Biến cố bất lợi trên bệnh nhân u lympho không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa điều trị với Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab tại bệnh viện Chợ Rẫy

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN U LYMPHO KHÔNG HODGKIN<br /> NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA<br /> ĐIỀU TRỊ VỚI METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB<br /> TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY<br /> Hoàng Thị Thuý Hà*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Trường Sơn**, Phạm Quang Vinh***<br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề: U lympho không Hodgkin (ULKH) não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa là một biến thể<br /> hiếm gặp của ULKH ngoài hạch. Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab là phương pháp điều trị có hiệu<br /> quả và an toàn.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đối tượng gồm 73 bệnh nhân (BN) được chẩn đoán ULKH não<br /> nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa, đồng ý hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab. Nghiên cứu<br /> mô tả tiến cứu.<br /> Kết quả: Trong 3 năm 2015-2017, chúng tôi điều trị 73 bệnh nhân ULKH não nguyên phát bằng phác đồ<br /> Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab ghi nhận kết quả như sau: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng toàn bộ<br /> sau hóa trị là 60,3% và 79,5%. Biến cố bất lợi thường gặp ở mức độ 1-2 và kiểm soát được như tổn thương niêm<br /> mạc, tác dụng phụ toàn thân ( nôn/ buồn nôn, mệt mỏi), tăng men gan chủ yếu mức độ 1 - 2. Tổn thương thận<br /> cấp gặp ở 4,1% BN và hồi phục hoàn toàn sau ngưng thuốc. Nhiễm trùng gặp tỷ lệ khá cao đặc biệt là nhiễm<br /> trùng hầu họng, nhiễm trùng đường tiểu dưới, viêm phổi (36,8%).<br /> Kết luận: Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab là phác đồ có hiệu quả và dung nạp tốt.<br /> Từ khóa: u Lympho không Hodgkin não nguyên phát, biến cố bất lợi<br /> ABSTRACT<br /> ADVERSE EVENTS OF HIGH DOSE METHOTREXATE IN COMBINATION WITH RITUXIMAB<br /> FOR TREATMENTE OF NEWLY DIAGNOSED PRIMARY CEREBRAL DIFUSE LARGE B CELL<br /> LYMPHOMA AT HEMATOLOGY DEPARTMENT IN CHO RAY HOSPITAL<br /> Hoang Thi Thuy Ha, Tran Thanh Tung, Nguyen Trunog Son, Pham Quang Vinh<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 489 - 496<br /> Background: Primary cerebral diffuse large B cell lymphoma is an uncommon variant of extranodal non –<br /> Hodgkin lymphoma. High – dose Methotrexate combined with Rituximab is a safe and effective therapy.<br /> Method: Subject: 73 Patients who have been diagnosed to be affected by primary cerebral lymphoma, agreed<br /> to use chemotherapy by high – dose Methotrexate with Rituximab regimen. Research method: prospective<br /> descriptive study.<br /> Results: From 2015 to 2017, we have researched 73 patients of primary cerebral lymphoma, treated by high<br /> – dose Methotrexate with Rituximab regimen, with following result: the rate of complete and overall response was<br /> 60,3 % and 79.5% respectly. The major adverse events were grade 1-2 and controllable including mucitis, general<br /> disordes (nausea/ vomiting, fatigue), liver toxicities grade 1-2. Acute kidney injury were identified in 4.1% and<br /> completely recovered. High prevalance of infection were observed including mucosal, urinary tract infection and<br /> pneumonia (36.8%).<br /> *Bệnh viện Chợ Rẫy **Bộ Y tế ***Đại học Y Hà Nội<br /> Tác giả liên lạc: ThS.BS. Hoàng Thị Thúy Hà ĐT: 0908456307 Email: thuyhado@yahoo.com.vn<br /> <br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 489<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019<br /> <br /> Conclusion: High – dose Methotrexate combined with Rituximab showed a good efficacy and safety profile<br /> in management of primary cerebral diffuse large B cell lymphoma.<br /> Keywords: primary cerebral diffuse large B cell Lymphoma, adverse event<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ ULKH não nguyên phát chiếm đến 80%<br /> ULKH nguyên phát hệ thần kinh với đặc điểm<br /> U lympho không Hodgkin (ULKH) nguyên<br /> mô bệnh học chủ yếu là tế bào B lớn lan toả. Số<br /> phát hệ thần kinh trung ương là một biến thể<br /> BN mới hàng năm chẩn đoán ULKH não<br /> không phổ biến của ULKH ngoài hạch, biểu hiện<br /> nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa tại Khoa Huyết<br /> ở não, màng não mềm, mắt hay tủy sống mà<br /> học- bệnh viện Chợ Rẫy chiếm khoảng 4% tổng<br /> không có bất kỳ dấu hiệu nào của ULKH hệ<br /> số BN ULKH mới. Tỷ lệ này có xu hướng tăng<br /> thống và được xem là một bệnh khá hiếm,<br /> dần và đây cũng là tỷ lệ khá cao so với dịch tễ<br /> khoảng 0,01% ULKH ngoài hạch theo nghiên<br /> chung (0,4% ULKH). Từ năm 2008, Khoa Huyết<br /> cứu Aozasa và cộng sự năm 1996. Theo thống kê<br /> học Bệnh viện Chợ Rẫy đã bắt đầu áp dụng phác<br /> hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường hợp mới<br /> đồ hoá trị MTX liều cao điều trị bệnh từ một vài<br /> mắc/10 triệu người.<br /> trường hợp/năm. Đến nay, phác đồ hoá trị MTX<br /> ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương<br /> liều cao phối hợp với Rituximab đã là một<br /> nếu không điều trị sẽ tử vong nhanh chóng,<br /> phương pháp điều trị thường qui ULKH não<br /> trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán. Xạ<br /> nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa và đã mang lại<br /> trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống<br /> hiệu quả cao hơn những phương pháp điều trị<br /> khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là những<br /> trước đây.<br /> biến chứng trễ đặc biệt ở những bệnh nhân (BN)<br /> MTX liều cao là phác đồ khá an toàn, tuy<br /> lớn tuổi, do đó gây giảm chất lượng cuộc sống.<br /> nhiên MTX liều cao cũng có một số biến cố bất<br /> Tuy nhiên thời gian sống trung bình sẽ tăng lên<br /> lợi, đặc biệt là gây độc thận, loét niêm mạc, suy<br /> 42 tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc hóa trị<br /> tủy, viêm gan và độc tính thần kinh. Tổn thương<br /> đơn thuần. Mặc dù có nhiều phác đồ hóa trị giúp<br /> thận cấp do hoại tử ống thận gây ra bởi MTX<br /> kéo dài thời gian sống nhưng bệnh vẫn không<br /> liều cao thường hiếm gặp, tỷ lệ khoảng 2-4%<br /> chữa khỏi, có khuynh hướng tái phát và thậm<br /> nhưng là biến chứng nghiêm trọng đe dọa tính<br /> chí gây tử vong. Methotrexate (MTX) có thể qua<br /> mạng. Do vậy lựa chọn liều thuốc phù hợp trên<br /> hàng rào máu não, cho đến nay là tác nhân đơn<br /> mỗi trường hợp bệnh, đặc biệt là bệnh nhân lớn<br /> trị có tác dụng nhiều nhất trong ULKH hệ thần<br /> tuổi, chức năng thận giảm, đòi hỏi các bác sĩ lâm<br /> kinh trung ương. Ferreri AJ, Shibamoto Y chứng<br /> sàng cần có kiến thức và kinh nghiệm. Bên cạnh<br /> minh rằng nhiều phác đồ hóa trị phối hợp với<br /> đó, việc theo dõi sát những tác dụng không<br /> MTX liều cao (≥500 mg/m2) hoặc MTX liều cao<br /> mong muốn rất quan trọng có ý nghĩa trong<br /> đơn thuần có hiệu quả hơn trong việc kéo dài<br /> quyết định giảm liều hoặc ngưng thuốc. Ngoài<br /> thời gian sống và chất lượng cuộc sống của BN<br /> ra khi chỉ định MTX liều cao cho bệnh nhân, cần<br /> so với những phác đồ không có MTX.<br /> phải bù đủ nước- điện giải, kiềm hóa nước tiểu,<br /> Rituximab- liệu pháp điều trị nhắm đích với<br /> trung hòa MTX bằng leucovorin để giảm thiểu<br /> mục tiêu là kháng nguyên CD20 có mặt ở BN<br /> tác dụng phụ của thuốc(8).<br /> ULKH tế bào B. Kết quả điều trị của ULKH đã<br /> được cải thiện đáng kể trong những năm gần Rituximab đơn trị được chứng minh an toàn<br /> đây kể từ kỷ nguyên Rituximab. Nhiều nghiên trên bệnh nhân, ngoài tỷ lệ nhỏ gây ra những<br /> cứu cho thấy điều trị ULKH nguyên phát hệ biến cố sớm liên quan đến tiêm truyền, cần lưu ý<br /> thần kinh trung ương với MTX liều cao phối hợp thuốc có thể gây tái hoạt viêm gan B ở những<br /> Rituximab mang lại hiệu quả cao hơn so với điều BN có HBsAg hoặc anti- HBc dương tính.<br /> trị MTX đơn độc(4,10).<br /> <br /> <br /> 490 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành lý, hóa mô miễn dịch tế bào.<br /> nghiên cứu đề tài này với mục tiêu “Đánh giá Khảo sát loại trừ vị trí tổn thương nguyên<br /> những biến cố bất lợi trên bệnh nhân ULKH não phát: CT - Scan, MRI, PET- CT, tủy đồ, chọc dịch<br /> nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa điều trị với não tủy (khảo sát tế bào, đạm).<br /> Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab tại Đánh giá độ lọc cầu thận (CrCl): theo chỉ số<br /> bệnh viện Chợ Rẫy”. Cockcroft - Gault<br /> ĐỐITƯỢNG–PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU Đánh giá chỉ số tiên lượng bệnh: theo<br /> Đối tượng International Extranodal Lymphoma Study<br /> BN đến điều trị tại khoa Huyết học BV Chợ Group (IELSG).<br /> Rẫy với chẩn đoán ULKH não nguyên phát tế Đánh giá đáp ứng điều trị: CT scan (hoặc<br /> bào B lớn lan tỏa, đồng ý hóa trị phác đồ MRI, PET-CT), chọc dịch não tủy.<br /> Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab. Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị theo International<br /> Tiêu chuẩn loại trừ Consensus Group<br /> Độ lọc cầu thận < 60ml/phút. BN chống chỉ Đáp ứng hoàn toàn: Biến mất hoàn toàn các<br /> định đa dịch truyền. khối u trước đó và bệnh nhân không dùng bất<br /> Tràn dịch màng phổi, màng bụng, màng tim kỳ liều corticosteroid tối thiểu 2 tuần trước đó;<br /> hoặc phù chi. và không tổn thương ở mắt; và dịch não tủy<br /> bình thường.<br /> AST, Alkaline Phosphatase hoặc bilirubin > 2<br /> lần giới hạn trên bình thường. Đáp ứng hoàn toàn không xác định: đáp ứng<br /> hoàn toàn nhưng vẫn còn lệ thuộc corticosteroid.<br /> Anti – HIV (+).<br /> Đáp ứng một phần: Giảm kích thước khối u<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> ≥50%; và/hoặc giảm sự tổn thương ở mắt;<br /> Thiết kế nghiên cứu và/hoặc dịch não tủy còn tồn tại tế bào ác tính;<br /> Tiến cứu mô tả cắt ngang. Thời gian từ tháng và/hoặc bệnh nhân còn lệ thuộc corticosteroid.<br /> 1/2015 đến tháng 12/2017. Bệnh tiến triển: Tăng kích thước khối u<br /> Cỡ mẫu >25%; hoặc tăng tổn thương ở mắt; hoặc xuất<br /> Công thức tính cỡ mẫu: hiện khối u mới.<br /> n = Z2 (1 – α/2) * p(1-p)/d2 Đánh giá biến cố bất lợi gặp trong quá<br /> trình điều trị: theo tiêu chuẩn CTCAE<br /> Trong đó:<br /> (Common Terminology Criteria for Adverse<br /> n số BN tham gia vào NC, chọn p = 95%. Events) phiên bản 4.03. Đối với những biến cố<br /> Z( 1- α/2): hệ số giới hạn độ tin cậy 95%, tra không được liệt kê trong CTCAE, sẽ được tính<br /> bảng Z( 1- α/2) = 1,96(α = 0,05). theo thang điểm sau:<br /> p: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trung bình là - Độ 1: nhẹ<br /> p=50%; d: độ chính xác tuyệt đối của p, chấp - Độ 2: trung bình.<br /> nhận d = 10%.<br /> - Độ 3: nặng.<br /> Từ công thức trên tính được: n = 49. Vậy cỡ<br /> - Độ 4: đe dọa tính mạng.<br /> mẫu tối thiểu là 49.<br /> - Độ 5: tử vong.<br /> Phương pháp thực hiện<br /> Phác đồ: theo BCCA (BC Cancer Agency:<br /> Chẩn đoán xác định bệnh Chemotherapy Protocols). Cách kiềm hóa<br /> Sinh thiết (mổ lấy trọn khối u, bán phần, nước tiểu:<br /> khung định vị 3 chiều) khảo sát giải phẫu bệnh<br /> <br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 491<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019<br /> <br /> + Đa dịch truyền (3 lít/m2 da): 2/3 Glucose 5% - Liều dùng Methotrexate: 8000 mg/m2<br /> + 1/3 Natriclorua 9‰. truyền tĩnh mạch.<br /> + Natribicarbonate: 100 mEq cho mỗi lít - Leucovorine 25 mg (TMC)/6 giờ (sau hóa<br /> dịch truyền. trị Methotrexate 24 giờ và duy trì 48 giờ sau<br /> + Kalichlorua: 20mEq cho mỗi lít dịch truyền. hóa trị).<br /> + Truyền tĩnh mạch tốc độ 125ml/giờ x 4 giờ - Cách giảm liều Methotrexate theo độ lọc<br /> trước và duy trì 48 giờ sau khi hóa trị. cầu thận:<br /> + Nếu pH < 7,0 tiếp tục kiềm hóa đến khi pH + CrCl ≥ 100ml/phút: 8000mg/m2.<br /> >7,0 tiến hành dùng Methotrexate liều cao. + CrCl ≥ 85ml/phút: 6800mg/m2.<br /> + CrCl ≥ 60ml/phút: 4800mg/m2.<br /> Ngày 1 Ngày 15<br /> Ngày 2 Ngày 3<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Kiềm hóa nước tiểu Kiềm hóa nước tiểu Kiềm hóa nước tiểu Hóa tiếp đợt 2<br /> Methotrexate Leucovorine Leucovorine<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1. Liệu trình điều trị<br /> Phác đồ điều trị Methotrexate liều cao phối hợp Nữ 30 (41,1%)<br /> Chỉ số ECOG<br /> Rituximab<br /> 0–1 35 (47,9%)<br /> - Rituximab liều 375 mg/m2, ngày 1 hoặc 2-3 21 (28,8%)<br /> ngày 2 hoặc bất kì lúc nào nhưng không trễ hơn 4 17 (23,3%)<br /> 72 giờ sau khi điều trị Methotrexate. Rituximab Chỉ số IELSG<br /> mỗi 2 tuần x 4 liều. 0–1 15 (20,5 %)<br /> 2–3 46 (63,0 %)<br /> Xử lý số liệu 4–5 12 (16,5%)<br /> nhập số liệu trên phần mềm excel, biến Tuổi trung bình của BN là 53 với 57% dưới<br /> định tính được thống kê theo tần suất, tỷ lệ 60 tuổi. Đa số BN có tổng trạng tốt (ECOG 0-1<br /> phần trăm. Các số liệu phân tích trình bày chiếm 48%) và yếu tố tiên lượng bệnh trung bình<br /> dưới dạng bảng. (Bảng 1).<br /> KẾT QUẢ Bảng 2. Số chu kì hóa trị Methotrexate<br /> Qua 3 năm 2015- 2017, chúng tôi có 73 BN Đặc điểm Kết quả<br /> ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa Tổng số chu kì hóa trị (chu kì) 426<br /> Số chu kì hóa trị trung bình/bệnh nhân (chu<br /> được hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao phối 5,85<br /> kì/bệnh)<br /> hợp Rituximab với kết quả như sau: Số bệnh nhân hóa ≤ 4 chu kì (bệnh nhân) 15<br /> Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu Số bệnh nhân hóa trị >4 chu kì (bệnh<br /> 58<br /> nhân)<br /> Bảng 1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân<br /> 73 BN được hóa trị tổng số 426 chu kì hóa trị.<br /> nghiên cứu<br /> Đặc điểm Số bệnh nhân (n=73) (Tỷ lệ %)<br /> Số chu kì hóa trị trung bình/BN là 5,85. 58 BN<br /> Tuổi: trung bình 53,4± 12,7 (15-77) hoàn thành trên 4 chu kì (Bảng 2).<br /> ≥ 60 31 (42,5%) Đáp ứng bệnh sau 4 và 6-8 chu kì điều trị<br /> < 60 42 (57,5%)<br /> 15 BN chỉ điều trị được dưới 4 chu kì (trong<br /> Giới<br /> Nam 43 (58,9%)<br /> đó 8 BN tử vong, 4 BN không đáp ứng/tiến triển,<br /> <br /> <br /> 492 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 1 BN đáp ứng một phần bỏ điều trị, 2 BN phải Sụt cân ở 41% BN, thường là BN lớn tuổi.<br /> ngưng điều trị do chức năng thận giảm). Tổn thương niêm mạc khá thường gặp<br /> Bảng 3. Đáp ứng sau hóa trị 16,4%, mức độ viêm niêm mạc nặng 5,4%.<br /> Đáp ứng Sau 4 chu kì Sau 6-8 chu kì Tỷ lệ BN giảm bạch cầu hạt