Đánh giá hiệu quả tái nhạy của phác đồ thuốc chloroquine trong điều trị sốt rét plasmodium falciparum chưa biến chứng tại vùng sốt rét lưu hành nặng, khu vực MT-TN, 2005-2007

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 12 * Phụ bản của Số 4 * 2008<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ TÁI NHẠY CỦA PHÁC ĐỒ<br /> THUỐC CHLOROQUINE TRONG ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT<br /> PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG<br /> TẠI VÙNG SỐT RÉT LƯU HÀNH NẶNG, KHU VỰC MT-TN, 2005-2007<br /> Huỳnh Hồng Quang*, Triệu Nguyên Trung*, Nguyễn Tấn Thoa* và cs.,<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Giới thiệu: Sốt rét là bệnh truyền nhiễm đồng thời là kẻ giết người dẫn đầu ở các quốc gia đang phát triển ở<br /> vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, đặc biệt châu Phi. Chloroquine được sử dụng hơn 60 năm qua trong phòng và<br /> điều trị sốt rét, kháng thuốc chloroquine đầu tiên xuất hiện ở Đông Nam Á và Nam Mỹ vào cuối những năm<br /> 1950 và cuối những năm 1970 lan sang các quốc gia châu Phi. Sự xuất hiện và lan rộng KSTSR kháng thuốc đe<br /> dọa đến thành quả PCSR. Các dẫn suất của artemisinin ra đời đã tác động rất lớn về mặt điều trị và chống<br /> kháng. Tuy nhiên, nếu không có biện pháp và hoạt động giám sát và điều chỉnh thường xuyên về hiệu lực thì việc<br /> đầu tư vào nghiên cứu phát minh ra thuốc mới sẽ rất lãng phí. Do vậy, song song với thử nghiệm lâm sàng một<br /> số thuốc sốt rét mới thì việc đánh giá hiệu quả của phác đồ một số thuốc sốt rét cổ điển cũng không kém phần<br /> quan trọng.<br /> Mục tiêu: Đánh giá lại hiệu quả phác đồ chloroquine 3 ngày trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến<br /> chứng.<br /> Phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng liên quan đến đánh giá đáp ứng của KSTSR P.<br /> falciparum về mặt lâm sàng và ký sinh trùng.<br /> Kết quả: Với phác đồ chloroquine, tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100% trong<br /> năm 2005 và 2007, riêng năm 2006, ACPR chỉ là 86,11%, trong đó LTF là 2,78%, ETF là 2,78. Tác dụng phụ<br /> không đáng kể và thoáng qua không cần xử trí về y tế.<br /> Kết luận: Chloroquine, là một thuốc an toàn, rẻ tiền cho điều trị sốt rét, qua thời gian dài ngưng sử dụng<br /> điều trị cho sốt rét P. falciparum nay tái nhạy lại ở Việt Nam như một chỉ điểm tốt.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> ASSESSMENT OF CHLOROQUINE DRUG RESENSITIVITY EFFICACY<br /> FOR THE TREATMENT OF UNCOMPLICATED FALCIPARUM MALARIA<br /> IN HYPERENDEMIC AREAS, CENTRAL AND WEST HIGHLAND OF VIETNAM, 2005-2007<br /> Huynh Hong Quang, Trieu Nguyen Trung, Nguyen Tan Thoa et al.<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 12 - Supplement of No 4 - 2008: 19 - 27<br /> Background: Malaria is a communicable disease and to be a leading killer of the developing countries in<br /> tropic and subtrropic areas, especially in Africa. Over 60 years after chloroquine was widely deployed in a global<br /> program to treat and control malaria; chloroquine resistance first emerged in Southeast Asia and South America<br /> in the late 1950s, and by the late 1970s, it had made its way to the African continents. The emergence and spread<br /> of drug-resistant malaria parasites is the major threat to effective malaria control. The artemisinin derivatives have<br /> had an important clinical impact both on the treatment and overcome of resistant falciparum malaria.<br /> Nevertheless, if measures are not applied to routine monitoring, the investment put into the development of new<br /> drugs will be squandered. Therefore, A few promising new antimalarials are being tested clinically, drugs<br /> tolerance and reestimating of efficacy of conventional drugs (chloroquine) as well that can be used in significantly<br /> important.<br /> *<br /> <br /> Viện Sốt rét KST-CT Quy Nhơn, Bộ Y tế<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 12 * Phụ bản của Số 4 * 2008<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Objectives: To reassess the efficacy and safety of chloroquine (3 days course) for the treatment of<br /> uncomplicated P. falciparum malaria.<br /> Methods: We conducted a randomized clinical trial involving patients with uncomplicated P. falciparum<br /> malaria. The patients were treated with chloroquine regime and followed for 28 days to assess the antimalarial<br /> efficacy and safety of the drug by monitoring of clinical and parasitological parameters.<br /> Results: In analyse conducted according to the study protocol, the cumulative efficacy of chloroquine was<br /> ACPR of 100%, only in 2006 was ACPR 86.11%, LTF of 2.78%, ETF of 2.78%.<br /> Conclusions: Chloroquine, a safe and inexpensive treatment for malaria, is once again highly efficacious in<br /> Vietnam, particularly for uncomplicated falciparum malaria; malaria parasites that are clinically susceptible to<br /> chloroquine have returned to Vietnam, as predicted by molecular surveys.<br /> gia, trong đó có Việt Nam vì tỷ lệ thất bại lâm<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> sàng ký sinh trùng hơn 70%. Song gần đây, một<br /> Sốt rét là một bệnh xã hội quan trọng và đe<br /> số báo cáo trên thế giới cho thấy có sự phục hồi<br /> dọa toàn cầu, nhất là các vùng nhiệt đới và cận<br /> và tái nhạy trở lại với chloroquine do P.<br /> nhiệt đới trên thế giới, song trong thời gian<br /> falciparum (châu Phi và các quốc gia trong tiểu<br /> qua công tác PCSR cũng đã mang lại nhiều<br /> vùng sông Mê Kông). Dù vậy, sự tái nhạy và<br /> thành quả làm giảm mắc và hạ thấp tỷ lệ tử<br /> phục hồi hiệu lực thuốc chloroquine đến đâu<br /> vong đáng kể, trong đó việc quản lý ca bệnh<br /> cũng nên được xác nhận, nhất là đánh giá hiệu<br /> hiệu quả vẫn là một trong những động thái<br /> lực cũng như xác định cơ chế phân tử khángthen chốt cho PCSR. Thành công của chiến<br /> nhạy của P. falciparum với chloroquine là điều<br /> lược này dựa trên khả năng sự thay đổi Chính<br /> cần thiết. Song song với thử nghiệm đánh giá<br /> sách thuốc quốc gia của Bộ Y tế theo từng giai<br /> hiệu lực một số TSR mới (đặc biệt nhóm<br /> đoạn nhằm cung cấp thuốc sốt rét (TSR) có<br /> ACTs_artemisinine-based combination)<br /> thì<br /> hiệu quả cao. Do vậy, đòi hỏi Chương trình<br /> nghiên cứu sự tái nhạy của một số thuốc kinh<br /> phòng chống sốt rét quốc gia (CTPCSRQG) và<br /> điển (như chloroquine) là rất quan trọng để<br /> các Viện liên quan phải thường quy đánh giá<br /> khẳng định thông qua số liệu chính xác và<br /> hiệu lực TSR đang dùng và nghiên cứu thử<br /> khuyến nghị cụ thể. Chính vì lẽ đó, chúng tôi<br /> nghiệm thuốc mới để cung cấp kịp thời và độ<br /> tiến hành đề tài này nhằm:<br /> tin cậy cao, chỉ với những thông tin như thế,<br /> Mục tiêu nghiên cứu<br /> Bộ Y tế có thể bảo đảm rằng quản lý ca bệnh<br /> hiệu quả thông qua việc phát hiện hoặc dự báo<br /> Đánh giá hiệu quả điều trị phác đồ thuốc<br /> những mô hình kháng thuốc thay đổi sớm, để<br /> chloroquine 3 ngày trên bệnh nhân sốt rét P.<br /> từ đó thay đổi phù hợp cho Chính sách thuốc<br /> falciparum chưa biến chứng, thông qua xác<br /> quốc gia.<br /> định tỷ lệ ETF, LTF, LPF và ACPR;<br /> <br /> Chloroquine là một TSR cổ điển, rẻ tiền, tác<br /> dụng nhanh và giữ được tính bền vững về hiệu<br /> lực hơn 6 thập niên,… nhưng thời gian qua đã<br /> biểu hiện kháng lan rộng do chủng KSTSR P.<br /> falciparum, theo báo cáo tổng thể từ Tổ chức y tế<br /> thế giới (WHO, 2005) cho biết chloroquine đã<br /> mất đi hiệu quả hầu hết các quốc gia có sốt rét<br /> trên thế giới. Do vậy, thuốc này không còn<br /> khuyến cáo và bị loại khỏi Danh mục thuốc thiết<br /> yếu cũng như Chính sách thuốc ở hơn 70 quốc<br /> <br /> Phân biệt tái phát và tái nhiễm thông qua<br /> phân tích kết quả PCR trên các mẫu thất bại<br /> điều trị.<br /> ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Địa điểm và thời gian nghiên cứu<br /> - Thời gian: từ tháng 5/2005-12/2007.<br /> - Địa điểm: - xã Phước Chiến, huyện Thuận<br /> Bắc, tỉnh Ninh Thuận; xã Đăk Roong, huyện<br /> K’Bang, tỉnh Gia Lai.<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 12 * Phụ bản của Số 4 * 2008<br /> Thiết kế nghiên cứu<br /> Thiết kế nghiên cứu theo đánh giá thử<br /> nghiệm lâm sàng tiến cứu tự chứng về đáp ứng<br /> lâm sàng và KSTSR trực tiếp trên bệnh nhân sốt<br /> rét do P.falcipparum chưa biến chứng.<br /> <br /> Tiêu chuẩn chọn bệnh<br /> Tuổi từ 5-60 tuổi;<br /> Nhiễm đơn thuần loại KSTSR Plasmodium<br /> falciparum;<br /> MĐKSTSR trong máu ≥ 500 thể vô tính/µl<br /> máu;<br /> Nhiệt độ nách ≥ 37,5 °C hoặc nhiệt độ dưới<br /> lưỡi/ đại tràng ≥38 °C;<br /> Có khả năng nuốt và uống thuốc; chưa dùng<br /> loại TSR nào trước đó;<br /> Sẵn sàng phối hợp vào nghiên cứu trong<br /> suốt thời gian và lịch nghiên cứu.<br /> Tiêu chuẩn loại trừ<br /> Ngoài khoảng tuổi trên (< 5 và > 60 tuổi);<br /> Xuất hiện các dấu chứng cảnh báo dẫn đến<br /> SRAT theo tiêu chuẩn và định nghĩa WHO;<br /> Nhiễm phối hợp hoặc đơn nhiễm các loài<br /> khác P. falciparum;<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Suy dinh dưỡng nặng, phụ nữ có thai (test<br /> thử +), đang cho con bú, bệnh tâm thần;<br /> Có dấu hiệu sốt do các bệnh nhiễm trùng,<br /> bệnh mạn tính;<br /> Tiền sử mẫn cảm bất kỳ thành phần nào của<br /> thuốc nghiên cứu.<br /> <br /> Thuốc sử dụng trong nghiên cứu<br /> Thuốc điều trị sốt rét<br /> Thuốc chloroquine phosphate 250mg do<br /> CTDP trong nước cung cấp.<br /> Chloroquine phosphate: viên nén 250mg<br /> (150mg base) với liều chỉ định 3 ngày liên tục:<br /> Ngày thứ nhất (D0): liều 10 mg base/ kg thể<br /> trọng;<br /> Ngày thứ hai<br /> (D1): liều 10 mg base/ kg<br /> thể trọng;<br /> Ngày thứ ba<br /> (D2): liều 5 mg base/ kg thể<br /> trọng.<br /> <br /> Thuốc dùng đồng thời và cấm dùng<br /> Điều trị triệu chứng sốt đặc biệt quan trọng ở<br /> trẻ em nhỏ, nên áp dụng các biện pháp hạ nhiệt<br /> cơ học (lau mát), trước khi cho TSR, nếu sốt ≥<br /> 38°C cho phép dùng Acetaminophen.<br /> <br /> Phân loại đánh giá hiệu quả điều trị<br /> Phân loại đánh giá hiệu quả điều trị theo tiêu chuẩn WHO (Classification of treatment outcomes WHO-2005, 2007)<br /> Thất bại điều trị sớm (ETF_Early Treatment Failure)<br /> Có xuất hiện các dấu chứng của sốt rét nguy hiểm hoặc nghiêm trọng vào ngày D1, D2 hoặc D3, kèm có mặt KSTSR trong<br /> máu;<br /> KSTSR vào ngày D2 cao hơn D0 bất kể thân nhiệt;<br /> Xuất hiện KSTSR trong máu vào ngày D3 đi kèm thân nhiệt ≥ 37,5ºC;<br /> KSTSR trong máu vào ngày D3 ≥ 25% so với MĐKSTSR ngày D0.<br /> Thất bại điều trị muộn (LTF_Late Treatment Failure)<br /> Xuất hiện các dấu chứng sốt rét nặng và nguy hiểm vào bất kỳ ngày nào từ D4 đến D28 với sự có mặt của KSTSR trong<br /> máu, không có tiêu chuẩn nào của ETF trước đó;<br /> Có mặt KSTSR trong máu và thân nhiệt ≥ 37.5ºC hoặc có tiền sử sốt trong vùng sốt rét lan truyền thấp đến trung bình ở bất<br /> kỳ ngày nào từ D4 đến D28, không có bất kỳ dấu hiệu nào của ETF trước đó;<br /> Thất bại ký sinh trùng muộn (LPF_Late Parasitological Failure)<br /> Có mặt KSTSR trong máu vào bất kỳ ngày nào từ D7 đến D28 và thân nhiệt < 37,5ºC, không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của<br /> ETF và LCF trước đó.<br /> Đáp ứng lâm sàng, KST đầy đủ (ACPR_Adequate Clinical and Parasitological Response)<br /> Không có xuất hiện KSTSR trong máu vào D28, bất luận nhiệt độ nách thế nào và không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF,<br /> LCF và LPF trước đó.<br /> <br /> Phân tích về gen học của ký sinh trùng sốt<br /> rét kháng thuốc<br /> Vì nghiên cứu tiến hành tại vùng sốt rét lưu<br /> hành nặng, khó tránh khỏi sự tái nhiễm khi<br /> nghiên cứu theo dõi trong thời gian dài. Do đó,<br /> <br /> phải thực hiện để phân biệt giữa tái phát (cùng<br /> dòng KSTSR) và tái nhiễm (khác dòng KSTSR),<br /> phân tích kiểu gen dựa trên đa dạng di truyền<br /> của những kiểu gen KSTSR như SMP1, SMP2 và<br /> GLURP (msp1, msp2 và glurp). Dữ liệu kiểu gen<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 12 * Phụ bản của Số 4 * 2008<br /> <br /> Phân tích số liệu<br /> Số liệu thu thập đựợc tổng hợp và phân tích<br /> theo chương trình EPI-INFO 6.0 và bảng<br /> Excelsheet của WHO, 2007.<br /> <br /> Các khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu<br /> Thử nghiệm hiệu lực của phác đồ điều trị<br /> nên được tiến hành dưới sự giám sát trực tiếp<br /> của các cán bộ chuyên nhiệm, tất cả thời điểm,<br /> tính an toàn và sự bồi hoàn phải luôn đảm bảo<br /> cho bệnh nhân. Cam kết của đối tượng nghiên<br /> cứu, đề tài được sự chấp thuận Hội đồng y đức<br /> Bộ y tế.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Hiệu quả điều trị của phác đồ chloroquin<br /> đối với sốt rét do P. falciparum<br /> Bảng 1: Đặc điểm chung về bệnh nhân nghiên cứu<br /> qua các năm<br /> Thông số<br /> <br /> 2005<br /> Số ca nghiên cứu (n = 85)<br /> 18<br /> Nam (39)<br /> 11<br /> Giới tính<br /> Nữ (46)<br /> 7<br /> 23,80 ±<br /> Tuổi TB (trung bình)<br /> 11,50<br /> Số ngày sốt T.bình trước<br /> 1,30 ±<br /> điều trị<br /> 0,80<br /> 36,60 ±<br /> Cân nặng trung bình<br /> 9,90<br /> Nhiệt độ trung bình trước 38,20 ±<br /> điều trị<br /> 0,80<br /> 12.247 ±<br /> MĐKST trung bình ngày Do<br /> 12.104<br /> <br /> gía trị<br /> 2006<br /> 36<br /> 16<br /> 20<br /> 29,90 ±<br /> 16,30<br /> 1,90 ±<br /> 1,00<br /> 39,20 ±<br /> 10,00<br /> 38,60 ±<br /> 1,00<br /> 19.293 ±<br /> 16.568<br /> <br /> 2007<br /> 31<br /> 12<br /> 19<br /> 20,20 ±<br /> 15,00<br /> 3,10 ±<br /> 1,10<br /> 43,70 ±<br /> 14,30<br /> 38.30 ±<br /> 0,70<br /> 6.522 ±<br /> 5.859<br /> <br /> Các thông số về gioiứ tính, tuổi, cân nặng,<br /> nhiệt độ trung bình trước khi điều trị không có<br /> sự khác biệt giữa 3 năm; MĐKSTSR trung bình<br /> Do dao động từ 5.859-16.568 KSTSR/µl máu.<br /> Bảng 2: Hiệu quả phác đồ chloroquine với sốt rét do<br /> P. falciparum<br /> <br /> CHỈ SỐ<br /> Tổng số ca nghiên<br /> cứu (n = 85)<br /> ACPR<br /> Thất bại điều trị<br /> (TF*) chung<br /> - LPF<br /> - LCF<br /> - ETF<br /> <br /> hiỆu lỰc<br /> <br /> các dòng KSTSR trước và sau được so sánh với<br /> nhau theo cặp.<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> năm 2005<br /> <br /> Giá trị<br /> năm 2006 năm 2007<br /> <br /> n = 18<br /> <br /> n = 36<br /> <br /> n = 31<br /> <br /> 18<br /> <br /> 31 86,11%<br /> <br /> 30<br /> <br /> 0<br /> <br /> 5 13,89%<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> <br /> 4 11,11%<br /> 0<br /> 0<br /> 1 2,78%<br /> <br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> <br /> *TF: Treatment failure (thất bại điều trị)<br /> Theo dõi test invivo 28 ngày, số ca nghiên<br /> cứu năm 2005 và 2007 toàn bộ 49 bệnh nhân đều<br /> đáp ứng đầy đủ về mặt lâm sàng và ký sinh<br /> trùng ACPR là 100%, riêng năm 2006 có 86,11%<br /> bệnh nhân mắc sốt rét P. falciparum đáp ứng<br /> (ACPR) với chloroquin và tỷ lệ thất bại chung là<br /> 13,89% thất bại điều trị, trong đó LPF (11,11%)<br /> và ETF thấp hơn với 2,78%.<br /> Song, trong số 5 ca thất bại điều trị (LPF và<br /> ETF) ở năm 2006, qua phân tích bằng kỹ thuật<br /> PCR nhằm xác định chính xác, cho thấy:<br /> Từ 4 ca LPF thì có đến 3 ca tái nhiễm (reinfection) ở đây là cả P. falciparum + P. vivax (tất<br /> cả đều khác kiểu gen ở ngày D0), 1 trường hợp<br /> còn lại là tái phát (recrudesscence);<br /> Riêng 1 ca mà chúng tôi đánh giá là ETF thì<br /> qua PCR cho kết quả tái phát (recrudescence)<br /> thật sự với biểu hiện cùng kiểu gen ngày D0;<br /> Như vậy, tỷ lệ thất bại điều trị thật sự chỉ còn<br /> là 2 trường hợp do tái phát (2/36; 5,56%), trong<br /> đó 1 ca (2,78%) là ETF và 1 ca (2,78%) là LPF; 3 ca<br /> còn lại trước đây đánh giá LPF thì PCR cho kết<br /> quả tái nhiễm (8,33%) nên không tính vào là thất<br /> bại điều trị.<br /> Kết quả phân tích PCR một số trường hợp<br /> thất bại điều trị chloroquine<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 12 * Phụ bản của Số 4 * 2008<br /> MSP1<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> MSP2<br /> <br /> GLURP<br /> <br /> M K R FC IC Glu<br /> M Do D28 Do D28 Do D28 Do D28 Do D28 Do D28<br /> <br /> Marker<br /> 100bp<br /> <br /> Hình 1: Kết quả điện di của bênh nhân tái phát<br /> MSP1<br /> <br /> MSP2<br /> <br /> GLURP<br /> <br /> M R K IC FC Glu<br /> M Do D28 Do D28 Do D28 Do D28 Do D28 Do D28<br /> <br /> Marker<br /> 100bp<br /> <br /> Hình 2: Kết quả điện di của bệnh nhân tái nhiễm<br /> <br /> Phân tích hiệu lực phác đồ chloroquine đối<br /> với P. falciparum chi tiết<br /> Hiệu lực cắt KSTSR của phác đồ chloroquine<br /> chi tiết<br /> Qua theo dõi sự đáp ứng của chloroquin<br /> với P. falciparum các điểm nghiên cứu, kết quả<br /> chỉ ra thời gian cắt KSTSR trung bình lần lượt<br /> là 55,.0 ± 25,30; 64,30 ± 14,90 và 44,10 ± 12,90 và<br /> <br /> trung bình chung là 51,13 ± 17,70 giờ; sau 24<br /> giờ MĐKST giảm lần lượt 48,97% và 73,41%,<br /> sau 48 MĐKST giảm 96,70%-98,62% và sau 72<br /> giờ MĐKST giảm 100%.<br /> Bảng 3: Thời gian sạch KSTSR theo dõi chi tiết sau<br /> mỗi 12 giờ<br /> CHỈ SỐ<br /> Tổng số ca nghiên cứu<br /> <br /> 2005<br /> n =18<br /> <br /> GÍA TRỊ<br /> 2006<br /> n = 36<br /> <br /> 2007<br /> n = 31<br /> <br />