br /> bệnh nhân thể ruột thường cao hơn so với thể<br /> lan tỏa (53% so với 8%)(7). Trong các nghiên cứu<br /> gần đây hơn, người ta đã xác nhận có một sự<br /> liên quan mạnh giữa biểu lộ quá mức HER2 và<br /> UTDD thể ruột(3,12,13). Các nghiên cứu này cho kết<br /> quả tỷ lệ biểu lộ quá mức HER2 của thể ruột<br /> khoảng 16% (Gravalos)(5), 33% (Raziee)(12), 21,5%<br /> (Tanner)(13). Tuy nhiên, tỷ lệ biểu lộ quá mức<br /> HER2 của thể thì rất thấp 7% (Gravalos)(5), 5%<br /> (Raziee)(12), 2% (Tanner)(13).<br /> Lý do của sự biểu lộ quá mức chọn lọc<br /> HER2 trong UTDD thể ruột rất phức tạp và<br /> cần phải nghiên cứu sâu hơn vì không phải<br /> tất cả các khối u thể ruột đều biểu lộ HER2<br /> <br /> Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh<br /> <br />