Đột biến kháng thuốc trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn đang điều trị bằng các thuốc tương tự nucleos(t)ide

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> ĐỘT BIẾN KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN<br /> ĐANG ĐIỀU TRỊ BẰNG CÁC THUỐC TƯƠNG TỰ NUCLEOS(T)IDE.<br /> Nguyễn Thị Nhã Đoan*, Bùi Hữu Hoàng*, Phạm Hùng Vân**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề: Hiện nay, có 2 nhóm thuốc được công nhận là thuốc đặc trị của bệnh viêm gan virus B<br /> (VGVB) mạn, bao gồm nhóm Interferon và nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide. Các thuốc tương tự nucleos(t)ide<br /> có hiệu quả ức chế sự nhân lên của virus nhưng khi sử dụng lâu dài dễ phát sinh đột biến kháng thuốc.<br /> Mục tiêu: Xác định tỷ lệ đột biến kháng thuốc trên bệnh nhân (BN) VGVB mạn đang điều trị bằng các<br /> thuốc tương tự nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên.<br /> Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu cắt ngang, Các BN được điều trị bằng thuốc tương tự nucleos(t)ide từ<br /> 1 năm trở lên tại phòng khám Viêm gan, Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ 07/2010 đến 10/2010 được đưa vào<br /> nghiên cứu. Những BN này phải tuân thủ điều trị và có một trong các dấu hiệu xuất hiện đột biến kháng thuốc<br /> như: thất bại tiên phát (HBV DNA giảm < 2 log10/ml tại thời điểm 6 tháng) hoặc bị bùng phát về virus hoặc<br /> bùng phát về sinh hóa. Kỹ thuật xác định trình tự chuỗi được sử dụng để phát hiện đột biến kháng thuốc.<br /> Kết quả: Có 60 BN VGVB mạn được nghiên cứu: 20 trường hợp xuất hiện đột biến kháng thuốc (chiếm<br /> 33,3%), trong đó 19 BN bị đột biến kháng Lamivudin (32,75%), chỉ có 1 BN bị kháng Adefovir (6%). Không ghi<br /> nhận trường hợp nào đột biến kháng Entecavir và Tenofovir.Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin lần lượt là 16%,<br /> 43%, 83% ở nhóm điều trị 1năm, 2 năm và ≥3 năm. Sự xuất hiện đột biến kháng thuốc xảy ra ít hơn trong<br /> nhóm phối hợp Lamivudin và Adefovir từ đầu (8,3%) so với nhóm khởi đầu đơn thuần với Lamivudin (41%),<br /> với p = 0,03. Đột biến kháng thuốc làm xuất hiện bùng phát sinh hóa 4,2 lần và bùng phát virus 7,9 lần. Không<br /> ghi nhận sự liên quan giữa kiểu gien cũng như tình trạng HBeAg (+) với sự xuất hiện đột biến kháng thuốc.<br /> Kết luận: Tỉ lệ đột biến kháng thuốc xuất hiện cao, chủ yếu là kháng Lamivudin, tỉ lệ này tăng dần theo thời<br /> gian điều trị.<br /> Từ khóa: viêm gan virus B (VGVB), nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ides, đột biến kháng thuốc, bùng phát<br /> virus, bùng phát sinh hoá.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> ANTIVIRAL DRUGS RESISTANT MUTANTS AMONG CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS<br /> TREATED BY NUCLEOS(T)IDE ANALOGS<br /> Nguyen Thi Nha Doan, Bui Huu Hoang, Pham Hung Van<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 87 - 93<br /> Background: Nowadays, two kinds of drug are approved for treating Hepatitis B (HBV), such as Interferon<br /> and nucleos(t)ide analogs. The nucleos(t)ide analogs inhibit effectivly the replication of virus but easely emerge<br /> drug resistant mutants when long term using.<br /> Objectives: To determine the rates of drug resistant mutants in chronic HBV patients treated by<br /> nucleos(t)ide analogs more than 12 months.<br /> Methods: The cross-sectional study was done in the out-patient department at Tropical Diseases Hospital<br /> from July 2010 to October 2010. The PCR-based sequencing technique were applied to detect the resistant<br /> mutations in the polymerase gene. These patients must adhere to medication more than 1 year and they are defined<br /> * Bộ môn Nội – ĐH Y Dược TP HCM<br /> ** Bộ môn Vi sinh – ĐHYD TPHCM<br /> Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Thị Nhã Đoan ĐT: 0977520900,<br /> Email: doan.ntn@umc.edu.vn<br /> <br /> 110<br /> <br /> Chuyên Đề Lão Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> as antiviral drug resistance when presenting one of the situations such as primary non-response (decreasing of<br /> serum HBV DNA < 2 log10 IU/mL after at least 24 weeks of treatment) or virologic breakthrough or biochemical<br /> breakthrough.<br /> Results: 60 cases were enrolled in our study. 20/60 (33.3%) cases had at least one mutation. 19/58 (33,3%)<br /> case were Lamivudin resistant mutant, 1/28 ( 6% ) case was Adefovir resistant mutant. None of Entecavir or<br /> Tenofovir resistant mutation was founded. Mutation rates of Lamivudin were 16%, 43%, 83% in 1, 2, ≥3 years,<br /> respectively. Mutation rates were significantly lower in group treated by the combination of Lamivudin and<br /> Adefovir (8.3%) than that in goup treated by Lamivudin alone (41%), p value = 0.03. Drugs-resistant mutations<br /> increased the rates of virologic breakthrough to 7.9 times and biochemical breakthrough to 4.2 times. No relation<br /> between HBV genotype or HBeAg status and nucleos(t)ide analogs resistant mutations was found.<br /> Conclusion: Mutation rate is rather high in patients treated by nucleos(t)ide analogs, especially Lamivudin,<br /> and these mutations increase anually.<br /> Key words: Hepatitis B (HBV), nucleos(t)ide analogs, drugs-resistant mutation, virologic breakthrough,<br /> biochemical breakthrough.<br /> tương tự nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên nhờ<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> vào kỹ thuật giải trình tự chuỗi.<br /> VGVB là một vấn đề y tế toàn cầu. Theo<br /> ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> ước tính của Tổ Chức Y tế Thế giới, hiện nay<br /> có khoảng hơn 2 tỉ người đang nhiễm virus<br /> Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang mô tả.<br /> viêm gan B (VVGB), tức là gần 1/3 dân số.<br /> Đối tượng nghiên cứu<br /> Trong đó, gần 400 triệu người đang bị nhiễm<br /> BN được điều trị bằng các thuốc tương tự<br /> VVGB mạn tính(11). Hiện nay, có 2 nhóm thuốc<br /> nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên tại phòng khám<br /> được công nhận là thuốc đặc trị của bệnh<br /> Viêm gan, Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới. Những<br /> VGVB mạn, bao gồm nhóm Interferon và<br /> BN này phải tuân thủ điều trị và có một trong<br /> nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide. Những<br /> các dấu hiệu xuất hiện đột biến kháng thuốc<br /> thuốc nhóm tương tự nucleos(t)ide có hiệu<br /> như thất bại tiên phát (HBV DNA giảm < 2<br /> quả ức chế sự nhân lên của virus, được dung<br /> log10/ml tại thời điểm 6 tháng) hoặc có sự bùng<br /> nạp tốt và phải sử dụng lâu dài. Tuy nhiên,<br /> phát về virus hoặc bùng phát sinh hó(11).<br /> khi sử dụng thuốc dài hạn dễ phát sinh đột<br /> Tiêu chuẩn loại trừ<br /> biến kháng thuốc, làm cho nồng độ virus gia<br /> tăng trở lại và có thể gây những đợt bùng<br /> phát sinh hóa hoặc bùng phát về virus(12).<br /> Ngòai ra, còn làm giảm tỉ lệ chuyển huyết<br /> thanh HbeAg và những đột biến kháng thuốc<br /> này có thể chuyển từ người này sang người<br /> khác do lây nhiễm, có thể ảnh hưởng đến vấn<br /> đề kháng thuốc trong cộng đồng. Hiện nay, ở<br /> Việt Nam có rất ít số liệu về vấn đề này, do đó<br /> chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục<br /> đích xác định tỉ lệ đột biến kháng thuốc trên<br /> BN VGVB mạn đang điều trị với các thuốc<br /> <br /> Đồng nhiễm HCV, HIV, đã từng điều trị với<br /> Interferon, ung thư gan nguyên phát, tăng men<br /> gan do các nguyên nhân khác như do rượu,<br /> thuốc, gan nhiễm mỡ.<br /> <br /> KẾT QUẢ<br /> Chúng tôi ghi nhận có 20 trường hợp bị đột<br /> biến trong tổng số 60 BN trong mẫu nghiên cứu,<br /> chiếm tỉ lệ 33,33%. Trong đó, các trường hợp đột<br /> biến kháng Lamivudin là 19 trường hợp 19/58<br /> (32,75%). Trường hợp đột biến kháng Adefovir<br /> là 1/28 trường hợp điều trị với Adefovir (6%), và<br /> <br /> Chuyên Đề Lão Khoa<br /> <br /> 111<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> không ghi nhận trường hợp nào bị đột biến<br /> <br /> M204I<br /> <br /> L80V<br /> <br /> 1<br /> <br /> 5%<br /> <br /> kháng Entecavir và Tenofovir.<br /> <br /> M204I<br /> <br /> L80V/I<br /> <br /> 1<br /> <br /> 5%<br /> <br /> Bảng 1 Đặc điểm dân số nghiên cứu<br /> Không đột Có đột<br /> biến<br /> biến<br /> Tuổi trung bình ( 31,2 ± 11,39 38,3 ±<br /> năm)<br /> 13,5<br /> Nam<br /> 26<br /> 12<br /> Nữ<br /> 14<br /> 8<br /> Thời gian điều trị 22,5 ± 12<br /> 34,1 ±<br /> (tháng)<br /> 23,4<br /> Khởi đầu bằng<br /> 26<br /> 18<br /> Lamivudin<br /> Khởi đầu bằng<br /> 11<br /> 1<br /> Lamivudin và<br /> Adefovir<br /> Kiểu gien B<br /> 28<br /> 17<br /> Kiểu gien C<br /> 12<br /> 3<br /> Không bùng phát<br /> 31<br /> 9<br /> sinh hoá<br /> Bùng phát sinh<br /> 9<br /> 11<br /> hoá<br /> Không bùng phát<br /> 29<br /> 5<br /> virus<br /> Bùng phát virus<br /> 11<br /> 15<br /> HBeAg (+)<br /> 38<br /> 16<br /> HBeAg(-)<br /> 2<br /> 4<br /> Các yếu tố<br /> <br /> Tổng<br /> cộng<br /> 33,5 ±<br /> 12,4<br /> 38<br /> 22<br /> 26,3<br /> ±17,4<br /> 44<br /> 12<br /> <br /> 45<br /> 15<br /> 40<br /> 20<br /> <br /> P<br /> <br /> 0,7<br /> 0,013<br /> <br /> 0,03<br /> <br /> Không<br /> đột biến<br /> 2<br /> 27<br /> 11<br /> 1<br /> 41<br /> <br /> Có đột<br /> biến<br /> 0<br /> 5<br /> 9<br /> 5<br /> 19<br /> <br /> Thời gian Tỉ lệ đột biến<br /> Tỉ lệ đột biến<br /> điều trị<br /> Lamivudin<br /> Lamivudin theo<br /> trung bình<br /> từng năm<br /> Chúng tôi 22 ± 13,17<br /> 32,75%.<br /> 16%, 45% và 83%.<br /> tháng.<br /> Hồ Tấn Đạt 30 ± 10,8<br /> 63,9%<br /> 27,8%, 63,4%,<br /> (5)<br /> và cs<br /> tháng<br /> 71,1%, 83,3%.<br /> Phạm Thị<br /> 34.9%<br /> Lệ Hoa và<br /> (17)<br /> cs<br /> (12)<br /> Lok và cs<br /> 24%, 42%,<br /> 53%,70%, 65%<br /> (6)<br /> Kao 2002<br /> 17%, 22%, 37%,<br /> 50%<br /> Lai và<br /> 23%, 46%,55%.<br /> (7),(9)<br /> cs<br /> 71%, 80%<br /> Leung và cs<br /> <br /> 0,068<br /> <br /> Tỉ lệ<br /> 0%<br /> 16%<br /> 45%<br /> 83%<br /> 32,75<br /> %<br /> <br /> Đột biến<br /> thứ phát<br /> <br /> Đột biến<br /> thứ phát<br /> <br /> Số<br /> lượng<br /> <br /> L180M<br /> <br /> L80I<br /> <br /> 1<br /> <br /> 5%<br /> <br /> 2<br /> <br /> 11%<br /> <br /> Tỉ lệ<br /> <br /> M204I<br /> <br /> L180M<br /> <br /> M204I<br /> M204V<br /> <br /> L180M<br /> L180M<br /> <br /> L80I<br /> <br /> 1<br /> 6<br /> <br /> 5%<br /> 32%<br /> <br /> M204V<br /> M204V<br /> <br /> L180M<br /> L180M<br /> <br /> L80V<br /> V173L<br /> L80I<br /> <br /> 1<br /> 1<br /> 2<br /> <br /> 5%<br /> 5%<br /> 11%<br /> <br /> L80I<br /> <br /> 2<br /> <br /> 11%<br /> <br /> M204I<br /> <br /> 112<br /> <br /> Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin<br /> Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin chung là<br /> 19/58 (32,75%). Trong đó, tỉ lệ đột biến tương ứng<br /> là 16%, 45% và 83% cho 1 năm, 2 năm và ≥3 năm.<br /> Nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với<br /> các tác giả khác.<br /> <br /> 0,012<br /> <br /> Bảng 3: Sự phân bố các vị trí đột biến kháng<br /> Lamivudin<br /> Đột biến<br /> nguyên<br /> phát<br /> <br /> * Tỉ lệ đột biến kháng thuốc và vị trí các<br /> đột biến kháng thuốc<br /> <br /> Bảng 4: Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin theo các tác<br /> giả<br /> <br /> 0,0001<br /> <br /> Tổng<br /> cộng<br /> 2<br /> 32<br /> 20<br /> 6<br /> 60<br /> <br /> 5%<br /> 100%<br /> <br /> 0,343<br /> <br /> Bảng 2: Tỉ lệ xuất hiện đột biến kháng Lamivudin<br /> theo từng năm<br /> Năm điều<br /> trị<br /> 0 năm<br /> 1 năm<br /> 2 năm<br /> ≥3 năm<br /> Tổng cộng<br /> <br /> 1<br /> 19<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> 0,037<br /> <br /> 34<br /> 26<br /> 54<br /> 6<br /> <br /> M204V<br /> Tổng cộng<br /> <br /> Sở dĩ có sự khác biệt về tỉ lệ kháng<br /> Lamivudin chung là do thời gian điều trị có khác<br /> nhau giữa các nghiên cứu. Nghiên cứu nào có<br /> thời gian điều trị lâu hơn thì tương ứng sẽ có tỉ lệ<br /> đột biến chung cao hơn. Riêng Hồ Tấn Đạt và cs(5)<br /> cộng luôn các trường hợp có đột biến không ý<br /> nghĩa rtV207M vào trong các trường hợp đột<br /> biến kháng thuốc nên tỉ lệ này có tăng cao hơn so<br /> với các nghiên cứu khác.<br /> Về tỉ lệ các vị trí đột biến kháng Lamivudin,<br /> chúng tôi nhận thấy đột biến kháng thuốc<br /> nguyên phát rtM204I gặp trong 7 trường hợp,<br /> đột biến rtM204V trong 9 trường hợp. Các đột<br /> <br /> Chuyên Đề Lão Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> biến thứ phát làm phục hồi khả năng sao chép<br /> của virus cũng nhận thấy, bao gồm rtL180M,<br /> rtL80I/V, rtV173L. Có 3 trường hợp không bị đột<br /> biến nguyên phát mà chỉ là đột biến thứ phát.<br /> Chúng tôi tham khảo về những trường hợp này<br /> trong các nghiên cứu đánh giá tính kháng thuốc<br /> in vitro(1,14,15,18) đã nhận thấy rằng các đột biến<br /> kháng thuốc thứ phát có thể xuất hiện đơn độc<br /> như trường hợp của rtL80I/V, rtV173L hoặc<br /> rtL180M, nhưng sự xuất hiện đơn độc này làm<br /> cho virus tăng nhạy cảm với thuốc và giảm khả<br /> năng sao chép.<br /> Đột biến rtL80I/V lần đầu tiên được mô tả<br /> bởi Ogata và cs.(14), có thể hiện diện trong những<br /> trường hợp chưa được điều trị với nhóm thuốc<br /> tương tự nucleos(t)ide. Trong nghiên cứu của<br /> Warner, N và cs.(18) đột biến rtL80I có thể hiện<br /> diện đơn độc trong 5/ 2805 chuỗi HBV DNA lấy<br /> ra từ dữ liệu SEQHEPB trên những BN chưa<br /> từng sử dụng nhóm thuốc tương tự<br /> nucleos(t)ide. Tác giả cũng không quan sát thấy<br /> trường hợp nào đột biến rtL80I hiện diện đơn<br /> độc ở BN đã điều trị với Lamivudin. Khi xuất<br /> hiện đơn độc, đột biến này làm giảm khả năng<br /> sao chép của virus và làm tăng sự nhạy cảm của<br /> virus với Lamivudin cao hơn 10 lần với IC50 là<br /> 0,03 ± 0,01, so với chủng hoang dại với IC50 là<br /> 0,41± 0,19. Trái lại, đột biến rtL80I khi xuất hiện<br /> phối hợp với rtM204I/V có thể làm phục hồi khả<br /> năng sao chép của VVGB(18). Trong nghiên cứu<br /> này, chúng tôi nhận thấy có 2 trường hợp xuất<br /> hiện đột biến rtL80I đơn độc trên BN đã điều trị<br /> với Lamivudin, chiếm tỉ lệ 11% trong tất cả các<br /> đột biến. Đây là một tỉ lệ khá cao so với những<br /> gì y văn đã nêu, vì vậy chúng tôi đặt ra một giả<br /> thuyết về vai trò của đột biến rtL80I, liệu đây có<br /> phải là đột biến nguyên phát khác của<br /> Lamivudin hay không? Chúng tôi còn quan sát<br /> thấy có hiện diện 1 trường hợp đột biến rtL80I<br /> rtL180M. Có thể rtL180M là một đột biến thứ<br /> phát của rtL80I. Để kiểm chứng điều này, cần có<br /> thêm các nghiên cứu đánh giá tính kháng thuốc<br /> <br /> Chuyên Đề Lão Khoa<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> trên in vitro ở những BN mang đột biến này sau<br /> khi điều trị với Lamivudin.<br /> Bên cạnh đó, chúng tôi còn thấy sự xuất hiện<br /> của đột biến rtV207M trong 5 trường hợp, chiếm<br /> tỉ lệ 8,33% nhưng chỉ có 1 trường hợp xuất hiện<br /> kèm theo sự xuất hiện của đột biến kháng<br /> Lamivudin rtM204I rtL80V/I. Nghiên cứu của B.<br /> Zo¨llner và cs.(21) đánh giá tính kháng thuốc in<br /> vitro của đột biến rtV207M/I đã kết luận rằng sự<br /> hiện diện của đột biến rtV207M/I chiếm khoảng<br /> 1% các trường hợp VGVB mạn, có thể xuất hiện<br /> trên những BN chưa từng được điều trị với<br /> Lamivudin hoặc sau một thời gian điều trị với<br /> Lamivudin cùng với những đột biến khác,<br /> nhưng khi thực hiện nghiên cứu để đánh giá<br /> tính kháng thuốc của rtV207M/I thì tác giả<br /> vẫn chưa ghi nhận vai trò nào rõ rệt của<br /> rtV207M/I, nhất là vai trò làm phục hồi khả<br /> năng sao chép của VVGB. Nguyen.N.H và<br /> cs(13) thực hiện nghiên cứu khảo sát những đột<br /> biến kháng thuốc trên 472 BN chưa từng điều<br /> trị với nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide<br /> nhận thấy có đến 16,7% các trường hợp có đột<br /> biến rtV207M/I; có thể sự hiện diện của<br /> rtV207M/I khá nhiều trong dân số BN Việt<br /> Nam so với tỉ lệ 1% như B. Zo¨llner đã nêu.<br /> Tác giả này cho rằng đây là đột biến không có<br /> ý nghĩa., vì vậy chúng tôi không xếp đột biến<br /> này vào đột biến kháng thuốc mà chỉ xem như<br /> một đột biến xuất hiện kèm theo. Trong<br /> những tổng kết về các đột biến kháng<br /> Lamivudin, các tác giả khác trên thế giới vẫn<br /> chưa đưa rtV207M/I vào trong các bảng tổng<br /> kết chung.<br /> <br /> Tỉ lệ đột biến kháng Adefovir<br /> Chúng tôi chỉ ghi nhận 1 trường hợp kháng<br /> Adefovir trong 28 BN được điều trị bằng<br /> Adefovir, chiếm tỉ lệ 6%. Theo y văn, đột biến<br /> kháng Adefovir có khuynh hướng xảy ra trên<br /> BN VGVB mạn đã được điều trị với Lamivudin<br /> trước đó. Vì vậy, nhóm BN được khởi đầu dùng<br /> Adefovir đơn trị liệu hoặc kết hợp với<br /> Lamivudin thì không xảy ra đột biến (0%), còn<br /> <br /> 113<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011<br /> <br /> nhóm BN đã điều trị với Lamivudin trước đó<br /> mà nồng độ HBV DNA không giảm, khi thêm<br /> Adefovir vào thì có 1 trường hợp ghi nhận đột<br /> biến (7,14%). Nhận xét này cũng được ghi nhận<br /> trong các nghiên cứu của các tác giả khác.<br /> Bảng 5: Tỉ lệ đột biến kháng Adefovir giữa các tác giả<br /> Số<br /> BN<br /> NC chúng tôi chưa<br /> điều trị với<br /> Lamivudin<br /> NC chúng tôi<br /> đã điều trị với<br /> Lamivudin<br /> Hadziyannis (3)<br /> chưa điều trị với<br /> Lamivudin<br /> Scott K. Fung<br /> đã điều trị với<br /> Lamivudin (2)<br /> Yoon-Seon Lee đã<br /> điều trị với<br /> Lamivudin (8)<br /> <br /> 14<br /> <br /> 14<br /> <br /> Thời gian<br /> điều trị<br /> trung bình<br /> 20,57 ± 8,9<br /> tháng<br /> <br /> Tỉ lệ kháng<br /> Adefovir<br /> <br /> 20,71 ±<br /> 14,1 tháng<br /> <br /> 7,14%<br /> <br /> 0%<br /> <br /> 43<br /> <br /> 18 tháng<br /> <br /> 0%, 3%,<br /> 11%, 18%,<br /> 29%<br /> 14%<br /> <br /> 57<br /> <br /> 12 tháng<br /> <br /> 18%<br /> <br /> Mối liên quan giữa việc điều trị, thay đổi<br /> trên sinh hoá, nồng độ HBV DNA, kiểu<br /> gien của hai nhóm có đột biến và không<br /> đột biến<br /> Việc phối hợp thuốc và khả năng xuất hiện đột<br /> biến kháng thuốc<br /> Chúng tôi chỉ khảo sát cho đột biến kháng<br /> Lamivudin và nhận thấy có 12 trường hợp điều<br /> trị phối hợp Lamivudin và Adefovir từ đầu, chỉ<br /> có 1 trường hợp bị đột biến kháng thuốc, chiếm tỉ<br /> lệ 8,33%. Riêng 44 trường hợp điều trị một loại<br /> thuốc Lamivudin ban đầu thì xuất hiện 18 trường<br /> hợp bị đột biến, chiếm 40,9%. Như vậy, nhận thấy<br /> có sự khác biệt với p = 0,03. Quan niệm về virus<br /> học cho rằng điều trị phối hợp làm tăng hàng rào<br /> di truyền chống lại kháng thuốc, làm giảm tỉ lệ<br /> kháng thuốc, điều này cũng được Hezode và cs(4)<br /> nghiên cứu trên 50 BN VGVB mạn chưa dùng<br /> thuốc, trong đó 16 BN phối hợp Lamivudin và<br /> Adefovir ngay từ đầu, 9 BN khởi đầu bằng<br /> Lamivudin đơn thuần về sau được bổ sung thêm<br /> Adefovir mặc dù không có bùng phát virus. Còn<br /> lại 25 BN dùng Lamivudin đơn thuần và bổ sung<br /> <br /> 114<br /> <br /> thêm Adefovir khi có bùng phát virus. Tác giả<br /> nhận thấy trong 50 trường hợp điều trị, 16 trường<br /> hợp phối hợp Lamivudin và Adefovir từ ban đầu<br /> thì có 13 trường hợp tải lượng HBV DNA dưới<br /> ngưỡng phát hiện, 3 trường hợp tải lượng HBV<br /> DNA còn trên ngưỡng, không ghi nhận trường<br /> hợp nào bị bùng phát virus và không trường hợp<br /> nào bị đột biến kháng thuốc. Riêng trong nhóm<br /> 34 trường hợp điều trị Lamivudin ban đầu sau<br /> đó phối hợp thêm Adefovir thì có đến 27 BN bị<br /> bùng phát virus và ghi nhận 2 trường hợp xuất<br /> hiện đột biến kháng thuốc rtA181V.<br /> <br /> Mối liên quan giữa sự xuất hiện đột biến và<br /> thay đổi men gan.<br /> Về sự thay đổi men gan trong quá trình điều<br /> trị, chúng tôi xem những trường hợp tăng men<br /> gan trở lại > 5 lần giới hạn trên của mức bình<br /> thường là có bùng phát về sinh hóa, và viêm gan<br /> bùng phát được định nghĩa khi có men gan tăng<br /> cao >10 lần giới hạn trên của mức bình thường.<br /> Khi khảo sát những trường hợp bùng phát sinh<br /> hóa, chúng tôi nhận thấy trong nhóm có đột<br /> biến, 11/20 trường hợp có bùng phát sinh hóa,<br /> chiếm tỉ lệ 55%; và trong nhóm không đột biến,<br /> có 9 /40 trường hợp,chiếm 22,5%. Sự khác biệt<br /> này có ý nghĩa thống kê với p = 0.012. Tỉ số<br /> chênh của nhóm có bùng phát sinh hóa so với<br /> nhóm không có bùng phát sinh hóa là 4,2 (CI<br /> 95%:1,3-13,3). Điều này có nghĩa là khả năng đột<br /> biến kháng thuốc làm xuất hiện bùng phát sinh<br /> hóa lên gấp 4,2 lần. Liaw và cs(10) cũng nhận thấy<br /> sự khác biệt trong những trường hợp có tăng<br /> bùng phát men gan trong nhóm có đột biến là<br /> 94,7% và không đột biến là 4,3%, với p = 0,003.<br /> Lai và cs(7) cũng nhận thấy trong những trường<br /> hợp không có đột biến kháng Lamvudin, nồng<br /> độ men gan ổn định chiếm 69%, trong khi nhóm<br /> có đột biến thì nồng độ men gan ổn định chỉ có<br /> 29% khác biệt có ý nghĩa, với p < 0,001.<br /> Mối liên quan giữa sự xuất hiện đột biến và<br /> thay đổi về nồng độ HBV DNA.<br /> Chúng tôi xem những trường hợp có gia tăng<br /> trở lại nồng độ HBV DNA > 1log10 là những<br /> trường hợp có hiện tượng bùng phát virus. Trong<br /> <br /> Chuyên Đề Lão Khoa<br /> <br />