intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Tổng hợp và thử hoạt tính gây độc tế bào của một số 2-arylquinazolin-4(3H)-on mới mang nhóm thế 6-amino mạch vòng

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:9

Thêm vào BST
Báo xấu
2
lượt xem 1
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Khung quinazolin-4(3H)-on thể hiện hoạt tính chống ung thư tiềm năng với nhiều cơ chế khác nhau như ức chế protein topoisomerase I, ức chế tankyrase hoặc ức chế quá trình trùng hợp tubulin. V Bài viết trình bày tổng hợp và thử hoạt tính gây độc tế bào của một số 2-arylquinazolin-4(3H)-on mới mang nhóm thế 6-amino mạch vòng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tổng hợp và thử hoạt tính gây độc tế bào của một số 2-arylquinazolin-4(3H)-on mới mang nhóm thế 6-amino mạch vòng

  1. Journal of Pharmaceutical Research and Drug Information, 2024, 16: 36-44 Journal homepage: jprdi.vn/JP Journal of Pharmaceutical Research and Drug Information An official journal of Hanoi University of Pharmacy Bài Nghiên cứu Tổng hợp và thử hoạt tính gây độc tế bào của một số 2-arylquinazolin-4(3H)-on mới mang nhóm thế 6-amino mạch vòng Nguyễn Công Trườnga, Nguyễn Nữ Huyền Mya, Vũ Thị Diệpa, Bùi Thị Thanh Hàa, Văn Thị Mỹ Huệa* aKhoa Công nghệ Hóa dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, 13-15 Lê Thánh Tông, Hoàn Kiếm, Hà Nội, Việt Nam THÔNG TIN CHUNG TÓM TẮT Khung quinazolin-4(3H)-on thể hiện hoạt tính chống ung thư tiềm Article history năng với nhiều cơ chế khác nhau như ức chế protein topoisomerase Ngày gửi đăng 19/12/2023 I, ức chế tankyrase hoặc ức chế quá trình trùng hợp tubulin. Với mục đích tìm kiếm các chất kháng ung thư mới, một số dẫn chất 2- Ngày nhận bản sửa 21/2/2024 arylquinazolin-4(3H)-on mang nhóm thế amin mạch vòng ở vị trí số 6 (VIa-d) đã được tổng hợp. Phản ứng amid hóa nguyên liệu ban đầu Ngày duyệt đằng 25/2/2024 5-cloro-2-nitrobenzoic với dung dịch amoniac thông qua con đường tạo chất trung gian clorid acid thu được 5-cloro-2-nitrobenzamid, chất này được N-alkyl hóa bằng các amine vòng khác nhau thu được các dẫn chất 2-nitrobenzamid mang nhóm amino mạch vòng ở vị trí số 5. Những chất này được khử hóa và ngưng tụ với các aldehyd tương ứng để tạo ra các chất mục tiêu (VIa-d). Độ tinh khiết của các chất được khẳng định bằng đo nhiệt độ nóng chảy và sắc kí lớp Keywords mỏng. Cấu trúc của các chất tổng hợp được khẳng định bằng các 2-aryl-6-cyclic phương pháp phổ bao gồm: phổ hồng ngoại (IR), phổ khối (Mass), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR và 13 C-NMR). Các chất đã Aminoquinazolin-4(3H)-on được đánh giá khả năng gây độc tế bào theo phương pháp MTT trên các dòng tế bào ung thư KB và MCF-7. Kết quả thử nghiệm cho thấy Ung thư cả 4 dẫn chất thu được đều có khả năng gây độc tế bào yếu, yếu hơn so với Ellipticin. Chất VId thể hiện hoạt tính gây độc tế bào tốt nhất Kháng tế bào ung thư trong bốn chất với IC50 lần lượt là 184,33 µM và 228,57 µM trên hai dòng tế bào KB và MCF-7, điều này cho thấy việc gắn nhóm thế 2- (5-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-yl) cho hợp chất có hoạt tính kháng ung thư tốt hơn hợp chất gắn nhóm thế 2-(5- nitrothiophen-2-yl). *Tác giả liên hệ: Văn Thị Mỹ Huệ, email: huevtm@hup.edu.vn http://doi.org/10.59882/1859-364X/149 36
  2. Nguyễn Công Trường và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 16: 36-44 ABSTRACT Quinazolin-4(3H)-on ring system exhibits potential anticancer activities with various mechanisms, such as inhibiting topoisomerase I protein, tankyrase or the polymerization of tubulin. In an effort to discover novel anticancer agents, a series of 2-aryl-6-cyclicamino-quinazolin-4(3H)-one derivatives (VIa-d) were synthesized. The amidation of starting material 5-chloro-2-nitrobenzoic acid with ammonia solution via the method of preparing chlorid acid intermediate formed 5-chloro-2-nitrobenzamide which was N-alkylated with different cyclic amine compounds to afford 2-nitro-5-(cyclic amino)benzamide derivatives. The reduction of these compounds, followed by the condensation with corresponding aldehydes obtained desired target compounds (VIa-d). The purity of compounds was confirmed by measuring melting-point and using thin layer chromatography (TLC). The structures of synthesized compounds were confirmed by spectroscopies, including infrared spectroscopy (IR), mass spectrometry (MS), proton nuclear magnetic resonance (1H-NMR), and carbon nuclear magnetic resonance (13C-NMR). The synthesized compounds were evaluated for cytotoxicity by MTT assay against KB and MCF-7 cancer cell lines. The results showed that all four tested compounds exhibited weak cytotoxicity, and weaker than Ellipticine. Compounds VId show the highest cytotoxicity of the four compounds with IC50 of 184,33 µM and 228,57 µM on KB and MCF-7 cell lines respectively, which demonstrated that 2-(5- methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-yl) substituent showed better anticancer activity compared to 2-(5- nitrothiophen-2-yl). Đặt vấn đề (-N(C2H5)2), butylamino (-NH(n-C4H9) hoặc Ung thư là căn bệnh nghiêm trọng không các nhóm thế có kích thước lớn như chỉ ở Việt Nam mà còn trên toàn thế giới, đặt benzylamino (-NH(CH2C6H5) đều cho kết ra những thách thức lớn cho hệ thống chăm quả kháng tế bào ung thư tốt [1], [3]. Trong sóc sức khỏe. Trong cuộc chiến chống lại căn một nghiên cứu khác của chúng tôi, khi nhóm bệnh này, việc tìm kiếm thuốc kháng ung thư aryl vị trí số 2 là naphthalen-1-yl, vị trí số 6 mới đóng vai trò quan trọng để mang lại các là các amin mạch vòng như pyrolidin-1-yl (1) phương pháp điều trị tiên tiến và tối ưu hơn. hoặc pyperidin-1-yl (3) (hình 1) các chất này Khung cấu trúc quinazolin-4(3H)-on với thể hiện tác dụng gây độc tế bào tốt trên cả 2 các dẫn chất mang nhóm thế 2-aryl đã được dòng tế bào ung thư biểu mô KB (Human chứng tỏ tiềm năng kháng tế bào ung thư tốt epidemic carcinoma) và ung thu vú MCF-7 [1-4] với nhiều cơ chế khác nhau như: ức chế (Human breast carcinoma) với IC50 < 0,5 µM topoisomerase I [5], ức chế trùng hợp tubulin [2]. Bên cạnh đó, nghiên cứu của Hour M.J. [3], ức chế tankyrase [6]. Các nghiên cứu gần và cộng sự cũng chỉ ra rằng các hợp chất 2- đây về dẫn chất này chỉ ra rằng, nhóm thế ở arylquinazolin-4(3H)-on mang nhóm thế vị trí số 6 có vai trò quan trọng trong hoạt tính amin mạch vòng ở vị trí số 6 (1, 2) cũng thể kháng ung thư. Nhóm thế amino ở vị trí số 6 hiện hoạt tính gây độc tế bào tốt trên các dòng mang lại hoạt tính kháng tế bào ung thư và ung thư biểu mô tế bào vảy phổi (CH27), ung khả năng ức chế topoisomerase I mạnh hơn thư phổi không tế bào nhỏ (H460), ung thư nhiều so với nhóm thế methyl ở vị trí số 6 gan (Hep-3B) và ung thư miệng (HSC-3) với hoặc 7 [5]. Trong các nghiên cứu trước đây IC50 < 1 µM [4]. Đây là cơ sở để thiết kế các của chúng tôi, khi thay thế vị trí số 6 bằng các dẫn chất mới với nhóm thế 6-amino đa dạng nhóm thế amin mạch thẳng như nhằm tìm kiếm và sàng lọc các hoạt chất dimethylamino (-N(CH3)2), diethylamino kháng ung thư tốt. 37
  3. Nguyễn Công Trường và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 16: 36-44 Trong nghiên cứu này, chúng tôi tổng hợp Hàn Quốc và Việt Nam. Bản mỏng silica gel một số dẫn chất 2-aryl-quinazolin-4(3H)-on 60 F254 (Merck) và đèn UV bước sóng 254 nm mới mang nhóm thế amino mạch vòng ở vị dùng để triển khai sắc kí lớp mỏng. Nhiệt độ trí số 6 và thử tác dụng gây độc tế bào của các nóng chảy được đo bằng máy EZ-Melt (Mỹ). chất tổng hợp được. Các phổ được đo tại Viện Hóa Học-Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam bao nguyên liệu và Phương pháp nghiên cứu gồm: phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR Nguyên liệu và 13C-NMR) được ghi trên máy Bruker Hóa chất và dung môi dùng trong nghiên Avance III HD 600 MHz và 125 MHz, cứu có nguồn gốc từ: Đức, Mỹ, Trung Quốc, trimethylsilan (TMS) làm chất chuẩn nội; phổ Hình 1. Một số dẫn chất 2-arylquinazolin-4(3H)-on mang nhóm thế 6-amino mạch vòng có hoạt tính kháng ung thư tốt [2], [4] Sơ đồ 1: Tổng hợp các dẫn chất 2-arylquinazolin-4(3H)-on mang nhóm thế amino mạch vòng tại vị trí số 6 (VIa-d) 38
  4. Nguyễn Công Trường và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 16: 36-44 khối (MS) được đo trên máy 1100 Series LC- dung dịch NH4OH 25% (30 mL) vào dung MSD-Trap-SL; phổ hồng ngoại (IR) được đo dịch trên ở nhiệt độ 0-5oC. Hỗn hợp phản ứng trên máy FT-IR Affinity-IS-Shimadzu. được tiếp tục khuấy trộn ở nhiệt độ phòng Phương pháp nghiên cứu trong vòng 2h. Tủa tạo thành được lọc rửa với Tổng hợp hóa học nước, sấy khô và thu được 4,84 g sản phẩm Các chất được tổng hợp theo sơ đồ 1. II là chất rắn màu trắng với hiệu suất phản Xác định cấu trúc: ứng đạt 97%. Các chất tổng hợp được khẳng định cấu Tổng hợp dẫn chất 2-nitro-5-(pyrrolidin- trúc bằng các phương pháp phổ bao gồm: phổ 1-yl)benzamid (IIIa) hồng ngoại (IR); phổ khối (MS), phổ cộng Hòa tan 500 mg hợp chất II (2,5 mmol) trong hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) và (13C-NMR). 10ml dimethylformamid (DMF), thêm 0,63 mL Thử tác dụng gây độc tế bào pyrrolidin (7,5 mmol) và đun ở 110oC. Phản ứng Tác dụng gây độc tế của các chất tổng hợp được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung được thử trên 2 dòng tế bào ung thư bao môi n-hexan: ethyl acetat (1:2). Sau 12h phản gồm: biểu mô KB và vú MCF-7 bằng phương ứng kết thúc. Để nguội và thêm nước cất vào pháp MTT [7] tại Phòng Hóa sinh ứng dụng- hỗn hợp phản ứng. Tủa tạo thành được lọc rửa Viện Hóa học-Viện Hàn lâm Khoa học và với nước, sấy khô, thu được 0,53 g chất rắn màu Công nghệ Việt Nam. vàng, hiệu suất phản ứng đạt 90%. Tổng hợp dẫn chất 2-nitro-5-(piperidin- Kết quả nghiên cứu và bàn luận Kết quả nghiên cứu 1-yl)benzamid (IIIb) Tổng hợp 5-cloro-2-nitrobenzamid (II) Chất IIIb được tổng hợp theo quy trình Hỗn hợp gồm 5 g acid 5-cloro-2-nitrobenzoic tương tự chất IIIa từ 500 mg (2,5 mmol) chất (I) (25 mmol) và 15 ml thionyl clorid (SOCl2) II và 0,74 mL (7,5 mmol) piperidin và 10 mL được đun ở 50oC trong 12h. Cất loại bỏ thionyl DMF. Sản phẩm thu được là chất rắn màu clorid dư dưới áp suất giảm. Cắn còn lại được vàng có khối lượng 0,58 g, hiệu suất phản hòa tan trong 5 mL dicloromethan. Thêm từ từ ứng đạt 93%. Hình 2: Cấu trúc của các chất tổng hợp (VIa-d) 39
  5. Nguyễn Công Trường và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 16: 36-44 Tổng hợp dẫn chất 5-(morpholin-4-yl)-2- 5 ml N,N-dimethylacetamid (DMAC) được nitrobenzamid (IIIc) đun ở 150oC. Theo dõi phản ứng bằng SKLM Chất IIIc Được tổng hợp theo quy trình với hệ dung môi methanol:dicloromethan tương tự chất IIIa từ 500 mg (2,5 mmol) chất (1:49). Sau 4h phản ứng kết thúc. Để nguội II, 0,65 mL morpholin (7,5 mmol) và 10 mL bình phản ứng, thêm 10 mL nước, chiết với DMF, Sản phẩm thu được là chất rắn màu dung môi ethyl acetat (3x30 mL). Pha hữu cơ vàng có khối lượng 0,57 g, hiệu suất phản được làm khan bằng Na2SO4 khan, cất dưới ứng đạt 91%. áp suất giảm để loại dung môi. Cắn còn lại Tổng hợp các dẫn chất 2-aminobenzamid được tinh chế bằng sắc ký cột sillica gel với (IVa-c) hệ dung môi methanol:dicloromethan (1:49). Hợp chất IVa được tổng hợp theo sơ đồ 1 Thu được chất VIa là chất rắn màu nâu có từ hợp chất trung gian IIIa: Hỗn hợp gồm khối lượng 180 mg, hiệu suất phản ứng đạt hợp chất IIIa (470 mg, 2 mmol), thiếc (II) 62%. Tonc: 281-282oC. Rf = 0,47 (methanol: clorid dihydrat (SnCl2.2H2O) (1,35 g; 6 dicloromethan (1:49)). IR (cm-1): 3166 (NH), mmol), 2 giọt HCl đặc, hòa tan trong 10 ml 3105 (CH aren) 2899, 2848 (CH2); 1649 ethanol. Hỗn hợp phản ứng được đun ở 60oC. (C=O); 1506, 1322 (NO2). 1H-NMR (600 Phản ứng được theo dõi bằng sắc kí lớp mỏng MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,65 (s, 1H, NH); với hệ dung môi dicloromethan:methanol 8,15 (d, J = 4,2 Hz, 1H, H3’); 8,06 (d, J = 4,2 (19:1). Sau 10h phản ứng kết thúc. Hỗn hợp Hz, 1H, H2’); 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H8); được chiết tách bằng ethylacetat với pha nước 7,14 (dd, J = 9,0 Hz, J = 3,0 Hz, 1H, H7); được hiệu chỉnh pH = 10-11 bằng dung dịch 7,04 (d, J = 3,0 Hz, 1H, H5); 3,35 (t, J = 6,6 NaOH 20%. Pha hữu cơ được làm khan bằng Hz, 4H, H2”, H5”); 2,02-2,00 (m, 4H, H3”, Na2SO4 khan, cất loại dung môi dưới áp suất H4”). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ giảm. Tinh chế cắn thu được bằng sắc ký cột (ppm): 161,80; 152,39; 147,30; 145,57; silica gel với hệ dung môi dicloromethan: 141,62; 138,28; 131,17; 129,18; 126,82; methanol (19:1) thu được 220 mg chất rắn 123,15; 120,69; 104,81; 47,95; 25,54. ESI- màu xanh lục. Hiệu suất phản ứng đạt 54%. MS: m/z 340,8 [M-H]-, KLPT: 342. Chất IVb và IVc: Được tổng hợp theo quy Tổng hợp 2-(5-nitrothiophen-2-yl)-6- trình tương tự chất IVa (piperidin-1-yl)quinazolin-4(3H)-on (VIb) Chất IVb: Được tổng hợp từ 500mg IIIb, Chất VIb được tổng hợp theo quy trình SnCl2.2H2O (1,35 g; 6 mmol), 2 giọt HCl đặc tương tự chất VIa từ 219 mg (1mmol) chất và 10 ml ethanol, thu được 250 mg chất rắn IVb, 157 mg (1mmol) chất Va (5- màu xanh lục với phản ứng đạt hiệu suất 57%. nitrothiophen-2-carbaldehyd), 208 mg (2 Chất IVc: Được tổng hợp từ 500 mg IIIb, mmol) NaHSO3 và 5 mmL DMAC. Sản SnCl2.2H2O (1,35 g; 6 mmol), 2 giọt HCl đặc phẩm thu được là chất rắn màu nâu có khối và 10 ml ethanol, thu được 230 mg chất rắn lượng 190 mg, hiệu suất phản ứng đạt 69%. màu xanh lục với phản ứng đạt 52%. Tonc: 268-269oC. Rf = 0,52 (methanol: Tổng hợp 2-(5-nitrothiophen-2-yl)-6- dicloromethan (1:49)). IR (cm-1): 3172 (NH), (pyrrolidin-1-yl)quinazolin-4(3H)-on (VIa) 3106 (CH aren) 2939, 2853 (CH2); 1647 Hỗn hợp gồm 205 mg (1mmol) chất IVa, (C=O); 1487, 1331 (NO2). 1H-NMR (600 157 mg (1mmol) chất Va (5-nitrothiophen-2- MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,76 (s, 1H, NH); carbaldehyd), 208 mg (2 mmol) NaHSO3 và 8,18 (d, J = 4,2 Hz, 1H, H3’); 8,11 (d, J = 4,2 40
  6. Nguyễn Công Trường và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 16: 36-44 Hz, 1H, H2’); 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H8); 5 mL DMAC. Sản phẩm thu được là chất rắn 7,56 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1H, H7); màu vàng, có khối lượng 123 mg, hiệu suất 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H5); 3,35-3,33 (m, phản ứng đạt 29%. Tonc: 156-158oC. Rf = 0,77 4H, H2”, H6”); 1,67-1,62 (m, 4H, H3”, H5”); (methanol:/dicloromethan (1:/49)). IR (cm-1): 1,62-1,59 (m, 2H, H4”). 13C-NMR (125 3172 (NH), 3105 (CH aren); 2923, 2851 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 161,81; 152,78; (CH2), 1667 (C=O). 1H-NMR (600 MHz, 150,77; 145,22; 143,18; 140,14; 131,11; DMSO-d6) δ (ppm): 11,75 (s, 1H, NH); 7,52 128,94; 127,39; 124,20; 122,89; 108,27; ( (7,56-7,52 (m, 2H, H7, H8); 7,49 (d, J = 8,4 49,18; 25,40; 24,28. ESI-MS: m/z 354,8 [M- Hz, 1H, H2’); 7,42 (s, 1H, H5); 6,68 (d, J = H]-, KLPT: 356. 8,4 Hz, 1H, H3’); 6,62 (d, J = 9,96 Hz, 1H, Tổng hợp 6-(morpholin-4-yl)-2-(5- H8’); 5,88 (d, J = 9,96 Hz, 1H, H7’), 3,65 (s, nitrothiophen-2-yl)quinazolin-4(3H)-on 3H, OCH3); 3,29-3,26 (m, 4H, H2”, H6”); (VIc) 1,67-1,62 (m, 4H, H3”, H5”); 1,60-1,56 (m, Chất VIc được tổng hợp theo quy trình 2H, H4”); 1,43 (s, 6H, 2xCH3). 13C-NMR tương tự VIa từ 221mg (1 mmol) IVc; 157 (125 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 161,79; mg (1mmol) chất Va, 208 mg (2 mmol) 155,66; 154,71; 150,32; 148,83; 142,01; NaHSO3 và 5 mL DMAC. Sản phẩm thu 131,77; 130,95; 128,67; 124,70; 121,96; được là chất rắn màu nâu đen có khối lượng 120,49; 116,51; 114,85; 112,55; 108,44; 240 mg, hiệu suất phản ứng 58%. Tonc: 293- 76,96; 62,92; 49,77; 28,04; 25,48; 24,29. 294oC. Rf = 0,46 (methanol/:dicloromethan ESI-MS: m/z 418,1 [M+H]+, KLPT: 417. (1:/49)). IR (cm-1): 3168 (NH), 3102 (CH Hoạt tính gây độc tế bào aren); 2959, 2898 (CH2), 1649 (C=O); 1488, Bảng 1 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào 1330 (NO2). 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) trên 2 dòng tế bào KB và MCF-7 của các chất δ (ppm): 12,81 (s, 1H, NH); 8,18 (d, J = 4,2 tổng hợp VIa-d. Hz, 1H, H3’); 8,12 (d, J = 4,2 Hz, 1H, H2’); Bàn luận 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H8); 7,58 (dd, J= 9,0 Xuất phát từ acid 5-cloro-2-nitrobenzoic Hz, J = 2,4 Hz, 1H, H7); 7,46 (d, J = 2,4 Hz, (I), amid II được tổng hợp thông qua phản 1H, H5); 3,77 (t, J = 4,8 Hz, 4H, H3”, H5”); ứng tạo chất trung gian là dẫn chất clorid acid 3,28 (t, J = 4,8 Hz, 4H, H2”, H6”). 13C-NMR giữa chất I và SOCl2, sau đó amid hóa với (125 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 161,80; dung dịch NH4OH 25%. Phản ứng này tỏa 152,91; 150,62; 145,08; 143,64; 141,00; nhiệt mạnh, amoniac dễ bay hơi do đó khi 131,08; 128,93; 127,59; 123,72; 122,97; thêm NH4OH phải tiến hành ở điều kiện nhiệt 108,27; 66,39; 48,14. ESI-MS: m/z 359,1 độ thấp. [M+H]+, KLPT: 358. Việc đưa các nhóm thế là các amin mạch Tổng hợp 2-(5-methoxy-2,2-dimethyl- vòng vào vị trí số 6 theo thiết kế ban đầu được 2H-chromen-6-yl)-6-(piperidin-1- thực hiện bằng phản ứng thế ái nhân trên yl)quinazolin-4(3H)-on (VId) nhân thơm giữa chất II và các amin Chất VId được tổng hợp theo quy trình (pyrrolidin, piperidin hoặc morpholin) để tạo tương tự VIa từ 219 mg (1 mmol) chất IVb, ra các chất IIIa-c tương ứng. Sự xuất hiện 157 mg (1 mmol) chất 218 mg (1 mmol) Vb của nhóm thế hút điện tử mạnh -NO2 ở vị trí (5-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6- số 2 tạo thuận lợi cho phản ứng thay thế carbaldehyd), 208 mg (2 mmol) NaHSO3 và nguyên tử Clo trong chất II bằng các amin. 41
  7. Nguyễn Công Trường và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 16: 36-44 Nghiên c Bảng 1. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các chất VIa-d Giá trị IC50 STT Chất RR’N- Ar KB MCF-7 µM µM 1 VIa 273,65±5,17 269,01±7,94 2 VIb 240,46±8,5 260,72±7,83 3 VIc 239,11±12,84 240,14±4,97 4 VId 184,33±4,48 228,57±5,8 Ellipticin 1,75±0,12 1,83±0,16 Các amin được sử dụng dư (2,5 lần) do dễ bị trình phản ứng đóng vòng xẩy ra; thứ hai sự bay hơi trong quá trình phản ứng, phản ứng xuất hiện của nhóm hút điện tử mạnh của - này có hiệu suất cao từ 90-93%. Nhóm -NO2 NO2 trong Va làm tăng khả năng phản ứng của chất IIIa-c được khử hóa bằng SnCl2 có đóng vòng của nhóm -CHO. mặt acid hydrocloric đóng vai trò xúc tác tạo Các chất tổng hợp có khoảng nóng chảy ra các chất IVa-c. Tác nhân SnCl2 là tác nhân hẹp, cùng với kết quả từ sắc ký lớp mỏng có khử hóa chọn lọc, cho hiệu suất khử trung thể kết luận các chất tổng hợp là tinh khiết. bình (52-57%) không cao bằng phương pháp Dữ liệu phổ Mass trên phổ đồ của mỗi chất sử dụng khí Hydro xúc tác Pd/C. Tuy nhiên đều xuất hiện pic có giá trị m/z tương ứng với tiến hành an toàn hơn, tránh nguy cơ cháy nổ [M+H]+ với chế độ đo positive hoặc [M-H]- khi sử dụng xúc tác Pd/C [8]. Phản ứng đóng ứng với chế độ đo negative. Dữ liệu phổ IR vòng tiếp theo của các hợp chất IVa-c với Va cho thấy khoảng từ 3166-3172 cm-1 có sự (5-nitrothiophen-2-carbaldehyd) tạo ra các xuất hiện của dao động hóa trị của liên kết N- chất mong muốn VIa-c với hiệu suất phản H và khoảng từ 1647-1667 cm-1 xuất hiện ứng trung bình (56-69%). Hợp chất VId được đỉnh hấp thụ với cường độ mạnh giúp nhận tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng tương tự, biết được dao động hóa trị của liên kết C=O xuất phát từ dẫn chất IVb và aldehyd Vb (5- của nhóm chức amid trong nhân quinazolin. methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6- Bên cạnh đó các giải hấp thụ trong vùng carbaldehyd), hiệu suất phản ứng đóng vòng 3101-3106 cm-1 là các tín hiệu giao động hóa thấp (29%). Điều này có thể giải thích bởi hai trị của liên kết C-H trong nhân thơm. Các yếu tố: thứ nhất do hiệu ứng không gian của đỉnh hấp thụ trong vùng 2848-2959 cm-1 là aldehyd Vb lớn so với Va do đó cản trở quá các tín hiệu giao động hóa trị của liên kết CH2 42
  8. Nguyễn Công Trường và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 16: 36-44 no. Các đỉnh hấp thụ trong vùng 1487-1506 khoảng 161,79-161,81 ppm. Các carbon còn cm-1 và 1322-1330 cm-1 tương ứng giao động lại của vòng benzen trong khung quinazolin- hóa trị các nhóm -NO2 trong cấu trúc của chất 4(3H)-on và chromen, cũng như liên kết VIa-c. CH=CH trong khung chromen và thiophen Dữ liệu phổ 1H-NMR của cả bốn chất đều hay liên kết CH=N đều có vị trí cộng hưởng xuất hiện đầy đủ các tín hiệu proton với độ nằm trong khoảng từ 104,81-155,66 ppm. dịch chuyển, độ bội của tín hiệu phù hợp với Các carbon trong nhóm thế amino mạch cấu trúc dự kiến. Trong đó các dẫn chất VIa- vòng, cũng như C10’, C11’, C12’ của VId d đều cho thấy 1 tín hiệu proton của nhóm N- đều có vị trí cộng hưởng nằm trong khoảng H thuộc khung quinazolin-4(3H)on tại vùng 24,28-76,96 ppm. trường thấp với độ dịch chuyển trong khoảng Từ các kết quả trên có thể khẳng định các 11,75-12,81 ppm với dạng vân phổ là mũi chất được tổng hợp có cấu trúc đúng như đơn. Ba proton ở C-5, C-7, C-8 của vòng dự kiến. quinazolin-4(3H)-on có độ dịch chuyển hóa Khả năng gây độc tế bào của các chất học trong khoảng 7,04-7,62 ppm. Trong đó, tổng hợp được thử trên 2 dòng tế bào ung proton C-5 và C-8 đều xuất hiện là mũi đôi, thư biểu mô KB và ung thư vú MCF-7. Kết còn proton C-7 xuất hiện là mũi đôi-đôi do quả cho thấy cả 4 chất tổng hợp được đều chịu sự tách spin-spin của 2 proton không thể hiện hoạt sính gây độc tế bào yếu trên tương đương C-5 và C-8. Các proton trên nhóm cả 2 dòng tế bào thử nghiệm với IC50 từ thế amin mạch vòng cho tín hiệu cộng hưởng 184,33-273,65 µM. Tác dụng này yếu hơn tại vùng 1,59-3,77 ppm. Cả 3 dẫn chất VIa-c rất nhiều so với chất đối chứng Ellipticin. đều cho thấy tín hiệu cộng hưởng của 2 proton VIa và VId có tác dụng yếu hơn nhiều lần ở C2’ và C3’ của khung nitrothiophen trong so với các chất (1) (IC50 = 0,22 µM (KB) vùng 8,06-8,15 ppm với đội bội của tín hiệu hoặc 0,36 µM (MCF-7)) và (3) (IC50 = 0,19 dạng mũi đôi và hằng số tách spin-spin J = 4,2 µM (KB) hoặc 0,41 µM (MCF-7)) (hình 1) Hz. Sự xuất hiện của nhóm thế 5-methoxy-2,2- [2] trong nghiên cứu trước đây của chúng dimethyl-2H-chromen-6-yl trong VId, làm tôi, cho thấy rằng khi thay thế nhóm xuất hiện những vị trí đặc biệt trên phổ 1H- naphthalen-1-yl ở vị trí số 2 trên khung NMR. Cụ thể 6 proton của 2 nhóm -CH3 (C10’ quinazolin-4(3H)-on chứa nhóm thế amin và C11’) xuất hiện thành 1 mũi đơn với độ dịch mạch vòng ở vị trí số 6 bằng các gốc aryl chuyển hóa học 1,43 ppm. Ba proton của nhóm như 5-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen- --OCH3 (C12’) cho tín hiệu là 1 mũi đơn với 6-yl hoặc 5-nitrothiophen-2-yl đều làm giảm độ dịch chuyển 3,65 ppm. Hai proton của liên mạnh tác dụng kháng tế bào ung thư. kết đôi trong nhân chromen có độ dịch Trong bốn chất đã tổng hợp được, chất chuyển lần lượt là 6,62 và 5,58 với hằng số VId có tác dụng mạnh nhất trên cả 2 dòng tế ghép J = 9,96 Hz tương ứng H8’ và H7’ trong bào thử nghiệm với IC50 = 184,33 µM trên cấu trúc của chất VId. dòng tế bào KB và 228,57 µM trên dòng tế Dữ liệu phổ 13C-NMR cũng cho thấy có bào MCF-7. Chất VIa có tác dụng yếu nhất đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của carbon (IC50 = 273,65 µM (KB) và IC50 = 269,01 µM tương ứng với cấu trúc dự kiến. Cả bốn chất (MCF-7)). Khi so sánh cấu trúc của Chất VIa đếu có nhóm carbonyl do đó đều có một tín và VId có cùng nhóm thế piperidin-1-yl ở vị hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp trong trí số 6 cho thấy, nhân thơm ở vị trí số 2 là 5- 43
  9. Nguyễn Công Trường và cs. Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2024, 16: 36-44 methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-yl thể Xung đột lợi ích hiện tác dụng gây độc tế bào tốt hơn 5- Không. nitrothiophen-2-yl. Kết luận Tài liệu THAm KHảo Chúng tôi đã tổng hợp được bốn dẫn chất 2-aryl-quinazolin-4(3H)-on mang nhóm thế 1. Ngô Xuân Hoàng, Hoàng Phương Thuý, Hoàng Thu Trang, Lê Nguyễn Thành, Đinh Ngọc Thức, Văn Thị Mỹ Huệ. Tổng hợp và amin mạch vòng ở vị trí C6 (VIa-d). Các chất thử độc tính tế bào một số dẫn chất 6-(n-butylamino)-2- này đều là chất mới, chưa thấy công bố trong phenylquinazolin-4(3H)-on. Tạp chí Nghiên cứu Dược và các tài liệu tham khảo được. Cấu trúc của các Thông tin Thuốc. 2018, 9(3): 15-19. chất này được khẳng định bằng dữ liệu phổ 2. Văn Thị Mỹ Huệ, Nguyễn Thị Hoa, Lê Nguyễn Thành. Tổng hợp IR, MS, NMR. Tác dụng gây độc tế bào của và đánh giá hoạt tính kháng tế bào ung thư của một số dẫn bốn chất tổng hợp được thử trên dòng tế bào chất 2-aryl-6-dialkylamino-4-quinazolinon. Tạp chí Dược học. ung thư biểu mô KB và ung thư vú MCF-7. 2015, 475: 32-37. Các chất tổng hợp có hoạt tính kháng tế bào 3. Hoàng Thu Trang, Nguyễn Thị Lai, Lê Nguyễn Thành, Văn Thị ung thư yếu, trong đó dẫn chất VId có tác Mỹ Huệ. Dẫn chất 6-(benzylamino)-2-phenylquinazolin- dụng tốt nhất với giá trị IC50 lần lượt là 4(3H)-on: Tổng hợp và hoạt tính kháng tế bào ung thư. Tạp 184,33 µM trên dòng tế bào KB và 228,57 chí Nghiên cứu Dược và Thông tin Thuốc. 2018, 9(5): 25-30. 4. Hour MJ, Lee KH, Chen TL, Lee KT, Zhao Yu, Lee HZ. Molecular µM trên dòng tế bào MCF-7. Khi thay thế 2- modelling, synthesis, cytotoxicity and anti-tumour (naphthalen-1-yl) bằng các nhóm thế aryl mechanisms of 2-aryl-6-substituted quinazolinones as dual- khác như 2-(5-methoxy-2,2-dimethyl-2H- targeted anti-cancer agents. Br. J. Pharmacol. 2013, 169(7): chromen-6-yl) hoặc 2-(5-nitrothiophen-2-yl) 1574-1586. mà vị trí số 6 là các nhóm thế amino mạch 5. Khadka DB, Tran GH, Shin S, Nguyen HTM, Cao HT, Zhao C, et vòng như morpholin, piperidin hoặc al. Substituted 2-arylquinazolinones: Design, synthesis, and pyrrolidin đều làm giảm hoạt tính kháng tế evaluation of cytotoxicity and inhibition of topoisomerases. bào ung thư. Eur. J. Med. Chem. 2015, 103: 69-79. 6. Nathubhai A, Wood PJ, Lloyd MD, Thompson AS, Threadgill lời cảm ơn MD. Design and Discovery of 2-Arylquinazolin-4-ones as Đề tài này được hoàn thành nhờ kinh phí Potent and Selective Inhibitors of Tankyrases. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4(12): 1173-1177. từ Đề tài khoa học công nghệ thường niên cấp 7. Tim M. Rapid colorimetric assay for cellular growth and trường của Trường Đại Học Dược Hà Nội survival: Application to proliferation and cytotoxicity assay. (Số 116 /QĐ-DHN). Tác giả xin cảm ơn Bộ J. Immunol. 1983, 65: 55-63. môn Hóa Hữu Cơ, Khoa Công Nghệ Hóa 8. Yamabe S, Yamazaki S. A DFT study of reduction of Dược trường Đại học Dược Hà Nội hỗ trợ nitrobenzene to aniline with SnCl2 and hydrochloric acid. J. thực hiện đề tài Phys. Org. Chem. 2016, 29(7): 361-367. 44
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2