Phương pháp ước tính cỡ mẫu cho một nghiên cứu y học (Nguyễn Văn Tuấn)

Chia sẻ: Tran Le My | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:29

Thêm vào BST

Báo xấu

310
lượt xem 31
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Một công trình nghiên cứu thường dựa vào một mẫu (sample). Một trong những câu hỏi qua trọng nhất trước khi tiến hành nghiên cứu là cần bao nhiêu mẫu hay bao nhiêu đối tượng nghiên cứu.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Phương pháp ước tính cỡ mẫu cho một nghiên cứu y học (Nguyễn Văn Tuấn)

Phương pháp ư c tính c m u cho m t nghiên c u y h c Nguy n Văn Tu n M t công trình nghiên c u thư ng d a vào m t m u (sample). M t trong nh ng câu h i quan tr ng nh t trư c khi ti n hành nghiên c u là c n bao nhiêu m u hay bao nhiêu i tư ng cho nghiên c u. “ i tư ng” ây là ơn v căn b n c a m t nghiên c u, là s b nh nhân hay s tình nguy n viên. Ư c tính s lư ng i tư ng c n thi t cho m t công trình nghiên c u óng vai trò c c kì quan tr ng, vì nó có th là y u t quy t nh s thành công hay th t b i c a nghiên c u. N u s lư ng i tư ng không thì k t lu n rút ra t công trình nghiên c u không có chính xác cao, th m chí không th k t lu n gì ư c. Ngư c l i, n u s lư ng i tư ng quá nhi u hơn s c n thi t thì tài nguyên, ti n b c và th i gian s b hao phí. Do ó, v n then ch t trư c khi nghiên c u là ph i ư c tính cho ư c m t s i tư ng v a cho m c tiêu c a nghiên c u. S lư ng i tư ng “v a ” tùy thu c vào lo i hình nghiên c u và hai thông s chính: • Phương pháp thi t k nghiên c u và tiêu chí lâm sàng (outcome measure). • H s nh hư ng (effect size); • Sai l m mà nhà nghiên c u ch p nh n, c th là sai l m lo i I và II (power); Không bi t [hay chưa quy t nh] ư c thi t k nghiên c u và không có s li u v hai thông s trên thì không th nào ư c tính c m u. Kinh nghi m c a ngư i vi t cho th y r t nhi u ngư i khi ti n hành nghiên c u thư ng không có ý ni m gì v các s li u này, cho nên khi n tham v n các chuyên gia v th ng kê h c, h ch nh n câu tr l i: “không th tính ư c”! Trong bài này tôi s bàn qua hai thông s trên và trình bày m t s ví d nghiên c u lâm sàng c th v ư c tính c m u. 1. Thi t k nghiên c u và tiêu chí lâm sàng 1.1 Thi t k nghiên c u Thông tin th nh t trong qui trình ư c tính c m u là th lo i nghiên c u, b i vì y u t này có nh hư ng n phương pháp phân tích th ng kê và vì th phương pháp ư c tính c m u. Có th phân bi t các th lo i nghiên c u này d a vào hai tiêu chí: th i gian và c tính. V th i gian, các nghiên c u thu th p d li u t i m t th i i m hi n t i (present) ư c g i là cross-sectional study (nghiên c u tiêu bi u m t th i i m); các nghiên c u có nh hư ng theo dõi tình tr ng s c kh e c a i tư ng trong m t th i gian, t c thu th p d li u t ng i tư ng nhi u l n (hi n t i và tương lai) ư c g i là 1
prospective (hay longitudinal) study (nghiên c u theo th i gian); và các nghiên c u ư c ti n hành hi n t i nhưng có nh hư ng tìm hi u quá kh (past) ư c g i là retrospective study. Nghiên c u t i m t th i i m hay cross-sectional study ( ư c d ch theo nghĩa en là “nghiên c u c t ngang”). ây là m t thi t k mà các nhà nghiên c u ch n m t qu n th m t cách ng u nhiên nhưng tiêu bi u cho m t c ng ng, t i m t th i i m nào ó. Nói cách khác, nhà nghiên c u thu th p d li u ch m t l n duy nh t c a các i tư ng ngay t i th i i m ó (hi n t i). M c ích chính c a các nghiên c u này là tìm hi u t l hi n hành (prevalence) c a m t b nh nào ó, hay tìm hi u m i tương quan gi a m t y u t nguy cơ và m t b nh. Nghiên c u i ch ng hay case-control study. Trong các nghiên c u này, m c ích chính là tìm hi u m i liên h gi a m t (hay nhi u) y u t nguy cơ (risk factors) và m t b nh r t c th . ti n hành nghiên c u này, nhà nghiên cúu b t u b ng m t nhóm b nh nhân và m t nhóm i tư ng không b nh ( i ch ng), và “ i ngư c th i gian” tìm hi u nh ng y u t nguy cơ mà c hai nhóm phơi nhi m trong quá kh . Nghiên c u xuôi th i gian (longitudinal studies hay prospective study). Ngư c l i v i nghiên c u i ch ng (trư ng h p nhà nghiên c u bi t ai m c b nh và ai không m c b nh), v i các nghiên c u theo th i gian nhà nghiên c u b t u b ng m t nhóm không m c b nh, và theo dõi m t th i gian sau quan sát ai m c b nh hay không m c b nh trong th i gian ó. Ngư c l i v i nghiên c u i ch ng (trư ng h p nhà nghiên c u i ngư c v quá kh tìm hi u ai b phơi nhi m y u t nguy cơ), v i các nghiên c u theo th i gian, nhà nghiên c u bi t ngay t lúc ban u ai b phơi nhi m hay không phơi nhi m y u t nguy cơ. M c ích c a các nghiên c u xuôi th i gian thư ng là ư c tính t l phát sinh (incidence) b nh trong m t th i gian ( i u này khác v i m c ích c a nghiên c u t i m t th i i m là ư c tính t l hi n hành – t c prevalence – c a b nh). Ngoài ra, các nghiên c u theo th i gian còn cho phép nhà nghiên c u tìm hi u m i liên h gi a m t hay nhi u y u t nguy cơ và nguy cơ phát sinh b nh t t. Khác v i nghiên c u cross-section ch ghi nh n s ki n t i m t th i i m, các nghiên c u longitudinal ph i theo dõi i tư ng trong m t th i gian có th là nhi u năm tháng. 1.2 Tiêu chí lâm sàng Sau khi ã xác nh th lo i nghiên c u, nhà nghiên c u c n ph i quy t nh ch n m t tiêu chí lâm sàng chính (primary outcome measure) căn c vào ó mà ư c tính c m u. Quy t nh ch n tiêu chí lâm sàng là m t quy t nh v a mang tính lâm sàng, v a mang tính khoa h c. B i vì m c tiêu t i h u c a nghiên c u y khoa là em l i l i ích cho b nh nhân hay c ng ng, cho nên tiêu chí ư c ch n ph i có ý nghĩa th c t iv i 2
b nh nhân. Ch ng h n như trong vi c th m nh hi u qu c a các phương pháp truy tìm ung thư, thì t l phát hi n ung thư và i u tr không ph i là tiêu chí có ý nghĩa th c t , nhưng t l t vong và th i gian s ng sót sau khi truy tìm ung thư m i là tiêu chí có ý nghĩa lâm sàng và th c t . M c khác, tiêu chí ph i áp ng các tiêu chu n khoa h c v tin c y và chính xác. N u m t nghiên c u có m c tiêu tìm hi u hi u qu c a m t lo i thu c phòng ch ng b nh xơ v a ng m ch, thì cholesterol trong máu không th ư c xem là tiêu chí có ý nghĩa lâm sàng, dù nó áp ng yêu c u khoa h c tính. Do ó, vi c ch n m t tiêu chí lâm sàng cho nghiên c u c n ph i cân nh c r t c n th n. Quy t nh ch n tiêu chí lâm sàng là m t quy t nh quan tr ng, b i vì nó có nh hư ng n c m u r t l n. Ch ng h n như trong các nghiên c u loãng xương, các nhà nghiên c u có th so sánh m t xương hay t l gãy xương gi a hai nhóm can thi p bi t hi u qu c a thu c. N u ch n m t xương làm tiêu chí lâm sàng thì s lư ng c m u có th s là con s vài trăm b nh nhân, nhưng n u ch n t l gãy xương con s c m u có th lên n vài ch c ngàn i tư ng. 2. Khái ni m v “h s nh hư ng” (effect size) H s nh hư ng, nói m t cách ơn gi n, là m t ch s v nh hư ng c a m t thu t can thi p. Vì ph n nh m c khác bi t, h s nh hư ng cho phép chúng ta tránh kh i cách di n d ch gi i h n b i ngôn ng nh phân (như “có hay không có nh hư ng?”), và t p trung vào m t cách di n d ch mang tính khoa h c hơn (như “m c nh hư ng cao hay th p c nào?”) Ba trư ng h p ơn gi n sau ây s minh h a cho khái ni m v h s nh hư ng: Trư ng h p 1: Trong m t nghiên c u g m 50 b nh nhân cao huy t áp ư c i u tr b ng m t thu c trong nhóm beta-blocker. Trư c khi i u tr , huy t áp tâm thu (SBP) trung bình cho c nhóm là 140 mmHg và l ch chu n là 22 mmHg. Sau khi i u tr , huy t áp tâm thu gi m xu ng còn 125 mmHg. Trư ng h p 2: M t nghiên c u khác th m nh hi u qu c a m t thu c ch ng loãng xương trong nhóm bisphosphonate. Nghiên c u ư c ti n hành trên 50 b nh nhân. Trư c khi i u tr , m t xương c xương ùi (femoral neck bone mineral density, vi t t t là BMD) trung bình là 0.68 g/cm2 v i l ch chu n 0.12 g/cm2. Sau 6 tháng i u tr , BMD trung bình cho c nhóm tăng lên 0.72 g/cm2 v i l ch chu n 0.13 g/cm2. Trư ng h p 3: M t nghiên c u b nh – ch ng (case-control study) nh m th m nh nh hư ng c a thói quen hút thu c lá n glucose trong máu. Nhóm hút thu c lá g m 30 ngư i có glucose trung bình là 130 mg/dL v i l ch chu n 35 mg/dL. 3
Nhóm không hút thu c lá g m 70 ngư i có glucose trung bình là 110 mg/dL v i l ch chu n 50 mg/dL. Trong trư ng h p 1, chúng ta có th ư c tính m c nh hư ng b ng cách l y huy t áp sau khi i u tr tr cho huy t áp trư c khi i u tr : d1 = 125 – 140 = -15 mmHg. Tương t , nh hư ng c a thu c bisphosphonate cho trư ng h p 2 là d2 = 0.72 – 0.68 = 0.04 g/cm2. Và trư ng h p 3, nh hư ng c a hút thu c lá có th ư c tính b ng d3 = 130 – 110 = 20 mg/dL. Khó khăn trong cách ư c tính nh hư ng trên ây là không th so sánh tr c ti p ư c nh hư ng, b i vì ơn v o lư ng khác nhau. Và, quan tr ng hơn n a, dao ng (ph n nh b ng l ch chu n) gi a 3 trư ng h p cũng r t khác nhau. Phương pháp so sánh tr c ti p nh hư ng lí tư ng là hoán chuy n sao cho c ba trư ng h p có cùng m t ơn v o lư ng. t ư c m c ích này, cách ơn gi n nh t là l y nh hư ng chia cho l ch chu n. T s này có tên ti ng Anh là effect size (có khi còn g i là standardized difference) mà tôi t m d ch là h s nh hư ng. Công th c chung cho ư c tính h s nh hư ng (s vi t t t b ng ES) là: x1 − x0 ES = [1] s0 Trong ó: • x1 là s trung bình c a nhóm can thi p; • x0 là s trung bình c a nhóm i ch ng; và • s0 là l ch chu n c a nhóm i ch ng. H s nh hư ng c a 3 trư ng h p trên là: • Trư ng h p 1: ES1 = -15 / 22 = 0.68 • Trư ng h p 2: ES2 = 0.04 / 0.12= 0.33 • Trư ng h p 3: ES3 = 20 / 50 = 0.40 Nên nh r ng l ch chu n có cùng ơn v o lư ng v i nh hư ng trung bình, cho nên h s nh hư ng không có ơn v . Nói cách khác, ơn v o lư ng nh hư ng bây gi là l ch chu n. Ch ng h n như trong trư ng h p 1, thu c beta-blocker có tác d ng gi m huy t áp tâm thu kho ng 0.68 l ch chu n, còn trong trư ng h p 2, thu c bisphosphonate tăng m t xương ch 0.33 l ch chu n. Vì có cùng ơn v so sánh, có th nói [ ơn gi n] r ng h s nh hư ng c a thu c beta-blocker cao hơn thu c bisphosphonate. 4
Theo m t qui ư c [không có cơ s khoa h c m y], m t h s nh hư ng b ng 0.2 ư c xem là “th p”, 0.5 là “trung bình”, và >0.8 là “cao” [1]. M t h s nh hư ng 0.2 tương ương v i khác bi t v chi u cao c a m t em bé 15 tu i và m t em bé 16 tu i. M t h s nh hư ng 0.5 tương ương v i khác bi t v chi u cao c a m t em bé 14 tu i và m t em bé 18 tu i. M t h s nh hư ng 0.8 tương ương v i khác bi t v ch s thông minh (IQ) c a m t sinh viên năm th nh t và m t ti n sĩ. 3. Sai l m lo i I, II và khái ni m v “power” 3.1 Sai l m lo i I và II Th ng kê h c là m t phương pháp khoa h c có m c ích phát hi n, hay i tìm nh ng cái có th g p chung l i b ng c m t “chưa ư c bi t” (unknown). Cái chưa ư c bi t ây là nh ng hi n tư ng chúng ta không quan sát ư c, hay quan sát ư c nhưng không y . Cái chưa bi t có th là m t n s (như chi u cao trung bình ngư i Vi t Nam, hay tr ng lư ng m t ph n t ), hi u qu c a m t thu t i u tr , t l lưu hành (prevalence), t l phát sinh (incidence) c a b nh, v.v… Chúng ta có th o chi u cao, hay ti n hành xét nghi m bi t hi u qu c a thu c, nhưng các nghiên c u như th ch ư c ti n hành trên m t nhóm i tư ng, ch không ph i toàn b qu n th c a dân s . V n là s d ng k t qu c a m t nhóm i tư ng suy lu n cho m t qu n th l n hơn. M c ích c a ư c tính c m u là tìm s lư ng i tư ng sao cho suy lu n ó t chính xác cao nh t và y nh t. m c ơn gi n nh t, nh ng cái chưa bi t này có th xu t hi n dư i hai hình th c: ho c là có, ho c là không. Ch ng h n như m t thu t i u tr có hay không có hi u qu ch ng gãy xương. B i vì không ai bi t hi n tư ng m t cách y , chúng ta ph i t ra gi thi t. Gi thi t ơn gi n nh t là gi thi t o (hi n tư ng không t n t i, kí hi u Ho) và gi thi t chính (hi n tư ng t n t i, kí hi u Ha). Chúng ta s d ng các phương pháp ki m nh th ng kê (statistical test) như ki m nh t, F, z, χ2, v.v… ánh giá kh năng c a gi thi t. K t qu c a m t ki m nh th ng kê có th ơn gi n chia thành hai giá tr : ho c là có ý nghĩa th ng kê (statistical significance), ho c là không có ý nghĩa th ng kê (non-significance). Có ý nghĩa th ng kê ây thư ng d a vào tr s P: thông thư ng, n u P < 0.05, chúng ta phát bi u k t qu có ý nghĩa th ng kê; n u P > 0.05 chúng ta nói k t qu không có ý nghĩa th ng kê. Cũng có th xem có ý nghĩa th ng kê hay không có ý nghĩa th ng kê như là có tín hi u hay không có tín hi u. Hãy t m t kí hi u T+ là k t qu có ý nghĩa th ng kê, và T- là k t qu ki m nh không có ý nghĩa th ng kê. 5
Hãy xem xét m t ví d c th : bi t thu c risedronate có hi u qu hay không trong vi c i u tr loãng xương, chúng ta ti n hành m t nghiên c u g m 2 nhóm b nh nhân (m t nhóm ư c i u tr b ng risedronate và m t nhóm ch s d ng gi dư c placebo). Chúng ta theo dõi và thu th p s li u gãy xương, ư c tính t l gãy xương cho t ng nhóm, và so sánh hai t l b ng m t ki m nh th ng kê. K t qu ki m nh th ng kê ho c là có ý nghĩa th ng kê (P0.05). Xin nh c l i r ng chúng ta không bi t risedronate th t s có hi u nghi m ch ng gãy xương hay không; chúng ta ch có th t gi thi t. Do ó, khi xem xét m t gi thi t và k t qu ki m nh th ng kê, chúng ta có b n tình hu ng: (a) Gi thuy t Ha úng (thu c risedronate có hi u nghi m) và k t qu ki m nh th ng kê P
B ng 1. Các tình hu ng trong vi c th nghi m m t gi thi t khoa h c Gi thuy t Ha K t qu ki m nh th ng úng Sai kê (thu c có hi u nghi m) (thu c không có hi u nghi m) Có ý nghĩa th ng kê Dương tính th t (power), Sai l m lo i I (type I error) (p0,05) β = P(NS | Ha) 1-α = P(NS | Ho) Chú thích: kí hi u S trong b ng này có nghĩa là “significant” (t c p0.05). Do ó, có th mô t 4 tình hu ng trên b ng ngôn ng xác su t có i u ki n như sau: Power = 1 – β = P(S | Ha); β = P(NS | Ha); và α = P(S | Ho). Xin nh c l i r ng kí hi u toán h c “P(A | B)” có nghĩa là m t xác su t có i u ki n, c th hơn kí hi u P(S | Ha) có nghĩa là “xác su t S x y ra n u (hay v i i u ki n) Ha là úng.” 3.2 Ki m nh gi thi t th ng kê và ch n oán y khoa Có l nh ng lí gi i trên ây, i v i m t s b n c, v n còn khá tr u tư ng. M t cách minh h a các khái ni m power và tr s P là qua ch n oán y khoa. Th t v y, có th ví nghiên c u khoa h c và suy lu n khoa h c như là m t qui trình ch n oán b nh. Trong ch n oán, tho t u chúng ta không bi t b nh nhân m c b nh hay không, và ph i thu th p thông tin (như tìm hi u ti n s b nh, cách s ng, thói quen, v.v…) và làm xét nghi m (như quang tuy n X, như siêu âm, phân tích máu, nư c ti u, v.v…) i nk t lu n. Có hai gi thi t: b nh nhân không có b nh (kí hi u Ho) và b nh nhân m c b nh (Ha). m c ơn gi n nh t, k t qu xét nghi m có th là dương tính (+ve) hay âm tính (-ve). Trong ch n oán cũng có 4 tình hu ng và tôi s bàn trong ph n dư i ây, nhưng v n rõ ràng hơn, chúng ta hãy xem qua m t ví d c th như sau: Trong ch n oán ung thư, bi t ch c ch n có ung thư hay không, phương pháp chu n là dùng sinh thi t (t c gi i ph u xem xét mô dư i ng kính hi n vi xác nh xem có ung thư hay không có ung thư. Nhưng sinh thi t là m t ph u thu t có tính cách xâm ph m vào cơ th b nh nhân, nên không th áp d ng ph u thu t này m t cách i trà cho m i ngư i. Thay vào ó, y khoa phát tri n nh ng phương pháp xét nghi m không 7
mang tính xâm ph m th nghi m ung thư. Các phương pháp này bao g m quang tuy n X hay th máu. K t qu c a m t xét nghi m b ng quang tuy n X hay th máu có th tóm t t b ng hai giá tr : ho c là dương tính (+ve), ho c là âm tính (-ve). Nhưng không có m t phương pháp th nghi m gián ti p nào, dù tinh vi n âu i n a, là hoàn h o và chính xác tuy t i. M t s ngư i có k t qu dương tính, nhưng th c s không có ung thư. Và m t s ngư i có k t qu âm tính, nhưng trong th c t l i có ung thư. n ây thì chúng ta có b n kh năng: • B nh nhân có ung thư, và k t qu th nghi m là dương tính. ây là trư ng h p dương tính th t (danh t chuyên môn là nh y, ti ng Anh g i là sensitivity); • b nh nhân không có ung thư, nhưng k t qu th nghi m là dương tính. ây là trư ng h p dương tính gi (false positive); • b nh nhân không có ung thư, nhưng k t qu th nghi m là âm tính. ây là trư ng h p c a âm tính th t (specificity); và, • b nh nhân có ung thư, và k t qu th nghi m là âm tính. ây là trư ng h p âm tính gi hay c hi u (false negative). Có th tóm lư c 4 tình hu ng ó trong B ng 2 sau ây: B ng 2. Các tình hu ng trong vi c ch n oán y khoa: k t qu xét nghi m và b nh tr ng B nh tr ng K t qu xét nghi m Có b nh Không có b nh +ve (dương tính) nh y hay dương tính th t Dương tính gi (false positive) (sensitivity), -ve (âm tính) Âm tính gi (false negative), c hi u hay âm tính th t (Specificity), n ây, chúng ta có th nh n ra m i tương quan song song gi a ch n oán y khoa và ki m nh m t gi thi t khoa h c. Trong ch n oán y khoa có ch s dương tính 8
th t, tương ương v i khái ni m “power” trong nghiên c u khoa h c. Trong ch n oán y khoa có xác su t dương tính gi , và xác su t này chính là tr s p trong suy lu n khoa h c. B ng sau ây s cho th y m i tương quan ó: B ng 3. Tương quan gi a ch n oán y khoa và suy lu n trong khoa h c Ch n oán y khoa Ki m nh gi thi t khoa h c Ch n oán b nh Th nghi m m t gi thi t khoa h c B nh tr ng (có hay không) Gi thi t khoa h c (Ha hay Ho) Phương pháp xét nghi m Ki m nh th ng kê K t qu xét nghi m +ve Tr s p < 0.05 hay “có ý nghĩa th ng kê” K t qu xét nghi m –ve Tr s p > 0.05 hay “không có ý nghĩa th ng kê” Dương tính th t (sensitivity) Power; 1-β; P(s | Ha) Dương tính gi (false positive) Sai l m lo i I; tr s p; α; P(S | Ho) Âm tính gi (false negative) Sai l m lo i II; β; β = P(NS | Ha) Âm tính th t ( c hi u, hay specificity) Âm tính th t; 1-α = P(NS | Ho) Cũng như các phương pháp xét nghi m y khoa không bao gi hoàn h o, các phương pháp ki m nh th ng kê cũng có sai sót. Và do ó, k t qu nghiên c u lúc nào cũng có b t nh (như s b t nh trong m t ch n oán y khoa v y). V n là chúng ta ph i thi t k nghiên c u sao cho sai sót lo i I và II th p nh t. 4. Phương pháp ư c tính c m u Như ã c p trong ph n u c a bài vi t, ư c tính s i tư ng c n thi t cho m t công trình nghiên c u, ngoài th lo i nghiên c u, chúng ta c n ph i có 3 s li u: xác su t sai sót lo i I và power, và h s nh hư ng. S lư ng c m u là hàm s c a ba thông s này. G i n là s lư ng c m u c n thi t, α là sai sót lo i I, β là sai sót lo i II (t c 1-β là power), h s nh hư ng là ES, thì công th c chung ư c tính c m u là: n= (zα / 2 + zb )2 (ES )2 Trong ó, zα / 2 và z β là nh ng h ng s (th t ra là s l ch chu n) t phân ph i chu n (standardized normal distribution) cho xác su t sai sót α và β. B i vì, trong công th c trên ES là m u s , cho nên n u ES th p thì s lư ng c m u s tăng; ngư c l i, n u ES cao thì s lư ng c m u s gi m. 9
Vì nh hư ng như th , h s nh hư ng ph i ư c gi nh trư c khi tính toán. ây là thông s không ph i lúc nào cũng có s n, cho nên nhà nghiên c u c n ph i xem xét các nghiên c u trư c hay nh hư ng có ý nghĩa lâm sàng tính toán c m u. V xác su t sai sót, thông thư ng m t nghiên c u ch p nh n sai sót lo i I kho ng 1% hay 5% (t cα = 0.01 hay 0.05), và xác su t sai sót lo i II kho ng β = 0.1 n β = 0.2 (t c power ph i t 0.8 n 0.9). M i trư ng h p g n li n v i m t h ng s zα / 2 và z β 2 như v a c p. Hai h ng s này có th tóm g n b ng công th c C = ( zα / 2 + zb ) . C ư c xác nh b i lu t phân ph i chu n như trình bày trong B ng 3 dư i ây. Ch ng h n như n u mu n α = 0.05 và power = 0.80, thì h ng s C là 7.85. B ng 3: H ng s C liên quan n sai sót lo i I và II α= β = 0.20 β = 0.10 β = 0.05 (Power = 0.80) (Power = 0.90) (Power = 0.95) 0.10 6.15 8.53 10.79 0.05 7.85 10.51 13.00 0.01 13.33 16.74 19.84 4.1 Các nghiên c u v i tiêu chí là bi n liên t c (continuous variable) 4.1.1 Trong trư ng h p nghiên c u ch có m t nhóm i tư ng, và m c tiêu là ư c tính m t ch s trung bình (kí hi u µ) v i m t sai s nh trư c là σ. V i nghiên c u như th , h s nh hư ng có th ư c tính b ng ES = µ /σ. Và s i tư ng (n) c n thi t cho nghiên c u có th tính toán theo công th c sau ây: C n= 2 [2] ( ES ) Trong ó, C là h ng s t B ng 3. 4.1.2 Trong trư ng h p nghiên c u “trư c-sau” (before-after studies). Nhi u nghiên c u can thi p trên m t nhóm b nh nhân, mà theo ó tiêu chí lâm sàng m i b nh nhân ư c o lư ng hai l n: trư c khi can thi p và sau khi can thi p. Trong thu t ng d ch t h c, ngư i ta g i là nghiên c u trư c-sau (before-after study). Ch ng h n như ánh giá hi u qu c a m t lo i thu c i u tr cao huy t áp, các nhà nghiên c u có th ch n m t nhóm b nh nhân thích h p, sau ó o lư ng huy t áp trư c khi i u tr và sau 10
khi i u tr . H s nh hư ng có th tính t khác bi t gi a hai th i i m, nhưng ây còn m t thông s liên quan khác: ó là h s tương quan gi a hai l n o lư ng. G i o lư ng trư c khi i u tr c a b nh nhân i là X i và sau khi i u tr là Yi . nh hư ng c a thu t i u tr có th ư c tính cho m i b nh nhân i b ng ∆ i = Yi − X i . T ó, chúng ta có th tính nh hư ng trung bình và l ch chu n c a ∆i . Trong th c t , chúng ta không bi t ∆i , cho nên ph i d a vào m t m u. N u g i ư c s m u c a ∆i là di , chúng ta có th ư c tính nh hư ng trung bình và l ch chu n c a di . G i ch s trung bình ó là d và l ch chu n là s. H s nh hư ng có th ư c tính b ng công th c: d ES = s Ngoài ra, g i r là h s tương quan gi a hai o lư ng. V i các thông s này, s lư ng c m u c n thi t cho nghiên c u là: 2C (1 − r ) n= 2 [3] ( ES ) 4.1.3 Trong trư ng h p nghiên c u v i hai nhóm i tư ng, m c tiêu thư ng là so sánh hai ch s trung bình. G i ch s trung bình c a nhóm 1 và 2 là µ1 và µ2 . G i l ch chu n c a hai nhóm là σ 1 và σ 2 . N u hai l ch chu n không khác nhau, h s nh hư ng có th ư c tính t công th c [1] như sau: µ − µ2 ES = 1 σ1 S lư ng i tư ng cho m i nhóm (n) c n thi t cho nghiên c u có th tính toán như sau (giá tr c a h ng s C ư c xác nh t xác su t sai sót lo i I và II (hay power) trong B ng 3): 2C n= 2 [4] ( ES ) 4.1.4 Trong trư ng h p nghiên c u v i hai nhóm i tư ng nhưng m c tiêu ki m nh nh hư ng tương ương (equivalence studies). Trong nhi u nghiên c u, chúng ta mu n ánh giá xem hai thu t can thi p hay i u tr có hi u qu như nhau. G i ch s trung bình c a nhóm 1 và 2 là µ1 và µ2 . N u | µ1 ─ µ2 | < d (trong ó d là khác bi t không có ý nghĩa lâm sàng), thì chúng ta tuyên b r ng hai thu t i u tr có nh 11
hư ng tương ương. Trong trư ng này, h s nh hư ng s là (tôi s dùng kí hi u H thay vì ES không nh m l n v i công th c [1]): µ1 − µ 2 − d H= σ Và s lư ng c m u c n thi t cho m i nhóm là: 2C n= [5] H2 4.2 Các nghiên c u v i tiêu chí là bi n nh phân (binomial variable) Trong ph n trư c chúng ta ã làm quen v i phương pháp ư c tính c m u so sánh hai s trung bình b ng ki m nh t. Nhưng có nghiên c u bi n s không liên t c mà mang tính nh phân (như có / không, s ng / ch t, d t b nh / không d t b nh, v.v…), ch s tóm lư c [dĩ nhiên] không th là s trung bình, mà là t l (proportion). Nhi u nghiên c u mô t có m c ích khá ơn gi n là ư c tính m t t l . Ch ng h n như gi i y t thư ng hay tìm hi u t l lưu hành b nh trong m t c ng ng. Trong trư ng h p này, chúng ta không có nh ng o lư ng mang tính liên t c, nhưng k t qu ch là nh ng giá tr nh phân như có / không. Phương pháp ư c tính c m u cũng khác v i các phương pháp cho các nghiên c u v i bi n s liên t c. Năm 1991, m t cu c thăm dò ý ki n Mĩ cho th y 45% ngư i ư c h i s n sàng khuy n khích con h nên hi n m t qu th n cho nh ng b nh nhân c n thi t. Kho ng tin c y 95% c a t l này là 42% n 48%, t c m t kho ng cách n 6%! K t qu này [tương i] thi u chính xác, dù s lư ng i tư ng tham gia lên n 1000 ngư i. T i sao? tr l i câu h i này, chúng ta th xem qua m t vài lí thuy t v ư c tính c m u cho m t t l . 4.2.1 Trong trư ng h p nghiên c u ch có m t nhóm i tư ng, và m c tiêu là ư c tính m t t l (kí hi u π) v m t bi n c lâm sàng. Qua lí thuy t xác su t, chúng ta ˆ bi t r ng n u trong n i tư ng, có k bi n c thì ư c s c a π là p = x / n, v i sai s ˆ chu n SE ( p ) = ˆ ˆ p (1 − p ) / n . Kho ng tin c y 95% c a m t t l π [trong qu n th ] là: ˆ ˆ p ± 1.96 × SE ( p ) . Bây gi , th l t ngư c v n : chúng ta mu n ư c tính π sao kho ng tin c y ˆ 2 ×1.96 × SE ( p ) không quá m t h ng s m. Nói cách khác, chúng ta mu n: 12
ˆ ˆ 1.96 × p (1 − p ) / n ≤ m Chúng ta mu n tìm s lư ng i tư ng n t yêu câu trên. Qua cách di n t trên, d dàng th y r ng: 2  1.96  n≥ ˆ ˆ  p (1 − p ) [6]  m  Do ó, s lư ng c m u tùy thu c vào sai s m và t l p mà chúng ta mu n ư c tính. sai s càng th p, s lư ng c m u càng cao. 4.2.2 Trong trư ng h p nghiên c u có hai nhóm i tư ng, và m c tiêu nghiên c u là so sánh hai t l . so sánh hai t l , phương pháp ki m nh thông d ng nh t là ki m nh nh phân (binomial test) hay Chi bình phương (χ2 test). G i hai t l [mà chúng ta không bi t nhưng mu n tìm hi u] là π 1 và π 2 , và g i ∆ = π 1 – π 2 . Gi thi t mà chúng ta mu n ki m nh là ∆ = 0. Nhưng trong th c t , chúng ta không bi t π 1 và π 2 , mà ch ư c tính qua hai t l p1 và p2 . Lí thuy t ng sau ư c tính c m u cho ki m nh gi thi t này khá rư m rà, nhưng có th tóm g n b ng công th c sau ây: 2 n= (z α /2 2 p (1 − p ) + zβ p1 (1 − p1 ) + p2 (1 − p2 ) [7] ) ∆2 Trong ó, p = ( p1 + p2 )/2, zα / 2 là tr s z c a phân ph i chu n cho xác su t α/2 (ch ng h n như khi α = 0.05, thì zα / 2 = 1.96; khi α = 0.01, thì zα / 2 = 2.57), và zβ là tr s z c a phân ph i chu n cho xác su t β (ch ng h n như khi β = 0.10, thì zβ = 1.282; khi β = 0.20 hay power = 0.80, thì zβ = 0.842). 4.2.3 Trong trư ng h p nghiên c u có hai nhóm i tư ng v i m c tiêu nghiên c u là nh m “ch ng minh” hai t l tương ương nhau. V i các nghiên c u th lo i này, gi thi t t ra là n u khác bi t gi a p1 và p2 th p hơn d thì có th ch p nh n r ng π 1 và π 2 tương ương nhau; n u | p1 - p2 | > d, thì hai t l không tương ương nhau. ki m nh gi thi t tương ương này, s lư ng c m u c n thi t cho m i nhóm là: 13
2C  p1 (1 − p1 ) + p2 (1 − p2 )    n= 2 [8] ( p1 − p2 − d ) 4.3 Các nghiên c u ư c tính h s tương quan (coefficient of correlation) 4.3.1 Trư ng h p ch có hai bi n liên t c. Trong các nghiên c u quan sát (observational studies), k c các nghiên c u m t th i i m (cross-sectional studies), ôi khi m c tiêu chính là ư c tính m t h s tương quan gi a hai bi n liên t c (ch ng h n như h s tương quan gi a tu i và n ng cholesterol). G i h s tương quan gi a hai bi n là ρ, gi thi t t ra là: Ho : ρ = 0 ho c H1: ρ ≠ 0 . (N u ρ = 0 , hai bi n hoàn toàn c l p v i nhau, t c không có m i liên h ). Trong th c t , chúng ta không bi t ρ, nhưng có th ư c tính qua h s tương quan quan sát ư c là r, có khi còn g i là h s Pearson. Gi thi t có th ki m nh b ng ch s th ng kê t như sau: 1 1 + r  t= log e  n−3 2 1 − r   Trong ó n là s c m u. Ch s t phân ph i theo lu t phân ph i chu n v i trung bình 0 và phương sai 1. Do ó, v n là tìm n sao cho t có ý nghĩa th ng kê, và áp s c a n là: C n= 2 +3 [9] 1  1 + ρ  log e   4  1 − ρ  4.3.2 Trư ng h p nghiên c u có nhi u bi n liên t c. V i nh ng nghiên c u có m t bi n ph thu c (dependent variable) và nhi u bi n c l p (independent variables), m c tiêu thư ng là xác nh các bi n c l p có th “gi i thích” bao nhiêu ph n trăm phương sai c a bi n ph thu c. Phương pháp phân tích chính là mô hình h i qui tuy n tính a bi n (multiple linear regression). Trong mô hình này, ch s ph n nh m i liên h a chi u này là h s xác nh b i (coefficient of determination), kí hi u R2. 14
Phương pháp ư c tính c m u cho h s R2 tương i ph c t p, và thư ng ph i s d ng n thu t mô ph ng (simulation). Tuy nhiên, m t s qui ư c khá tin c y có th áp d ng như sau: • V i power = 0.80 và α = 0.05, nghiên c u c n t i thi u 50 i tư ng ư c tính R2 ≥ 0.23; hay t i thi u 100 ư c tính R2 ≥ 0.12 [2]. • V i m bi n c l p và 1 bi n ph thu c, s lư ng c m u c n thi t t i thi u là n > 104 + m [3]. • V i m ≤ 5, s lư ng c m u c n thi t t i thi u là n > 50 + m [4]. 4.4 Các nghiên c u ư c tính t s nguy cơ (odds ratio) Trong các nghiên c u i ch ng (case-control study), nhà nghiên c u thư ng mu n tìm hi u m i liên h gi a m t y u t nguy cơ (risk factor) và m t b nh c th . M i liên h này thư ng ư c “ o lư ng” b ng odds ratio (OR) mà tôi t m d ch là “t s nguy cơ” (ch không ph i “t s chênh” mà ng nghi p trong nư c hay s d ng). Ch ng h n như n u t s nguy cơ gi a hút thu c lá và gãy xương là 2, thì i u này có nghĩa là nh ng ngư i hút thu c lá có nguy cơ b gãy xương tăng kho ng 2 l n so v i nh ng ngư i không hút thu c lá. Do ó, ư c tính c m u th nghi m m t gi thi t v m i liên h gi a m t y u t nguy cơ và b nh thư ng d a vào t s nguy cơ. ư c tính c m u cho các nghiên c u như th , nhà nghiên c u c n ph i có trong tay 3 s li u: • T l lưu hành (prevalence) c a y u t nguy cơ trong m t qu n th (g i t t là p); • T s nguy cơ mà nhà nghiên c u mu n bi t; và • Các sai s th ng kê th hi n qua xác su t a và power. V i các s li u trên, công th c sau ây s cung c p cho nhà nghiên c u m t ư c tính s lư ng i tư ng c n thi t cho nghiên c u (N): 2 N= (1 + r ) C [10] 2 r ( ln OR ) p (1 − p ) Trong ó, r là t s c m u gi a hai nhóm (vì trong các nghiên c u i ch ng, không nh t thi t hai nhóm ph i có cùng c m u). N u r = 1 (t c hai nhóm có cùng s lư ng c m u), thì công th c trên s ơn gi n thành: 15
4C N= 2 [11] ( ln OR ) p (1 − p ) 4.5 Các nghiên c u v i bi n ph thu c là th i gian d n ns ki n (survival studies) Trong nhi u nghiên c u khoa h c, k c nghiên c u lâm sàng, các nhà nghiên c u thư ng theo dõi i tư ng trong m t th i gian, có khi lên n vài mươi năm. Bi n c x y ra trong th i gian ó như có b nh hay không có b nh, s ng hay ch t, v.v… là nh ng bi n c có ý nghĩa lâm sàng nh t nh, nhưng th i gian d n n b nh nhân m c b nh hay ch t còn quan tr ng hơn cho vi c ánh giá nh hư ng c a m t thu t i u tr hay m t y u t nguy cơ. Nhưng th i gian này khác nhau gi a các b nh nhân. Ch ng h n như th i i m t lúc i u tr ung thư n th i i m b nh nhân ch t r t khác nhau gi a các b nh nhân, và do ó tiêu chí lâm sàng thư ng là th i gian s ng sót c a b nh nhân tính t khi ư c i u tr (hay t khi ư c ch n oán b nh). Nghiên c u tiêu bi u thư ng có 2 nhóm b nh nhân: m t nhóm i ch ng và m t nhóm can thi p. Phương pháp tính c m u cho các nghiên c u th lo i này khá ph c t p, nhưng m t cách tính ơn gi n cũng có th ng d ng. N u th i gian theo dõi i tư ng ư c nh trư c, và t l phát sinh c a hai nhóm trong th i gian ó là p1 và p2 , thì t s nguy cơ (hazards ratio) có th ư c tính như sau [5,6]: log e ( p1 ) h= log e ( p2 ) Và s c m u c n thi t cho t ng nhóm là: 2 C (h + 1) n= [12] (2 − p1 − p2 )(h − 1)2 4.5 Các nghiên c u v ch n oán (diagnostic studies) Nghiên c u v ch n oán thư ng xoay quanh hai ch s : nh y (sensivity) và c hi u (specificity) như trình bày trong B ng 2. M t phương pháp ch n oán ư c xem là áng tin c y và có th s d ng trong th c hành lâm sàng c n ph i t nh y và c hi u t i thi u 0.75 (hay t t hơn n a là 0.80). Vi c phát hi n b nh qua ch n oán còn tùy thu c vào t l lưu hành (prevalence) c a b nh trong m t qu n th . Do ó, phương pháp ư c tính c m u ph i d a vào các ch s này. M t cách c th , nhà nghiên c u c n ph i xác nh các s li u sau ây: 16
• Xác su t dương tính th t (hay nh y – kí hi u pse ) t i thi u là bao nhiêu? • Xác su t âm tính th t (hay c hi u – kí hi u psp ) t i thi u là bao nhiêu? • Sai s c a hai xác su t dương tính th t và âm tính th t là bao nhiêu (kí hi u w)? • T l lưu hành c a b nh trong qu n th là bao nhiêu (kí hi u pdis ) V i các thông s này, s lư ng c m u ư c tính nh y có th ư c tính b ng công th c sau ây [7]: • Trư c h t, ư c tính TP+FN (t c là s dương tính th t – true positive và âm tính gi - false negative) Zα × pse × (1 − pse ) 2 TP + FN = w2 2 2 • Trong ó, Zα là h ng s c a phân ph i chu n. N u α = 0.05, h ng s Zα b ng 1.96. Sau ó, ư c tính s lư ng c m u (tôi s dùng kí hi u nse ch rõ ây là s c m u cho nh y): TP + FN nse = [13] pdis Tương t , s lư ng c m u ư c tính c hi u có th ư c tính qua hai bư c như sau: • Trư c h t, ư c tính FP+TN (t c là s dương tính gi - false positive và âm tính th t – true negative) Zα × psp × (1 − p sp ) 2 FP + TN = w2 • Sau ó, ư c tính s lư ng c m u (tôi s dùng kí hi u nsp ch rõ ây là s c m u cho nh y): FP + TN nsp = [14] 1 − pdis 5. Ví d 17
Trong ph n này, tôi s nêu nhi u ví d v ư c tính c m u minh h a cho ph n “lí thuy t” v a trình bày trong ph n trên. Tôi s t p trung các ví d liên quan n nghiên c u lâm sàng b n c t p chí d theo dõi. 5.1 Ư c tính c m u cho m t ch s trung bình Ví d 1 – Ư c tính m t ch s trung bình: Chúng ta mu n ư c tính chi u cao àn ông ngư i Vi t, và ch p nh n sai s trong vòng 1 cm (d = 1) v i kho ng tin c y 0.95 (t c α=0.05) và power = 0.8 (hay β = 0.2). Các nghiên c u trư c cho bi t l ch chu n chi u cao ngư i Vi t kho ng 4.6 cm. Như v y, h s nh hư ng là: ES = 1/4.6 = 0.217, và h ng s C = 7.85. Chúng ta có th áp d ng công th c [2] ư c tính c m u c n thi t cho nghiên c u: C 7.85 n= = = 166 (ES ) (0.217 )2 2 Nói cách khác, chúng ta c n ph i o chi u cao 166 i tư ng ư c tính chi u cao àn ông Vi t v i sai s trong vòng 1 cm. N u sai s ch p nh n là 0.5 cm (thay vì 1 cm), s lư ng i tư ng c n thi t là: 7.85 n= 2 = 664 . N u sai s mà chúng ta ch p nh n là 0.1 cm thì s lư ng i ( 0.5 / 4.6 ) tư ng nghiên c u lên n 16610 ngư i! Qua các ư c tính này, chúng ta d dàng th y c m u tùy thu c r t l n vào sai s mà chúng ta ch p nh n. Mu n có ư c tính càng chính xác, chúng ta c n càng nhi u i tư ng nghiên c u. Ví d 2 – Ư c tính c m u cho nghiên c u “trư c – sau”: M t lo i thu c i u tr có kh năng tăng alkaline phosphatase b nh nhân loãng xương. l ch chu n c a alkaline phosphatase là 15 U/l. M t nghiên c u m i s ti n hành trong m t qu n th b nh nhân Vi t Nam, và các nhà nghiên c u mu n bi t bao nhiêu b nh nhân c n tuy n ch ng minh r ng thu c có th alkaline phosphatase t 60 n 65 U/l sau 3 tháng i u tr , v i sai s α = 0.05 và power = 0.8. ây là m t lo i nghiên c u “trư c – sau” (before-after study); có nghĩa là trư c và sau khi i u tr . ây, chúng ta ch có m t nhóm b nh nhân, nhưng ư c o hai l n (trư c khi dùng thu c và sau khi dùng thu c). Ch tiêu lâm sàng ánh giá hi u nghi m c a thu c là thay i v alkaline phosphatase. Trong trư ng h p này, chúng ta có th ư c tính h s nh hư ng như sau: 18
5 ES = = 0.3333 15 Vì là nghiên c u trư c – sau, chúng ta c n m t thông tin khác n a: ó là h s tương quan gi a hai l n o lư ng alkaline phosphatase. Chúng ta không bi t h s này, nhưng có th gi nh nó dao ng kho ng 0.6 n 0.8. V i h s tương quan 0.6, và s d ng công th c [3], chúng ta có th ư c tính s c m u như sau: 2 × C × (1 − r ) 2 × 7.85 × (1 − 0.6 ) n= = = 56 (ES )2 (0.3333)2 Nhưng n u h s tương quan là 0.8, thì s c m u tr thành: 2 × 7.85 × (1 − 0.8) n= = 28 (0.3333)2 Nói cách khác, khi h s tương quan càng cao (t c tin c y c a o lư ng cao), s lư ng c m u càng th p. 5.2 Ư c tính c m u cho so sánh hai s trung bình (hai nhóm) Ví d 3 – Nghiên c u so sánh hai ch s trung bình: M t nghiên c u ư c thi t k th nghi m thu c alendronate trong vi c i u tr loãng xương ph n sau th i kì mãn kinh. Có hai nhóm b nh nhân ư c tuy n: nhóm 1 là nhóm can thi p ( ư c i u tr b ng alendronate), và nhóm 2 là nhóm i ch ng (t c không ư c i u tr ). Tiêu chí ánh giá hi u qu c a thu c là m t xương (bone mineral density – BMD). S li u t nghiên c u d ch t h c cho th y giá tr trung bình c a BMD trong ph n sau th i kì mãn kinh là 0.80 g/cm2, v i l ch chu n là 0.12 g/cm2. V n t ra là chúng ta c n ph i nghiên c u bao nhiêu i tư ng “ch ng minh” r ng sau 12 tháng i u tr BMD c a nhóm 1 tăng kho ng 5% so v i nhóm 2? Trong ví d trên, t m g i tr s trung bình c a nhóm 2 là µ 2 và nhóm 1 là µ 1 , chúng ta có: µ2 = 0.8*1.05 = 0.84 g/cm2 (t c tăng 5% so v i nhóm 1), và do ó, ∆ = 0.84 – 0.80 = 0.04 g/cm2. l ch chu n là σ = 0.12 g/cm2. Như v y, h s nh hư ng là: ES = 0.04 / 0.12 = 0.3333 . V i power = 0.90 và α = 0.05, h ng s C = 10.51, và s c m u c n thi t là: 2C 2 × 10.51 n= = = 189 (ES ) (0.333)2 2 19
K t qu trên cho bi t chúng ta c n 190 b nh nhân cho m i nhóm (hay 380 b nh nhân cho công trình nghiên c u). Trong trư ng h p này, power = 0.90 và α = 0.05 có nghĩa là gì ? Tr l i: hai thông s ó có nghĩa là n u chúng ta ti n hành th t nhi u nghiên c u (ví d 1000) và m i nghiên c u v i 380 b nh nhân, s có 90% (hay 900) nghiên c u s cho ra k t qu trên v i tr s p < 0.05. Vì ây là th lo i nghiên c u thông d ng, cho nên có ngư i v m t bi u (xem bi u 1 dư i ây) ư c tính c m u cho nh ng ai không thích tính toán. Bi u này òi h i ngư i s d ng ph i bi t ư c h s nh hư ng (mà bi u vi t là “standardised difference”) và power. Bi u 1. Bi u (nomogram) cho ư c tính c m u và power cho các nghiên c u hai nhóm. (Ngu n: British Medical Journal, 1980, 281, 1336–1338). Cách s d ng: L y ví d 3, chúng ta có standardised difference là 0.33 (t c ES), power = 0.9. ánh d u 0.33 c t trái, 0.9 c t ph i; k n i hai i m ã ánh d u b ng m t thư c th ng. i m giao chéo gi a ư ng k th ng và c t gi a chính là s c m u c n thi t cho α = 0.05 hay 0.01. 20