Đặc điểm nội tiết của pha hoàng thể ở phụ nữ điều trị thụ tinh ống nghiệm được khởi động trưởng thành noãn bằng hCG

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> ĐẶC ĐIỂM NỘI TIẾT CỦA PHA HOÀNG THỂ Ở PHỤ NỮ<br /> ĐIỀU TRỊ THỤ TINH ỐNG NGHIỆM ĐƯỢC KHỞI ĐỘNG<br /> TRƯỞNG THÀNH NOÃN BẰNG hCG<br /> Hồ Ngọc Anh Vũ1, Phạm Dương Toàn1, Vương Thị Ngọc Lan2, Hồ Mạnh Tường1<br /> 1<br /> <br /> Bệnh viện Mỹ Đức, 2Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh<br /> <br /> Nghiên cứu cắt ngang mô tả thực hiện trên 160 bệnh nhân thụ tinh ống nghiệm nhằm khảo sát đặc điểm<br /> nội tiết pha hoàng thể sau khởi động trưởng thành noãn bằng hCG. Kết quả ghi nhận LH và hCG đạt đỉnh<br /> với nồng độ và thời gian lần lượt là 4,4 IU/l vào 12 giờ và 130,2 IU/l vào 24 giờ sau tiêm hCG. Đỉnh hCG<br /> được duy trì trong 84 giờ, ngược lại, đỉnh LH giảm nhanh về mức cơ bản sau 24 giờ. Progesterone đạt đỉnh<br /> với nồng độ 60 ng/ml theo sau đỉnh LH 72 giờ và duy trì trong 72 giờ. Estradiol đạt 2 đỉnh trong máu, đỉnh<br /> cao (6.000 pg/ml) vào 12 giờ và đỉnh thấp (3.000 pg/ml) vào 132 giờ sau tiêm hCG. Số nang noãn ≥ 11 mm<br /> ở ngày tiêm hCG có tương quan thuận với nồng độ progesterone huyết thanh trong khoảng thời gian từ 12<br /> giờ đến 132 giờ sau tiêm hCG. Có hiện tượng thiểu năng pha hoàng thể do thiếu kích thích của LH trên<br /> hoàng thể ở các chu kỳ được khởi động trưởng thành noãn bằng hCG biểu hiện bởi nồng độ đỉnh<br /> progesterone chỉ được duy trì trong 72 giờ sau chọc hút noãn.<br /> Từ khoá: Khởi động trưởng thành noãn, hCG, pha hoàng thể, LH, progesterone<br /> <br /> I. ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Thụ tinh trong ống nghiệm là kỹ thuật điều<br /> trị hiếm muộn phổ biến nhất hiện nay. Quy<br /> trình thụ tinh ống nghiệm về cơ bản gồm 2<br /> phần: kích thích buồng trứng và hỗ trợ hoàng<br /> thể. Nhiều nghiên cứu về sự phát triển nang<br /> noãn trong pha nang noãn đã được thực hiện,<br /> là cơ sở để cải thiện hiệu quả của kích thích<br /> buồng trứng. Ngược lại, nghiên cứu về pha<br /> hoàng thể chưa được chú ý nhiều, trong khi<br /> pha hoàng thể có một giai đoạn quan trọng,<br /> gọi là “cửa sổ làm tổ của phôi”, có ảnh hưởng<br /> quan trọng đến thành công của thụ tinh ống<br /> nghiệm [1]. Các phác đồ kích thích buồng<br /> trứng rất đa dạng với loại, liều thuốc và được<br /> cá thể hóa cho từng đối tượng bệnh nhân. Hỗ<br /> <br /> trợ hoàng thể thường chỉ được thực hiện theo<br /> một phác đồ giống nhau cho tất cả bệnh nhân,<br /> mặc dù sự thay đổi nội tiết của pha hoàng thể<br /> có thể khác nhau giữa các cá thể. Pha hoàng<br /> thể được định nghĩa là khoảng thời gian từ khi<br /> phóng noãn đến khi thiết lập thai kỳ hay khởi<br /> phát hành kinh vào 2 tuần sau đó [2]. Hoàng<br /> thể được hình thành sau phóng noãn có chức<br /> năng chế tiết progesterone và estradiol. Trong<br /> đó, progesterone có vai trò chính, đảm bảo<br /> cho nội mạc tử cung chuyển dạng chế tiết,<br /> cho phép phôi làm tổ và hỗ trợ cho thai kỳ ở<br /> giai đoạn sớm bao gồm việc tăng sản xuất các<br /> cytokine từ các tế bào lympho giúp đỡ, tăng<br /> lưu lượng máu và nồng độ oxy đến với niêm<br /> mạc tử cung thông qua việc làm tăng nồng độ<br /> nitric oxide và cuối cùng là làm giảm sự co<br /> <br /> Địa chỉ liên hệ: Hồ Ngọc Anh Vũ, Bệnh viện Mỹ Đức<br /> <br /> bóp của niêm mạc tử cung ở thời điểm làm tổ<br /> <br /> Email: bsvu.hna@myduchospital.vn<br /> <br /> [3 - 5]. Hoàng thể được duy trì và đảm bảo<br /> <br /> Ngày nhận: 15/11/2017<br /> <br /> chức năng sản xuất progesterone là nhờ tác<br /> <br /> Ngày được chấp thuận: 18/3/2018<br /> <br /> động kích thích của LH từ tuyến yên. Các<br /> <br /> TCNCYH 112 (3) - 2018<br /> <br /> 43<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> nghiên cứu từ năm 1996 của Jones và cộng<br /> <br /> 2. Xác định mối tương quan giữa số nang<br /> <br /> sự, đã ghi nhận pha hoàng thể của chu kỳ<br /> <br /> noãn có kích thước từ 11 mm [11] trở lên ở<br /> <br /> kích thích buồng trứng là bất thường so với<br /> <br /> ngày trưởng thành noãn và nồng độ proges-<br /> <br /> chu kỳ tự nhiên [6]. Biểu hiện của sự bất<br /> <br /> terone trong pha hoàng thể ở nhóm đối tượng<br /> <br /> thường này là pha hoàng thể ngắn đi do nồng<br /> <br /> trên.<br /> <br /> độ progesterone tuy tăng cao ở đầu pha<br /> nhưng lại giảm sớm dẫn đến cửa sổ làm tổ<br /> của phôi bị thay đổi làm giảm khả năng có<br /> thai, tăng khả năng sẩy thai [7]. Cơ chế gây ra<br /> thiếu hụt progesterone trong pha hoàng thể<br /> gồm: (1) thiếu hụt LH dưới tác động của<br /> GnRH đồng vận / đối vận được sử dụng trong<br /> kích thích buồng trứng đưa đến thiếu kích<br /> thích của LH trên hoàng thể để sản xuất<br /> progesterone, (2) sự tăng cao nồng độ<br /> <br /> II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> 1. Đối tượng<br /> Phụ nữ điều trị thụ tinh ống nghiệm thỏa<br /> mãn các tiêu chuẩn chọn mẫu như sau:<br /> Tiêu chuẩn nhận<br /> - Tuổi 18 – 38.<br /> - BMI < 28 kg/m2.<br /> <br /> progesterone và estradiol ở đầu pha hoàng<br /> <br /> - Dự trữ buồng trứng bình thường được<br /> <br /> thể do hiện tượng kích thích buồng trứng đã<br /> <br /> định nghĩa là AMH > 1,25 ng/ml hay đếm số<br /> <br /> gây phản hồi âm lên hệ trục hạ đồi – tuyến<br /> <br /> nang thứ cấp trên siêu âm (antral follicle count<br /> <br /> yên – buồng trứng đưa đến thiếu hụt LH [8 -<br /> <br /> – AFC) ≥ 6 [12].<br /> <br /> 10] và (3) phương pháp khởi động trưởng<br /> thành noãn. Đặc điểm nội tiết của pha hoàng<br /> thể bị thay đổi theo kiểu khởi động trưởng<br /> thành noãn. Khởi động trưởng thành noãn<br /> hiện nay có thể được thực hiện theo một trong<br /> <br /> - Kích thích buồng trứng bằng phác đồ<br /> GnRH antagonist.<br /> - Trữ phôi toàn bộ sau khi khởi động<br /> trưởng thành noãn bằng hCG.<br /> <br /> ba cách: tiêm hCG, GnRH đồng vận hay<br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ<br /> <br /> kisspeptin. GnRH đồng vận và kisspeptin do<br /> <br /> - Đáp ứng kém được định nghĩa là có ≤ 3<br /> <br /> mới được đưa vào áp dụng nên pha hoàng<br /> <br /> noãn.<br /> - Đáp ứng nhiều được định nghĩa là có ><br /> <br /> thể ở các chu kỳ sử dụng 2 loại thuốc này<br /> được nghiên cứu kỹ. hCG là phương pháp<br /> khởi động trưởng thành noãn truyền thống,<br /> <br /> 20 nang kích thước ≥ 14 mm ở ngày tiêm<br /> hCG.<br /> <br /> nay, lại chưa được nghiên cứu nhiều về các<br /> <br /> - Có rối loạn chức năng tuyến giáp, tăng<br /> prolactin.<br /> <br /> biến đổi của nội tiết trong pha hoàng thể.<br /> <br /> - Mắc bệnh mạn tính đang điều trị như đái<br /> <br /> Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục<br /> <br /> tháo đường, tăng huyết áp, bệnh lý thận, bệnh<br /> <br /> tiêu:<br /> <br /> lý tim mạch.<br /> <br /> được sử dụng từ lâu và phổ biến nhất hiện<br /> <br /> 1. Khảo sát sự biến đổi nồng độ LH, hCG,<br /> progesterone và estradiol trong pha hoàng thể<br /> ở phụ nữ vô sinh được điều trị bằng phương<br /> pháp thụ tinh ống nghiệm khởi động trưởng<br /> thành noãn bằng hCG.<br /> 44<br /> <br /> - Đang tham gia một nghiên cứu can thiệp<br /> khác.<br /> 2. Phương pháp<br /> Thiết kế nghiên cứu<br /> TCNCYH 112 (3) - 2018<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> Nghiên cứu cắt ngang mô tả được tiến hành<br /> <br /> estradiol và progesterone. Các thời điểm thực<br /> <br /> từ tháng 6/2016 đến tháng 7/2017 tại Đơn vị<br /> <br /> hiện lấy máu: ngay trước tiêm hCG (lúc 20<br /> <br /> Hỗ trợ sinh sản – Bệnh viện Mỹ Đức.<br /> <br /> giờ); hCG + 12 giờ (lúc 8 giờ); hCG + 24 giờ<br /> (lúc 20 giờ); hCG + 36 giờ (lúc 8 giờ); chọc<br /> <br /> Các bước tiến hành<br /> <br /> hút + 1 ngày (lúc 8 giờ); chọc hút + 2 ngày (lúc<br /> <br /> Chọn bệnh nhân, kích thích buồng trứng,<br /> chọc hút noãn và trữ phôi:<br /> <br /> 8 giờ); chọc hút + 3 ngày (lúc 8 giờ); chọc hút<br /> + 4 ngày (lúc 8 giờ); chọc hút + 5 ngày (lúc 8<br /> <br /> Bệnh nhân thụ tinh ống nghiệm, có chỉ định<br /> trữ phôi toàn bộ, được chọn vào nghiên cứu<br /> khi thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu, được tư vấn về<br /> nghiên cứu, ký cam kết đồng ý tham gia<br /> nghiên cứu bằng văn bản. Bệnh nhân được<br /> thực hiện khảo sát dự trữ buồng trứng bằng<br /> xét nghiệm AMH (Elecsysâ cobas e411_1,<br /> Roche, Nhật) và siêu âm đầu dò âm đạo tần<br /> số 7,5 MHz đo AFC (Toshiba, Nhật) vào ngày<br /> thứ hai của chu kỳ kinh. Bệnh nhân được kích<br /> thích buồng trứng bằng phác đồ GnRH<br /> antagonist với liều đầu FSH được xác định<br /> <br /> giờ) và chọc hút + 6 ngày (lúc 8 giờ).<br /> Tiêu chí đánh giá<br /> Nồng độ các nội tiết LH, hCG, estradiol và<br /> progesterone trong pha hoàng thể. Định lượng<br /> nồng độ các nội tiết LH, hCG, progesterone và<br /> estradiol trong huyết thanh được tiến hành<br /> bằng phương pháp miễn dịch điện hóa phát<br /> quang - ECLIA (Cobas, Roche Diagnostics,<br /> Đức).<br /> Cỡ mẫu được tính theo công thức ước tính<br /> tỷ lệ trong quần thể.<br /> Z21-α/2 P (1 - P)<br /> <br /> theo tuổi và xét nghiệm dự trữ buồng trứng<br /> của bệnh nhân. Theo dõi kích thích buồng<br /> <br /> n=<br /> <br /> trứng được thực hiện bởi chuyên viên hỗ trợ<br /> sinh sản có kinh nghiệm làm việc trên 20 năm,<br /> bằng siêu âm đầu dò âm đạo đo kích thước<br /> nang noãn buồng trứng và định lượng nồng<br /> độ estradiol, progesterone. GnRH antagonist<br /> (Cetrotideâ, Merck KGaA, Đức) được tiêm từ<br /> ngày thứ năm của kích thích buồng trứng. Khi<br /> <br /> d2<br /> <br /> Trong đó:<br /> - Z = 1,96; a = 0,05; d = 0,08;<br /> - Tỷ lệ đáp ứng buồng trứng bình thường<br /> là 64% [13].<br /> - Tỷ lệ mất mẫu là 15%.<br /> <br /> có ít nhất 2 nang ≥ 17 mm trên siêu âm, bệnh<br /> <br /> - Cỡ mẫu cuối cùng là 160.<br /> <br /> nhân được khởi động trưởng thành noãn<br /> <br /> Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu liên<br /> <br /> bằng tiêm dưới da 250 µg hCG tái tổ hợp<br /> (tương đương 6.500 IU hCG trích xuất từ<br /> nước tiểu; Ovitrelleâ, Merck KGaA, Đức).<br /> Chọc hút noãn được thực hiện 36 giờ sau<br /> tiêm hCG. Trữ phôi toàn bộ được thực hiện<br /> vào ngày 3 sau chọc hút noãn.<br /> Định<br /> <br /> lượng<br /> <br /> LH,<br /> <br /> hCG,<br /> <br /> estradiol<br /> <br /> và<br /> <br /> progesterone trong pha hoàng thể:<br /> Tổng cộng 10 mẫu máu (2 ml mỗi lần lấy<br /> máu) được lấy để định lượng LH, hCG,<br /> TCNCYH 112 (3) - 2018<br /> <br /> tục không xác suất.<br /> 3. Thu thập và xử lý số liệu<br /> Thu thập số liệu bằng bảng câu hỏi, quản<br /> lý và phân tích dữ liệu bằng phần mềm R<br /> (phiên bản 3,3, 2).<br /> 4. Đạo đức nghiên cứu<br /> Nghiên cứu được thông qua Hội đồng đạo<br /> đức của Bệnh viện Mỹ Đức, quyết định số<br /> 10/17/MĐ/HĐĐĐ ký ngày 31/05/2016.<br /> 45<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> III. KẾT QUẢ<br /> 1. Đặc điểm lâm sàng và kết quả kích thích buồng trứng<br /> Từ tháng 1/6/2015 đến tháng 15/7/2017, có 160 bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu. Đặc<br /> điểm lâm sàng của bệnh nhân được trình bày trong bảng 1. Đặc điểm kích thích buồng trứng và<br /> kết quả phôi học được trình bày trong bảng 2.<br /> Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu<br /> Đặc điểm<br /> <br /> Giá trị<br /> <br /> Giá trị tối thiểu - tối đa<br /> <br /> Tuổi (năm)<br /> <br /> 31,9 ± 3,2<br /> <br /> 25 – 38<br /> <br /> BMI (kg/m2)<br /> <br /> 20,6 ± 2,2<br /> <br /> 15,6 - 27,1<br /> <br /> AMH (ng/ml)<br /> <br /> 4,7 ± 2,5<br /> <br /> 1,25 - 12,1<br /> <br /> AFC<br /> <br /> 14,9 ± 6,0<br /> <br /> 6 – 30<br /> <br /> n<br /> 53<br /> <br /> %<br /> 37,1<br /> <br /> Chưa rõ nguyên nhân<br /> Bệnh lý vòi trứng<br /> <br /> 36<br /> 26<br /> <br /> 25,2<br /> 18,2<br /> <br /> Giảm dự trữ buồng trứng<br /> <br /> 11<br /> <br /> 7,7<br /> <br /> Rối loạn phóng noãn<br /> Lạc nội mạc tử cung<br /> <br /> 5<br /> 3<br /> <br /> 3,5<br /> 2,1<br /> <br /> Khác<br /> <br /> 9<br /> <br /> 6,3<br /> <br /> n<br /> 42<br /> <br /> %<br /> 29,4<br /> <br /> Ứ dịch tai vòi<br /> Polyp nội mạc tử cung<br /> <br /> 15<br /> 14<br /> <br /> 10,5<br /> 9,8<br /> <br /> Hở sẹo mổ cũ mổ lấy thai<br /> <br /> 14<br /> <br /> 9,8<br /> <br /> Nguy cơ quá kích buồng trứng<br /> Yêu cầu của bệnh nhân<br /> <br /> 8<br /> 50<br /> <br /> 5,6<br /> 35,0<br /> <br /> Chỉ định thụ tinh ống nghiệm<br /> Do nam<br /> <br /> Chỉ định trữ phôi toàn bộ<br /> Nội mạc tử cung không phù hợp<br /> <br /> Bảng 2. Đặc điểm kích thích buồng trứng và kết quả phôi<br /> Đặc điểm<br /> <br /> Giá trị<br /> <br /> Giá trị tối thiểu - tối đa<br /> <br /> 2390,7 ± 592,6<br /> <br /> 1050 - 4800<br /> <br /> Số ngày kích thích buồng trứng (ngày)<br /> <br /> 8,7 ± 1,1<br /> <br /> 7 – 12<br /> <br /> Số nang đường kính ≥ 11 mm<br /> <br /> 13,1 ± 4,3<br /> <br /> 4 – 28<br /> <br /> Số nang đường kính ≥ 14 mm<br /> <br /> 10,9 ± 4,1<br /> <br /> 4 – 23<br /> <br /> Số noãn<br /> <br /> 13,7 ± 6,1<br /> <br /> 4 – 36<br /> <br /> Số noãn MII<br /> <br /> 11,3 ± 5,3<br /> <br /> 2 – 34<br /> <br /> Tổng liều FSH đã sử dụng (IU/L)<br /> <br /> 46<br /> <br /> TCNCYH 112 (3) - 2018<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> Đặc điểm<br /> <br /> Giá trị<br /> <br /> Giá trị tối thiểu - tối đa<br /> <br /> Số phôi<br /> <br /> 6,4 ± 3,1<br /> <br /> 1 - 17<br /> <br /> Số phôi tốt<br /> <br /> 1,0 ± 1,3<br /> <br /> 0–7<br /> <br /> Số phôi trữ<br /> <br /> 4,3 ± 1,8<br /> <br /> 1 – 12<br /> <br /> Độ dài pha hoàng thể (ngày)<br /> <br /> 10,6 ± 2,6<br /> <br /> 8 – 20<br /> <br /> 1<br /> <br /> 0,7%<br /> <br /> Quá kích buồng trứng (bệnh nhân)<br /> <br /> 2. Đặc điểm nội tiết estradiol, progesterone, hCG và LH trong pha hoàng thể<br /> Sự biến đổi của nồng độ các nội tiết LH, hCG, progesterone và estradiol trong pha hoàng thể<br /> sau khởi động trưởng thành noãn bằng hCG được trình bày lần lượt trong biểu đồ 1,2,3,4.<br /> <br /> Biểu đồ 1. Sự biến đổi nội tiết LH<br /> <br /> Biểu đồ 2. Sự biến đổi nội tiết hCG<br /> <br /> TCNCYH 112 (3) - 2018<br /> <br /> 47<br /> <br />