intTypePromotion=1

Đột biến T790M thứ phát gây kháng thuốc ức chế hoạt tính EGFR tyrosine kinase ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Việt Nam

Chia sẻ: Nguyễn Thị Thủy | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

0
49
lượt xem
1
download

Đột biến T790M thứ phát gây kháng thuốc ức chế hoạt tính EGFR tyrosine kinase ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Việt Nam

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết giới thiệu một trường hợp lâm sàng điển hình của hiện tượng kháng TKI: bệnh nhân ung thư phổi thể biểu mô tuyến giai đoạn muộn di căn phổi đối bên và di căn xương, có đột biến LREA exon 19 gen EGFR gây tăng đáp ứng với erlotinib; sau 15 tháng điều trị bằng erlotinib, bệnh tiến triển, chẩn đoán phân tử trên mảnh mô sinh thiết lại từ khối u đã phát hiện đột biến mới T790M exon 20 gen EGFR gây kháng TKI. Nghiên cứu đã khẳng định tầm quan trọng của chẩn đoán phân tử cho tình trạng kháng TKI thông qua tái sinh thiết khối u khi bệnh tiến triển trở lại.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Đột biến T790M thứ phát gây kháng thuốc ức chế hoạt tính EGFR tyrosine kinase ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Việt Nam

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> ĐỘT BIẾN T790M THỨ PHÁT GÂY KHÁNG THUỐC ỨC CHẾ<br /> HOẠT TÍNH EGFR TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN<br /> UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI VIỆT NAM<br /> Lê Hoàn, Nguyễn Minh Hà, Trần Vân Khánh, Vương Ngọc Dương,<br /> Ngô Quý Châu, Mai Trọng Khoa, Tạ Thành Văn, Trần Huy Thịnh<br /> Trường Đại học Y Hà Nội<br /> Tình trạng kháng thứ phát với thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKI, tyrosine kinase inhibitor) của<br /> EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ở bệnh ung thư phổi khiến bệnh tiến triển trở lại. Tình trạng này<br /> xảy ra sau khoảng 10 - 20 tháng điều trị ở hầu hết các bệnh nhân có đáp ứng tốt ban đầu với TKI. Nguyên<br /> nhân được xác định là do những biến đổi gen, trong đó sự xuất hiện của đột biến mới T790M trên gen EGFR<br /> chiếm 50% các trường hợp. Chúng tôi báo cáo một trường hợp lâm sàng điển hình của hiện tượng kháng<br /> TKI: bệnh nhân ung thư phổi thể biểu mô tuyến giai đoạn muộn di căn phổi đối bên và di căn xương, có đột<br /> biến LREA exon 19 gen EGFR gây tăng đáp ứng với erlotinib; sau 15 tháng điều trị bằng erlotinib, bệnh tiến<br /> triển, chẩn đoán phân tử trên mảnh mô sinh thiết lại từ khối u đã phát hiện đột biến mới T790M exon 20 gen<br /> EGFR gây kháng TKI. Nghiên cứu đã khẳng định tầm quan trọng của chẩn đoán phân tử cho tình trạng<br /> kháng TKI thông qua tái sinh thiết khối u khi bệnh tiến triển trở lại.<br /> Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, Kháng TKI, Đột biến T790M<br /> <br /> I. ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Ung thư phổi hiện có tỷ lệ mắc và tử vong<br /> <br /> chương trình của tế bào ung thư. Với sự ra<br /> <br /> đứng hàng đầu trong các loại ung thư ở cả hai<br /> <br /> đời của các chất ức chế hoạt tính tyrosine<br /> kinase (TKI) của con đường tín hiệu khởi<br /> <br /> giới. Bệnh đang có xu hướng tăng nhanh ở<br /> các nước đang phát triển, trong đó có Việt<br /> Nam. Dù nhiều thành tựu trong chẩn đoán và<br /> điều trị được ứng dụng, vẫn có khoảng 70%<br /> bệnh nhân phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn<br /> với hiệu quả điều trị hạn chế và giảm chất<br /> lượng sống.<br /> Sự phát triển mạnh mẽ của công nghệ y<br /> sinh học phân tử đã khơi nguồn cho phương<br /> pháp điều trị nhắm trúng các đích phân tử<br /> nằm trên con đường tín hiệu chi phối sự tăng<br /> trưởng, tăng sinh, biệt hóa và chết theo<br /> <br /> nguồn từ thụ thể yếu tố phát triển biểu mô<br /> (EGFR), việc lựa chọn liệu pháp điều trị cho<br /> bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn<br /> muộn đã được mở rộng. Chỉ định liệu pháp<br /> điều trị thích hợp cho nhóm bệnh nhân này<br /> (EGFR TKI đường uống hoặc hóa trị truyền<br /> thống) được dựa trên các bằng chứng về tình<br /> trạng phân tử của bệnh hơn là các tiêu chuẩn<br /> lâm sàng [1].<br /> Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ung<br /> thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn<br /> mang đột biến gen EGFR làm tăng tính nhạy<br /> <br /> Địa chỉ liên hệ: Lê Hoàn, Bộ môn Nội tổng hợp, Trường<br /> Đại học Y Hà Nội<br /> <br /> cảm với EGFR TKI có tỷ lệ đáp ứng với thuốc<br /> EGFR TKI rất cao, trên 60%, và kéo dài được<br /> <br /> Ngày nhận: 8/8/2015<br /> <br /> thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS)<br /> trung bình trên 9 tháng [2]. Tuy nhiên, dưới áp<br /> <br /> Ngày được chấp thuận: 10/9/2015<br /> <br /> lực chọn lọc của các tế bào khối u với thuốc,<br /> <br /> Email: lehoanac@yahoo.com<br /> <br /> TCNCYH 97 (5) - 2015<br /> <br /> 123<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> sau khoảng 10- 20 tháng điều trị, bệnh tiến<br /> <br /> sinh thiết đúc paraffin tìm đột biến gen EGFR<br /> <br /> triển trở lại ở hầu hết các bệnh nhân có đáp<br /> ứng tốt ban đầu, thể hiện tình trạng “trơ” của<br /> <br /> bằng kỹ thuật PCR khuếch đại đặc hiệu alen<br /> đột biến với mồi Scorpion (Scorpion-ARMS,<br /> <br /> tế bào khối u với thuốc [3]. Y học đã ghi nhận<br /> một số cơ chế gây nên tình trạng kháng thuốc<br /> <br /> Therascreen kit, Qiagen) với độ nhạy phát<br /> hiện 1 DNA đột biến/100 DNA. Xét nghiệm<br /> <br /> EGFR TKI; trong đó có sự xuất hiện một số<br /> đột biến mới tại chính phân tử EGFR (đột biến<br /> <br /> gen tại Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protein,<br /> Trường Đại học Y Hà Nội ghi nhận bệnh nhân<br /> <br /> T790M tại exon 20, đột biến L747S hoặc<br /> <br /> có đột biến mất đoạn điển hình LREA tại exon<br /> <br /> D761Y tại exon 19, đột biến T854A tại exon<br /> 21…), sự khuếch đại gen cMET (gen mã hóa<br /> <br /> 19 làm tăng tính nhạy cảm với thuốc EGFR<br /> TKI, không kèm theo đột biến nào khác trên<br /> <br /> thụ thế yếu tố phát triển tế bào gan), sự<br /> chuyển dạng biểu mô - trung mô hoặc sự<br /> <br /> gen EGFR (Hình 2A). Bệnh nhân được chẩn<br /> đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn<br /> <br /> chuyển từ dạng không tế bào nhỏ sang dạng<br /> tế bào nhỏ [4 - 6]. Đột biến thứ phát T790M<br /> <br /> IV (T2N0M1) thể biểu mô tuyến và được điều trị<br /> tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung Bướu-<br /> <br /> trên exon 20 gen EGFR là nguyên nhân phổ<br /> <br /> Bệnh viện Bạch Mai, theo dõi đáp ứng thuốc<br /> <br /> biến nhất, chiếm khoảng 50% các trường hợp<br /> [4; 5; 7; 8]. Chẩn đoán phân tử thông qua tái<br /> <br /> theo tiêu chuẩn RECIST v1.1, thời gian PFS<br /> được tính từ lúc bệnh nhân tiếp nhận điều trị<br /> <br /> sinh thiết khối u để xác định cơ chế kháng<br /> thuốc từ đó lựa chọn hướng điều trị mới cho<br /> <br /> đích cho đến khi bệnh tiến triển.<br /> <br /> bệnh nhân đóng vai trò quan trọng.<br /> <br /> định điều trị bằng erlotinib bước 1 đường<br /> <br /> II. GIỚI THIỆU MỘT TRƯỜNG HỢP<br /> UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO<br /> NHỎ KHÁNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÍCH<br /> <br /> Tháng 1 năm 2014, bệnh nhân được chỉ<br /> uống 150mg/ngày, kết hợp với bisphosphonate và điều trị triệu chứng. Sau 6 tháng điều<br /> trị, bệnh nhân hoàn toàn hết đau, đã quay trở<br /> lại công việc, bệnh đạt đáp ứng một phần (các<br /> <br /> Bệnh nhân nữ, là nhân viên văn phòng.<br /> Bản thân bệnh nhân và chồng không hút<br /> <br /> tổn thương tại phổi đã xóa gần hết, hình ảnh<br /> <br /> thuốc lá và tiền sử gia đình không có ai mắc<br /> <br /> đây ở xương sườn, thân đốt sống) (Hình 1B).<br /> <br /> bệnh ung thư. Bệnh nhân được chẩn đoán<br /> ung thư phổi không tế bào nhỏ vào tháng 12<br /> <br /> Sau 14 tháng điều trị, bệnh đạt mức ổn định.<br /> <br /> năm 2013, khi 40 tuổi. Tại thời điểm chẩn<br /> đoán, bệnh nhân đau vùng cột sống nhiều,<br /> <br /> erlotinib, bệnh nhân xuất hiện đau ngực trái và<br /> <br /> không tự đi lại được. Hình ảnh PET - CT cho<br /> thấy khối u thùy dưới phổi trái, kích thước 3,0<br /> <br /> nhận tổn thương di căn mới ở phổi đối bên và<br /> <br /> x 2,7 cm tăng hấp thu FDG max SUV = 8,57,<br /> <br /> kháng erlotinib, bệnh nhân được tái sinh thiết<br /> <br /> tổn thương xương đa ổ tăng hấp thu FDG<br /> mạnh, đặc biệt tại xương sườn số 6 trái và đốt<br /> <br /> ở cùng vị trí tổn thương phổi trái và kết quả<br /> <br /> sống ngực 7 - 8 (Hình 1A). Sinh thiết khối u<br /> phổi trái dưới hướng dẫn của CT, giải phẫu<br /> <br /> mô tuyến, kết quả phân tích gen EGFR cho<br /> <br /> bệnh cho kết quả ung thư thể biểu mô tuyến,<br /> <br /> 20, bên cạnh đột biến xóa đoạn LREA ban<br /> <br /> xét nghiệm gen được tách chiết từ mẫu mô<br /> <br /> đầu (Hình 2B).<br /> <br /> 124<br /> <br /> đặc xương tại vị trí tổn thương di căn trước<br /> <br /> Tại thời điểm tháng thứ 15 sau điều trị liên tục<br /> đau vùng cột sống ngực, kết quả PET - CT ghi<br /> cột sống (Hình 1C). Nghi ngờ có tình trạng<br /> <br /> giải phẫu bệnh xác định là ung thư thể biểu<br /> thấy xuất hiện thêm đột biến T790M tại exon<br /> <br /> TCNCYH 97 (5) - 2015<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> A<br /> <br /> B<br /> <br /> C<br /> <br /> Hình 1. Hình ảnh PET - CT của bệnh nhân<br /> A: Tại thời điểm chẩn đoán, PET - CT ghi nhận khối u thùy dưới phổi trái, kích thước 3.0 x 2.7<br /> cm tăng hấp thu FDG max SUV = 8,57, tổn thương xương đa ổ tăng hấp thu FDG mạnh, đặc biệt<br /> tại xương sườn số 6 trái và đốt sống ngực 7 - 8.<br /> B: Tại thời điểm 6 tháng sau điều trị erlotinib, u thùy giữa phổi trái xơ hóa gần như hoàn toàn,<br /> hình ảnh đặc xương tại vị trí tổn thương di căn trước đây ở xương sườn, thân đốt sống.<br /> C: Tại thời điểm 15 tháng sau điều trị erlotinib, bệnh có dấu hiệu tiến triển với tổn thương di<br /> căn mới ở phổi phải và cột sống.<br /> <br /> Hình 2. Kết quả xác định đột biến gen EGFR bằng kỹ thuật Scorpion ARMS<br /> <br /> TCNCYH 97 (5) - 2015<br /> <br /> 125<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> A: Tại thời điểm trước điều trị erlotinib, khi phân tích mẫu DNA bằng kỹ thuật Scorpion ARMS,<br /> xuất hiện đường cong tín hiệu của đột biến xóa đoạn LREA exon 19 bên cạnh đường cong tín<br /> hiệu của gen nội chuẩn. Không xuất hiện thêm bất kỳ đường cong tín hiệu tương ứng với bất kỳ<br /> đột biến gen EGFR nào khác, chứng tỏ tại thời điểm này, bệnh nhân chỉ có đột biến LREA làm<br /> tăng tính nhạy cảm với thuốc EGFR TKI.<br /> B: Tại thời điểm bệnh tiến triển, khi phân tích mẫu DNA bằng kỹ thuật Scorpion ARMS, bên<br /> cạnh đường cong tín hiệu của gen nội chuẩn và của đột biến LREA, đã xuất hiện thêm đường<br /> cong tín hiệu của đột biến T790M exon 20, chứng tỏ tại thời điểm này, bệnh nhân đã xuất hiện<br /> thêm đột biến thứ phát T790M gây kháng thuốc EGFR TKI.<br /> Đạo đức trong nghiên cứu<br /> <br /> vị trí 2369 trên exon 20 bị biến đổi thành<br /> <br /> Đối tượng tham gia nghiên cứu là hoàn<br /> <br /> nucleotid thymidine (T), dẫn đến acid amin<br /> threonine (T) trên phân tử protein EGFR<br /> <br /> toàn tự nguyện và có quyền rút khỏi nghiên<br /> cứu khi không muốn tham gia nghiên cứu.<br /> Các thông tin liên quan đến người tham gia<br /> <br /> (được mã hóa bởi codon 790 trên exon 20), bị<br /> biến đổi thành acid amin methionine (M).<br /> <br /> nghiên cứu được đảm bảo bí mật. Đề tài đã<br /> được thông qua hội đồng đạo đức của<br /> <br /> Được xếp vào loại đột biến “gác<br /> cổng” (gatekeeper mutation), sự biến đổi cấu<br /> <br /> Trường Đại học Y Hà Nội.<br /> <br /> trúc protein EGFR tại vị trí đột biến T790M<br /> <br /> III. BÀN LUẬN<br /> <br /> không tạo ra sự phong tỏa về vị trí không gian<br /> đối với thuốc TKI mà nó làm hồi sinh ái lực<br /> <br /> Đây là một trường hợp lâm sàng điển hình,<br /> là bằng chứng minh họa cho tình trạng phát<br /> <br /> của EGFR với ATP, đối kháng lại cơ chế ức<br /> chế kinase theo kiểu cạnh tranh ATP của TKI<br /> <br /> triển đột biến thứ phát dưới áp lực chọn lọc<br /> thuốc điều trị của tế bào ung thư. Khi chưa<br /> <br /> [6]. Theo đó, các TKI ức chế thuận nghịch như<br /> erlotinib hoặc gefitinib có hiệu quả rất giới hạn<br /> <br /> điều trị erlotinib, khối u phổi nguyên phát có<br /> <br /> với thể đột biến T790M, trong khi các TKI<br /> <br /> đột biến xóa đoạn LREA exon 19 trên gen<br /> EGFR, đột biến làm mất 15 nucleotid tại exon<br /> <br /> không thuận nghịch như afatinib có thể vượt<br /> qua hiện tượng này nhờ hình thành các nối<br /> <br /> 19 của gen EGFR và mất tương ứng 5 acid<br /> amin (được mã hóa từ codon 746 đến codon<br /> <br /> cộng hóa trị với vùng gắn ATP, do đó giúp kéo<br /> dài hiệu quả ức chế hoạt tính tyrosine kinase<br /> <br /> 750) của phân tử protein EGFR. Sự biến đổi<br /> cấu trúc tại vùng giữ chức năng tyrosine<br /> <br /> [7]. Thử nghiệm in vitro cho thấy nồng độ tối<br /> thiểu của gefitinib, erlotinib trong máu để ức<br /> <br /> kinase (exon 18 - 21) của protein EGFR gây<br /> <br /> chế protein EGFR có đột biến T790M cao gấp<br /> <br /> giảm ái lực của protein EGFR với ATP tại khe<br /> gắn ATP. Do đó, phân tử thuốc EGFR TKI<br /> <br /> 300 lần nồng độ cần thiết để ức chế protein<br /> EGFR chỉ có đột biến LREA hoặc L858R [8].<br /> <br /> không phải cạnh tranh với ATP và EGFR trở<br /> nên nhạy cảm hơn với thuốc [1]. Theo thời<br /> <br /> Hệ quả là dòng tế bào ung thư phổi không tế<br /> bào nhỏ mang đột biến T790M (dòng H1975)<br /> <br /> gian tiếp xúc liên tục với một EGFR TKI, trong<br /> trường hợp này là erlotinib, gen EGFR của tế<br /> <br /> có khả năng chịu đựng với gefitinib, erlotinib<br /> tốt hơn nhiều so với dòng tế bào ung thư phổi<br /> <br /> bào ung thư đã xuất hiện một đột biến mới là<br /> <br /> không tế bào nhỏ mang đột biến LREA (dòng<br /> <br /> đột biến điểm T790M. So sánh với trình tự<br /> gen EGFR lành tính, nucleotid cytosine (C) tại<br /> <br /> H3255) hoặc L858R (dòng HCC827).<br /> Vai trò tiên đoán âm tính của thể đột biến<br /> <br /> 126<br /> <br /> TCNCYH 97 (5) - 2015<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> T790M đối với thuốc EGFR TKI thế hệ 1<br /> <br /> từ đó mở ra cho bệnh nhân cơ hội được chỉ<br /> <br /> (erlotinib và gefitinib) đã được đề cập khi các<br /> bằng chứng lâm sàng cho thấy bệnh nhân<br /> <br /> định sử dụng những thuốc điều trị đích mang<br /> lại không chỉ hiệu quả về kéo dài thời gian<br /> <br /> mang đột biến T790M nguyên phát được<br /> hưởng lợi rất ít từ liệu pháp erlotinib và có thời<br /> <br /> sống mà còn cả nâng cao chất lượng sống.<br /> <br /> gian PFS ngắn hơn đáng kể so với các bệnh<br /> nhân không có đột biến T790M [9; 10]. Như<br /> <br /> IV. KẾT LUẬN<br /> <br /> vậy, việc sớm xác định được các biến đổi<br /> <br /> Thông qua một trường hợp ung thư phổi<br /> không tế bào nhỏ kháng lại erlotinib điển hình<br /> <br /> phân tử trên gen EGFR sẽ giúp chỉ định liệu<br /> pháp điều trị hiệu quả, ngay cả khi tồn tại đột<br /> <br /> sau 15 tháng điều trị được phát hiện sự xuất<br /> hiện đột biến mới T790M tại gen EGFR. Tầm<br /> <br /> biến kháng thuốc T790M.<br /> Các phân tích đặc điểm phân tử của khối u<br /> <br /> quan trọng của chẩn đoán phân tử thông qua<br /> <br /> cho thấy rằng tại mỗi thời điểm trong tiến trình<br /> của bệnh, các đánh giá đáp ứng lâm sàng của<br /> <br /> tái sinh thiết khối u khi bệnh tiến triển được<br /> ghi nhận.<br /> <br /> Lời cảm ơn<br /> <br /> bệnh nhân đều được giải thích bởi các kết<br /> quả xét nghiệm gen, không chỉ gen EGFR mà<br /> trong tương lai, còn có nhiều đích phân tử<br /> tiềm năng khác như KRAS, ALK, MET…Ngoài<br /> nguyên nhân do đột biến thứ phát T790M,<br /> <br /> Nhóm nghiên cứu trân trọng cảm ơn Trung<br /> tâm Y học hạt nhân và Ung Bướu - Bệnh viện<br /> Bạch Mai đã giúp đỡ trong quá trình thực hiện<br /> nghiên cứu. Đề tài được thực hiện với sự hỗ<br /> <br /> điều hòa ngược dòng HER2 hoặc khuếch đại<br /> gen cMET là những cơ chế thường gặp gây<br /> <br /> trợ kinh phí của đề tài cấp nhà nước “Nghiên<br /> cứu những biến đổi trong bộ gen tế bào ung<br /> <br /> kháng thứ phát với thuốc EGFR TKI thế hệ 1<br /> <br /> thư phổi và lơ-xê-mi kinh dòng hạt kháng<br /> thuốc điều trị đích” thuộc chương trình<br /> <br /> [4]. Trên bệnh nhân này, các rối loạn phân tử<br /> khác chưa được xác định ngoài đột biến gen<br /> EGFR. Hy vọng trong thời gian tới, các phòng<br /> xét nghiệm sinh học phân tử ung thư tại nước<br /> ta sẽ có đầy đủ nhân lực cũng như trang thiết<br /> bị để xác định được các rối loạn phân tử này,<br /> <br /> KC.04.16/11-15<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> <br /> để bệnh nhân được hưởng lợi ích cao nhất từ<br /> <br /> 1. Dienstmann R., Martinez P., Felip E.<br /> (2011). Personalizing therapy with targeted<br /> agents in non-small cell lung cancer.<br /> <br /> liệu pháp cá thể hóa điều trị đích trong bệnh<br /> ung thư phổi không tế bào nhỏ.<br /> <br /> Oncotarget, 2(3), 165 – 177.<br /> 2. Ohashi K., Maruvka Y., Michor F. and<br /> <br /> Quyết định lựa chọn loại thuốc điều trị đích<br /> dựa trên các bằng chứng về sinh học phân tử<br /> <br /> Pao W (2013). Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor–Resistant<br /> <br /> sẽ dẫn đến những đáp ứng trong tế bào và<br /> biểu hiện lâm sàng bên ngoài tương ứng. Do<br /> <br /> Disease. J Clin Oncol, 31, 1 - 12.<br /> 3. Nurwidya F., Takahashi F., Murakami<br /> <br /> đó, sinh thiết ban đầu và tái sinh thiết mỗi khi<br /> quyết định thay đổi thuốc điều trị đích là vô<br /> cùng cần thiết. Dù là một thủ thuật xâm lấn,<br /> <br /> A et al (2014). Acquired resistance of nonsmall cell lung cancer to epidermal growth<br /> factor receptor tyrosine kinase inhibitors.<br /> <br /> nhưng việc tái sinh thiết khối u có thể cung<br /> cấp những dữ kiện xác thực và đáng tin cậy<br /> <br /> Respiratory Investigation, 52(2), 81 - 91.<br /> 4. Engelman J.A., Zejnullahu K., Mitsu-<br /> <br /> nhất về tiến triển của bệnh ở cấp độ phân tử,<br /> <br /> domi T et al (2007). MET amplification leads<br /> <br /> TCNCYH 97 (5) - 2015<br /> <br /> 127<br /> <br />
ADSENSE
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2