Đánh giá bước đầu kết quả ghép tế bào gốc máu ngoại vi đồng loại nửa thuận hợp tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP. Hồ Chí Minh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> ĐÁNH GIÁ BƯỚC ĐẦU KẾT QUẢ<br /> GHÉP TẾ BÀO GỐC MÁU NGOẠI VI ĐỒNG LOẠI NỬA THUẬN HỢP<br /> TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC TP. HỒ CHÍ MINH<br /> Nguyễn Thế Quang*, Huỳnh Thiện Ngôn*, Huỳnh Đức Vĩnh Phú*, Hoàng Duy Nam*, Nguyễn Hạnh Thư*,<br /> Huỳnh Văn Mẫn*, Phù Chí Dũng*<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Ghép tế bào gốc máu ngoại vi đồng loại nửa thuận hợp (ghép haplo) hiện đang là một cứu<br /> cánh cho những trường hợp có chỉ định ghép nhưng không có người cho phù hợp HLA hoàn toàn. Nghiên<br /> cứu này nhằm tổng kết những trường hợp ghép haplo được tiến hành tại bệnh viện Truyền máu Huyết học<br /> TP. Hồ Chí Minh.<br /> Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca - hồi cứu với 14 bệnh nhân ghép haplo tại<br /> bệnh viện Truyền máu Huyết học từ 01/2013 đến 08/2019.<br /> Kết quả: Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu được chẩn đoán là bạch cầu cấp dòng tủy. Có 5 bệnh nhân<br /> nhận tế bào gốc từ cha/mẹ, 5 bệnh nhân nhận tế bào gốc từ anh/chị/em ruột và 4 người bệnh nhận tế bào gốc từ<br /> con ruột. Trong đó, có 3 bệnh nhân tử vong sớm trước khi mọc mảnh ghép. Nghiên cứu cho thấy 11/14 trường<br /> hợp mọc mảnh ghép. Về biến chứng cấp sau ghép, có 1 trường hợp GVHD cấp độ I-II và 1 trường hợp GVHD<br /> cấp độ III-IV. Về biến chứng mạn tính sau ghép, có 2 người bệnh xuất hiện GVHD mạn độ giới hạn và 1 GVHD<br /> độ lan rộng. Tính đến thời điểm hiện tại có 6/14 bệnh nhân ghép haplo đã tử vong và 1 bệnh nhân đã thải ghép.<br /> Kết luận: Ghép tế bào gốc đồng loại nửa thuận hợp là một trong những phương pháp điều trị mới phù hợp<br /> và hiệu quả cho bệnh nhân có chỉ định ghép tế bào gốc tại Việt Nam.<br /> Từ khóa: ghép tế bào gốc máu ngoại vi đồng loại nửa thuận hợp<br /> ABSTRACT<br /> CASE SERIES: THE INITIAL RESULTS OF HLA-HAPLOIDENTICAL PERIPHERAL BLOOD STEM<br /> CELL TRANSPLANTATION AT THE HCMC BLOOD TRANSFUSION AND HEMATOLOGY HOSPITAL<br /> Nguyen The Quang, Huynh Thien Ngon, Huynh Duc Vinh Phu, Hoang Duy Nam,<br /> Nguyen Hanh Thu, Huynh Van Man, Phu Chi Dung<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 95 – 100<br /> Objective: HLA-haploidentical peripheral blood stem cell transplantation (Haplo-SCT) is an alternative<br /> therapy for patients who do not have HLA-matched donors. This study aims to show the pilot results of haplo<br /> HSCT that has been conducted in the HCMC Blood Transfusion and Hematology hospital (BTH).<br /> Subjects and methods: A retrospective case series study was conducted in 14 haploidentical transplant<br /> patients at the HCMC BTH hospital between January 2013 and August 2019.<br /> Results: Most of the patients were diagnosed with acute myeloid leukemia. Five of them were transplanted<br /> from their parents, five from siblings and four from their children. Three patients had early death before<br /> engraftment. Eleven patients were engrafted. In concern with acute complications after transplantation, 1/14 had<br /> grade I-II acute GVHD and 1/14 had grade III-IV acute GVHD. Two of the fourteen patients were diagnosed with<br /> limited chronic GVHD and one with extensive chronic GVHD. Up to this point, there have been 6/14 patients<br /> <br /> *Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học, TP.Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Thế Quang ĐT: 0792964621 Email: nguyenthequang1909@gmail.com<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 95<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019<br /> <br /> who died, and one patient had graft rejection.<br /> Conclusion: Haplo-SCT is a novel and optimal therapy for transplantation indicated patients in Vietnam.<br /> Key words: HLA-haploidentical peripheral blood stem cell transplantation<br /> ĐẶTVẤNĐỀ hiện nghiên cứu này nhằm báo cáo những kết<br /> quả ban đầu về ghép haplo tại bệnh viện Truyền<br /> Ghép tế bào gốc đồng loài nửa thuận hợp<br /> máu Huyết học TP.Hồ Chí Minh.<br /> (ghép haplo) hiện nay được xem là một trong<br /> những giải pháp cứu cánh cho bệnh nhân mắc ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU<br /> bệnh lý huyết học ác tính. Haplo được định Đối tượng nghiên cứu<br /> nghĩa là khi bất đồng HLA của người cho và 14 bệnh nhân được ghép tế bào gốc đồng<br /> người nhận >2 locus tại các vị trí trên HLA-A, loài nửa thuận hợp tại bệnh viện Truyền máu<br /> HLA-B, HLA-C, HLADRB1 và HLADQB1 trên Huyết học TP.Hồ Chí Minh từ tháng 01/2013<br /> nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6(11). đến tháng 08/2019.<br /> Ghép haplo đã được thực hiện hơn 20 năm Phương pháp nghiên cứu<br /> về trước nhưng vẫn còn bị giới hạn do nguy cơ<br /> Thiết kế nghiên cứu<br /> khá cao xuất hiện bệnh mảnh ghép chống ký chủ<br /> Mô tả hàng loạt ca, hồi cứu.<br /> (GVHD) và tình trạng thải ghép. Vào năm 2005,<br /> nhóm tác giả người Ý báo cáo lần đầu tiên về Phương pháp tiến hành<br /> việc loại bỏ hoàn toàn tế bào lympho T người Lựa chọn người cho tế bào gốc trong gia đình với<br /> cho trong ghép haplo(3). Tuy nhiên, dù giảm các đặc điểm<br /> được nguy cơ GVHD nhưng phương pháp này Phù hợp HLA với người nhận 500 Anh-chị/Em 2<br /> K/uL trong 2 ngày liên tiếp. Đối với nhóm không Em/Anh-chị 3<br /> sử dụng PT-Cy, G-CSF được dụng khi Neu < 1 Bất tương hợp giới tính người cho/người 8<br /> nhận<br /> K/uL. Ngoài ra, chúng tôi còn bổ sung kháng<br /> Bất đồng nhóm máu ABO 4<br /> sinh (ciprofloxacin), kháng nấm (posaconazol, Bất đồng chính (major incompatibility) 1<br /> itraconazol…), kháng siêu vi (acyclovir), bactrim Bất đồng phụ (minor incompatibility) 3<br /> dự phòng và dùng phòng cách ly vô trùng. CR1: đạt lui bệnh hoàn toàn lần đầu,<br /> Đánh giá mọc mảnh ghép CR2: đạt lui bệnh hoàn toàn lần hai sau tái phát<br /> Ngày hồi phục bạch cầu hạt được định nghĩa Đặc điểm về mọc mảnh ghép<br /> là ngày đầu tiên sau ba ngày liên tiếp khi Neu Trong nghiên cứu có 3 người bệnh tử vong<br /> >500 K/uL mà không cần sử dụng G-CSF. Tiểu trước khi hồi phục bạch cầu hạt. Tất cả 11/11<br /> cầu hồi phục là khi PLT >20 K/uL trong ba ngày bệnh nhân còn lại đều mọc mảnh ghép. Thời<br /> liên tiếp không truyền tiểu cầu. Đánh giá gian trung vị hồi phục bạch cầu là 16 ngày (10 –<br /> Chimerism vào N+30 sau ghép: bệnh nhân được 23), thời gian trung vị hồi phục tiểu cầu là 31<br /> đánh giá là mọc mảnh ghép tốt khi Chimerism ngày (11-100). Trong đó, 1 bệnh nhân có giảm<br /> từ 95 – 100% (complete chimerism), hỗn hợp từ 5 tiểu cầu đơn độc kéo dài hiện đang sử dụng<br /> – 94% (mixed chimerism) và không mọc mảnh Eltrombopag. Ngoài ra, trong nhóm dự phòng<br /> ghép < 5%. GVHD bằng PT-Cy có thời gian hồi phục bạch<br /> Đánh giá tủy đồ, tồn lưu tế bào ác tính cầu hạt và tiểu cầu chậm hơn nhóm dự phòng<br /> (MRD) (nếu có) và chimerism mỗi 3-6 tháng từ GVHD không sử dụng PT-Cy (Hình 1).<br /> N+100. Đặc điểm biến chứng sau ghép<br /> Trong nghiên cứu của chúng tôi, hầu hết các<br /> bệnh nhân được dự phòng GVHD bằng PT-Cy<br /> không xuất hiện GVHD cấp. Ngược lại, 2/3 bệnh<br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 97<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019<br /> <br /> nhân được phòng ngừa GVHD không sử dụng thuộc nhóm không PT-Cy (Bảng 2). Phần lớn tác<br /> PT-Cy có GVHD cấp và trong đó có 1 trường nhân gây nhiễm trùng sau ghép ở 6 bệnh nhân là<br /> hợp GVHD cấp mức độ nặng. Có 2 người bệnh vi khuẩn gram âm. Trong đó có 4 trường hợp<br /> thuộc nhóm PT-Cy xuất hiện GVHD mạn giới nhiễm trùng huyết với 2 người bệnh tử vong do<br /> hạn 100 ngày sau ghép. Trong khi đó, 1 người sốc nhiễm trùng. Ngoài ra, có 2 bệnh nhân xuất<br /> bệnh xuất hiện GVHD mạn mức độ lan rộng hiện viêm bàng quang xuất huyết sau ghép.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1. Đặc điểm về mọc mảnh ghép<br /> Bảng 2. Đặc điểm biến chứng sau ghép tử vong sau ghép 6 tháng. Hiện có 7 bệnh nhân<br /> Đặc điểm Bệnh nhân Không PT-Cy PT-Cy còn sống và không tái phát. Tuy nhiên, trong số<br /> (n=14) (n=3) (n=11) người bệnh nhóm PT-Cy có 1 bệnh nhân đã thải<br /> GVHD cấp<br /> ghép thứ phát nghĩ do sử dụng Ganciclovir<br /> Độ I - Độ II 1 1 0<br /> Độ III - Độ IV 1 1 0<br /> trong điều trị tái hoạt CMV.<br /> GVHD mạn BÀN LUẬN<br /> Giới hạn 2 0 2<br /> Thải ghép, GVHD, tái hoạt siêu vi và nhiễm<br /> Lan rộng 1 1 0<br /> Nhiễm trùng sau ghép 6 2 4 trùng (thường liên quan đến việc sử dụng ức chế<br /> có bằng chứng vi sinh miễn dịch nhằm phòng ngừa hay điều trị<br /> Tái hoạt CMV 12 3 9 GVHD) là những nguyên nhân chính dẫn đến<br /> CMV: Cytomegalovirus, thất bại trong ghép haplo trước đây. Kiểm soát<br /> GVHD: bệnh mảnh ghép chống ký chủ tốt GVHD mà không sử dụng kéo dài ức chế<br /> Kết quả sau ghép miễn dịch là mục tiêu chính trong điều trị các<br /> Tính đến hiện tại, 6/14 bệnh nhân ghép đồng biến chứng sau ghép. Với những cách thức thay<br /> loài nửa thuận hợp đã tử vong và 1 trường hợp đổi ngày nay như tăng cường sử dụng ức chế<br /> mất dấu. Trong nhóm không sử dụng PT-Cy, có miễn dịch bằng nhiều thuốc hay dùng<br /> 1 bệnh nhân tử vong do GVHD cấp độ IV và 1 cyclophosphamide sau ghép (PT-Cy) đã cải thiện<br /> bệnh nhân tử vong do GVHD mạn mức độ lan tỷ lệ thải ghép và GVHD trong khi bệnh nhân<br /> rộng. Ở nhóm bệnh nhân dùng PT-Cy, 3/14 bệnh không cần phải sử dụng thuốc ức chế miễn dịch<br /> nhân tử vong trước khi mọc mảnh ghép (1 bệnh dài ngày(2,11,12).<br /> nhân tử vong do xuất huyết não và 2 tử vong do Trong nghiên cứu của chúng tôi, 2 phác đồ<br /> nhiễm trùng huyết với vi khuẩn đa kháng). phòng ngừa GVHD được sử dụng là PT-Cy và<br /> Ngoài ra, có 1 trường hợp ALL-Ph (+) tái phát và không sử dụng PT-Cy. Nổi bật hơn hết, nhóm<br /> <br /> <br /> 98 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> không có PT-Cy có 1 bệnh nhân xuất hiện được phân bố trong cả 2 phác đồ phòng ngừa<br /> GVHD cấp nặng nề dẫn đến tử vong. Tác giả GVHD. Trong đó nhóm không sử dụng PT-Cy<br /> Kurokawa T. và cộng sự đã thực hiện việc dự có 1 bệnh nhân mắc GVHD mạn độ lan rộng dẫn<br /> phòng GVHD bằng mPSL + tacro + ATG trên 66 đến tử vong. Trong 11 bệnh nhân thuộc nhóm<br /> bệnh nhân bệnh lý huyết học ác tính được ghép PT-CY, cho đến nay chỉ có 2 bệnh nhân có biểu<br /> haplo tại Nhật Bản(6). Kết quả cho thấy có 31 hiện GVHD mạn mức độ nhẹ. Trong nghiên cứu<br /> bệnh nhân (51,7%) xuất hiện GVHD cấp với thời của tác giả Devillier R, tỷ lệ cộng dồn toàn bộ<br /> gian sau ghép trung vị là 15 ngày (9-86 ngày). GVHD mạn là 13% và GVHD mạn mức độ nặng<br /> Trong đó, có 8 bệnh nhân GVHD độ I, 18 bệnh là 2%, có ý nghĩa trong tiên lượng chất lượng<br /> nhân GVHD độ II, 4 bệnh nhân độ III và 1 bệnh sống của bệnh nhân sau ghép haplo(5). Chúng tôi<br /> nhân GVHD độ IV. Nghiên cứu cho thấy 5 bệnh cho rằng cần nhiều thời gian theo dõi hơn nhằm<br /> nhân (8,3%) có GVHD cấp nặng (độ III hay IV) tìm hiểu sâu về biến chứng GVHD mạn để có<br /> và trong đó có 1 bệnh nhân tử vong. Điều này thể chứng minh được lợi điểm của ghép haplo<br /> chứng tỏ khả năng xuất hiện GVHD cấp ở phác trong việc tiên lượng chất lượng sống của bệnh<br /> đồ phòng ngừa bằng không sử dụng PT-Cy khá nhân sau ghép.<br /> cao. Tương tự với tác giả Kurokawa, nghiên cứu Hầu hết các bệnh nhân được ghép haplo<br /> của chúng tôi cũng cho thấy 2/3 bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều tái hoạt<br /> không sử dụng PT-Cy xuất hiện GVHD cấp và CMV. Theo một nghiên cứu năm 2019 tại Đài<br /> mạn nặng nề vượt trội những trường hợp được Loan của tác giả Lin CH, tái hoạt CMV trong<br /> sử dụng PT-Cy. ghép haplo được so sánh với ghép đồng huyết<br /> Ghép tế bào gốc đồng loài nửa thuận hợp thống và không đồng huyết thống phù hợp hoàn<br /> với phòng ngừa GVHD bằng cyclophosphamide toàn HLA(7). Kết quả cho thấy tỷ lệ cộng dồn<br /> được giới thiệu lần đầu tiên bởi Luznik và cộng bệnh nhân tại ngày 180 sau ghép haplo là 85,7%<br /> sự(8). Nhờ vào khả năng ức chế chọn lọc các tế cao hơn hẳn ghép đồng huyết thống và không<br /> bào lympho T hoạt hóa của người cho của đồng huyết thống phù hợp hoàn toàn HLA<br /> cyclophosphamide vào N+3 và N+4 trong phác (p