Giáo trình Dược lý (Ngành: Dược - CĐLT) - Trường Cao đẳng Y tế Sơn La

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: DOC | Số trang:193

Thêm vào BST

Báo xấu

7
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Giáo trình Dược lý (Ngành: Dược - CĐLT) được biên soạn gồm các nội dung chính sau: Hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ; Tác dụng của thuốc; Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương; Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật; Thuốc tác dụng trên hệ tim mạch; Thuốc kháng sinh; Hormon và các thuốc kháng hormon;... Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình Dược lý (Ngành: Dược - CĐLT) - Trường Cao đẳng Y tế Sơn La

UBND TỈNH SƠN LA TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ GIÁO TRÌNH MÔN HỌC: DƯỢC LÝ NGÀNH: CAO ĐẲNG DƯỢC TRÌNH ĐỘ: CAO ĐẲNG (LIÊN THÔNG) (Ban hành kèm theo Quyết định số /QĐ-CĐYT ngày tháng năm của Hiệu trưởng Trường Cao đẳng Y tế Sơn La) Sơn La, 2018
TUYÊN BỐ BẢN QUYỀN Tài liệu này thuộc loại sách giáo trình nên các nguồn thông tin có thể được phép dùng nguyên bản hoặc trích dùng cho các mục đích về đào tạo và tham khảo. Mọi mục đích khác mang tính lệch lạc hoặc sử dụng với mục đích kinh doanh thiếu lành mạnh sẽ bị nghiêm cấm.
LỜI GIỚI THIỆU Thực hiện một số điều theo Thông tư 03/2017/TT-BLĐTBXH ngày 11/3/2017 của Bộ lao động, Thương binh và Xã hội quy định về quy trình xây dựng, thẩm định và ban hành chương trình; tổ chức biên soạn, lựa chọn thẩm định giáo trình đào tạo trình độ trung cấp trình độ cao đẳng, Trường Cao đẳng Y tế Sơn La đã tổ chức biên soạn tài liệu dạy/học một số môn cơ sở và chuyên ngành theo chương trình đào tạo trình độ Cao đẳng nhằm từng bước xây dựng bộ tài liệu chuẩn trong công tác đào tạo. Với thời lượng học tập 90 giờ (Lý thuyết: 28 giờ, Thực hành: 56 giờ, Kiểm tra: 06 giờ). Môn học Dược lý cung cấp cho sinh viên những kiến thức cơ bản về dược động học, tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định của từng nhóm thuốc phân theo tác dụng sinh lý - bệnh lý - điều trị học. Từ những kiến thức cơ bản này sinh viên có thể tư vấn, hướng dẫn và theo dõi quá trình sử dụng thuốc an toàn, hợp lý. Nội dung của giáo trình bao gồm các bài sau: Lý thuyết: - Chương 1: Hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ - Chương 2: Tác dụng của thuốc - Chương 3: Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương - Chương 4: Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật - Chương 5: Thuốc tác dụng trên hệ tim mạch - Chương 6: Thuốc kháng sinh - Chương 7: Hormon và các thuốc kháng hormon Thực hành: - Bài 1: Giới thiệu các loại dụng cụ, sức vật thí nghiệm và kỹ thuật cơ bản trong thực hành Dược lý - Bài 2. Nhận thức thuốc thành phẩm nhóm tim mạch - Bài 3. Nhận thức thuốc thành phẩm nhóm ho, hen và thuốc tác dụng trên máu - Bài 4. Nhận thức thuốc thành phẩm nhóm điều trị táo bón, tiêu chảy và loét dạ dày tá tràng - Bài 5. Nhận thức thuốc thành phẩm nhóm Kháng sinh - Bài 6. Nhận thức thuốc thành phẩm nhóm Kháng sinh (tiếp) - Bài 7. Nhận thức thuốc thành phẩm nhóm điều trị ký sinh trùng
- Bài 8. Nhận thức thuốc thành phẩm nhóm Hormon, kháng hormon và Histamin - Bài 9. Nhận thức thuốc thành phẩm nhóm Vitamin - Bài 10. Hấp thu thuốc - Bài 11. Tác dụng của thuốc và thuốc giảm đau ngoại vi - Bài 12. Tác dụng của thuốc gây tê - Bài 13. Thuốc kích thích thần kinh trung ương và thuốc nhuận tẩy - Bài 14. Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật và thuốc tác dụng trên đông máu Trong quá trình biên soạn, chúng tôi đã tham khảo và trích dẫn từ nhiều tài liệu được liệt kê tại mục Danh mục tài liệu tham khảo. Chúng tôi chân thành cảm ơn các tác giả của các tài liệu mà chúng tôi đã tham khảo. Bên cạnh đó, giáo trình cũng không thể tránh khỏi những sai sót nhất định. Nhóm tác giả rất mong nhận được những ý kiến đóng góp, phản hồi từ quý đồng nghiệp, các bạn người học và bạn đọc. Trân trọng cảm ơn./. Sơn La, ngày tháng năm 2017 Tham gia biên soạn
MỤC LỤC LÝ THUYẾT MỤC LỤC.............................................................................................................5 CHƯƠNG 2. TÁC DỤNG CỦA THUỐC..........................................................17 CHƯƠNG 3. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG .............................................................................................................................20 Bài 1. THUỐC GÂY MÊ, THUỐC GÂY TÊ.....................................................20 Bài 2. THUỐC AN THẦN – GÂY NGỦ............................................................37 Bài 3. THUỐC GIẢM ĐAU TRUNG ƯƠNG....................................................48 CHƯƠNG 5. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ TIM MẠCH..........................104 Bài 1. THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP................................................104 Bài 3. THUỐC ĐIỀU TRỊ CƠN ĐAU THẮT NGỰC..................................... 120 Bài 1. GIỚI THIỆU CÁC LOẠI DỤNG CỤ, SÚC VẬT THÍ NGHIỆM VÀ KỸ THUẬT CƠ BẢN TRONG THỰC HÀNH DƯỢC LÝ................................... 167 Bài 3. NHẬN THỨC THUỐC THÀNH PHẨM NHÓM HO, HEN VÀ THUỐC TÁC DỤNG TRÊN MÁU - THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM VÀ CHỮA BỆNH GOUT.................................................................................169 Bài 4. NHẬN THỨC THUỐC THÀNH PHẨM NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TÁO BÓN, TIÊU CHẢY VÀ LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG..........................170 Bài 5. NHẬN THỨC THUỐC THÀNH PHẨM NHÓM KHÁNG SINH........170 Bài 6. NHẬN THỨC THUỐC THÀNH PHẨM NHÓM KHÁNG SINH........171 (tiếp).................................................................................................................. 171 Bài 7. NHẬN THỨC THUỐC THÀNH PHẨM NHÓM ĐIỀU TRỊ...............171 KÝ SINH TRÙNG............................................................................................171 Bài 8. NHẬN THỨC THUỐC THÀNH PHẨM NHÓM HORMON, KHÁNG HORMON VÀ HISTAMIN..............................................................................172 Bài 9. NHẬN THỨC THUỐC THÀNH PHẨM NHÓM VITAMIN...............172 Bài 11. TÁC DỤNG CỦA THUỐC VÀ THUỐC GIẢM ĐAU NGOẠI VI....174 Bài 12. TÁC DỤNG CỦA THUỐC GÂY TÊ..................................................176 Bài 13. THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƯƠNG ..................... 178 VÀ THUỐC NHUẬN TẨY..............................................................................178 Bài 14. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH THỰC VẬT.............180 VÀ THUỐC TÁC DỤNG TRÊN ĐÔNG MÁU...............................................180
CHƯƠNG TRÌNH MÔN HỌC Tên môn học: Dược lý Mã môn học: Thời gian thực hiện môn học: 90 giờ (Lý thuyết: 28 giờ, Thực hành 56 giờ; kiểm tra: 06 giờ) I. Vị trí, tính chất của môn học: - Vị trí: Môn Dược lý nằm trong khối kiến thức chuyên ngành Dược. - Tính chất: Học phần gồm kiến thức về dược động học của các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ thuốc, tác dụng của thuốc; Dược động học, tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định, chế phẩm và liều dùng của các thuốc trong nhóm. II. Mục tiêu môn học: Về kiến thức 1. Trình bày dược động học các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc. Phân tích được cơ chế tác dụng và các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. 2. Trình bày được dược động học, tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định, chế phẩm và liều dùng của các thuốc có trong bài. Về kỹ năng 3. Làm được một số thực nghiệm để đánh giá tác dụng và các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. 4. Nhận thức đúng các dạng bào chế, hướng dẫn sử dụng đúng các dạng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả. 5. Hướng dẫn sử dụng thuốc an toàn hợp lý và hiệu quả các thuốc nhóm tác dụng trên thần kinh trung ương và thần kinh thực vật Về năng lực tự chủ và trách nhiệm: 6. Thể hiện được năng lực tự học, tự nghiên cứu trong công tác chuyên môn và trong thực hành, thực tế 7. Chịu trách nhiệm về kết quả học tập của bản thân, thận trọng, tỉ mỉ, chính xác, trung thực trong nghề nghiệp. III. Nội dung môn học: 1. Nội dung tổng quát và phân bổ thời gian: Số Tên chương, mục Thời gian (giờ)
TT Thảo Thực Kiể Tổng Lý luận, hành, thí m số thuyết bài nghiệm, tra tập Lý thuyết 1 Chương 1. Hấp thu, phân bố, 4 4 chuyển hoá, thải trừ và dược động học cơ bản 2 Chương 2: Tác dụng của thuốc 4 4 3 Chương 3: Thuốc tác dụng 2 2 trên hệ thần kinh trung ương. Bài 1. Thuốc gây mê, thuốc gây tê 4 Bài 2. Thuốc an thần - gây ngủ 1 1 5 Bài 3. Thuốc giảm đau trung 1 1 ương 6 Chương 4. Thuốc tác dụng 4 4 trên hệ thần kinh thực vật. 7 Chương 5. Thuốc tác dụng 2 2 trên hệ tim mạch Bài 1. Thuốc điều trị tăng huyết áp 8 Bài 2: Thuốc điều trị suy tim 2 2 9 Bài 3: Thuốc điều trị cơn đau 2 2 thắt ngực 10 Chương 6. Thuốc kháng sinh 4 4 11 Chương 7. Hormon và các 2 2 thuốc kháng Hormon Thực hành 1 Bài 1. Giới thiệu các loại dụng 4 4 cụ, sức vật thí nghiệm và kỹ
thuật cơ bản trong thực hành Dược lý 2 Bài 2. Nhận thức thuốc thành 4 4 phẩm nhóm tim mạch 3 Bài 3. Nhận thức thuốc thành 4 4 phẩm nhóm ho, hen và thuốc tác dụng trên máu 4 Bài 4. Nhận thức thuốc thành 4 4 phẩm nhóm điều trị táo bón, tiêu chảy và loét dạ dày tá tràng 5 Bài 5. Nhận thức thuốc thành 4 4 phẩm nhóm Kháng sinh 6 Bài 6. Nhận thức thuốc thành 4 4 phẩm nhóm Kháng sinh (tiếp) 7 Bài 7. Nhận thức thuốc thành 4 4 phẩm nhóm điều trị ký sinh trùng 8 Bài 8. Nhận thức thuốc thành 4 4 phẩm nhóm Hormon, kháng hormon và Histamin 9 Bài 9. Nhận thức thuốc thành 4 4 phẩm nhóm Vitamin 10 Bài 10. Hấp thu thuốc 4 4 11 Bài 11. Tác dụng của thuốc 4 4 và thuốc giảm đau ngoại vi. 12 Bài 12. Tác dụng của thuốc 4 4 gây tê 13 Bài 13. Thuốc kích thích thần 4 4 kinh trung ương và thuốc nhuận tẩy 14 Bài 14. Thuốc tác dụng trên 4 4 hệ thần kinh thực vật và thuốc tác dụng trên đông máu
Tổng 90 28 56 6 IV. Điều kiện thực hiện môn học: 1. Phòng học chuyên môn hóa/ nhà xưởng: Phòng thực hành, các giảng đường, thư viện tại trường CĐYT Sơn La 2. Trang thiết bị máy móc: Máy vi tính, máy chiếu projector 3. Học liệu, dụng cụ, nguyên vật liệu: Dụng cụ, hóa chất, thuốc, súc vật thí nghiệm thuốc thành phẩm, giáo trình. 4. Các điều kiện khác: Mạng Internet V. Nội dung và phương pháp, đánh giá: 1. Nội dung: - Kiến thức: Trong phạm vi giáo trình Dược lý đối tượng CĐ Dược liên thông của trường CĐYT Sơn La. - Kỹ năng: Tư vấn, hướng dẫn sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả. - Năng lực tự chủ và trách nhiệm: chuẩn bị tốt câu hỏi cá nhân và câu hỏi thảo luận nhóm, câu hỏi phát vấn tại lớp học. 2. Phương pháp: * Điểm quá trình: - Kiểm tra thường xuyên: 1 điểm (câu hỏi tự luận cải tiến). - Kiểm tra định kỳ: 2 điểm + Lý thuyết: 1 điểm (câu hỏi tự luận cải tiến). + Thực hành:1 điểm + Hình thức: Nhận thức 10 thuốc thành phẩm trong giới hạn ôn và giải thích một số thí nghiệm trên súc vật đã được thực hành. + Thời gian: 30 phút * Thi hết học phần: - Lý thuyết: + Hình thức: Tự luận cải tiến + Thời gian: 90 phút - Thực hành: + Hình thức: Nhận thức 10 thuốc thành phẩm trong giới hạn ôn và giải thích một số thí nghiệm trên súc vật đã được thực hành. + Thời gian: 30 phút VI. Hướng dẫn thực hiện môn học:
1. Phạm vi áp dụng môn học: đối tượng CĐ Dược liên thông của trường CĐYT Sơn La. 2. Hướng dẫn về phương pháp giảng dạy, học tập môn học: - Đối với giáo viên, giảng viên: + Lý thuyết: Thuyết trình, động não, thảo luận nhóm, làm việc nhóm, minh họa trực quan + Thực hành: thảo luận, làm mẫu, cầm tay chỉ việc - Đối với người học: + Đọc tài liệu + Tham dự ít nhất 70% thời gian học lý thuyết. Tham gia đầy đủ 100% giờ thực hành/thí nghiệm/thực tập + Thực hiện đầy đủ các bài tập nhóm/ bài tập và được đánh giá kết quả thực hiện. + Tham dự kiểm tra giữa học phần + Tham dự thi kết thúc học phần. + Chủ động tổ chức thực hiện giờ tự học. 3. Những trọng tâm cần chú ý: 4. Tài liệu tham khảo: [1] Bộ môn Dược lý (2007), Dược lý học tập 1,2, Trường đại học Y Hà Nội. [2] Bộ y tế (2006), Dược lâm sàng, NXB Y học. [3] Bộ môn Hóa dược (2007), Hóa dược 1,2, Trường đại học Dược Hà Nội
LÝ THUYẾT
CHƯƠNG I. HẤP THU, PHÂN BỐ, CHUYỂN HOÁ, THẢI TRỪ VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN MỤC TIÊU 1. Trình bày được quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của thuốc. 2. Vận dụng các kiến thức đã học để giải thích quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc. 3. Chủ động trong học tập, tự nghiên cứu tài liệu về dược động học của thuốc; thận trọng, chính xác, có trách nhiệm trong hướng dẫn sử dụng thuốc. NỘI DUNG 1. Hấp thu Hấp thu là sự xâm nhập thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể. Để có thể xâm nhập vào vòng tuần hoàn chung, phân bố đến các tổ chức và thải trừ, thuốc phải vượt qua các màng sinh học của các tổ chức khác nhau theo các phương thức vận chuyển khác nhau. 1.1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học Có nhiều loại màng tế bào khác nhau nhưng chúng đều có những thuộc tính và chức năng cơ bản giống nhau. Màng tế bào rất mỏng, có bề dày từ 7,5 - 10nm, có tính đàn hồi và có tính thấm chọn lọc. Thành phần cơ bản của màng là protein và lipid. Màng được chia thành 3 lớp; hai lớp ngoài gồm các phân tử protein và một số enzym, đặc biệt là enzym phosphatase; lớp giữa gồm các phân tử phospholipid. Chính bản chất lipid của màng đã cản trở sự khuếch tán qua màng của chất tan trong nước như glucose, các ion… ngược lại các chất tan trong lipid dễ dàng chuyển qua màng. Do đặc điểm cấu trúc của các protein đã tạo thành các kênh (Canal) chứa đầy nước xuyên qua màng. Qua các ống đó các chất tan trong nước có phân tử nhỏ dễ dàng khuếch tán qua màng. 1.1.1. Khuếch tán thụ động Khuếch tán thụ động còn gọi là khuếch tán đơn thuần hoặc là sự thấm (permeation) là quá trình thuốc khuếch tán từ nơi có nồng độ cao về nơi có nồng độ thấp. Mức độ và tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận với sự chênh lệch về nồng độ thuốc giữa hai bên màng, diện tích bề mặt của màng, hệ số khuếch tán của thuốc và tỷ lệ nghịch với bề dày của màng. 1
Vì màng sinh học được cấu tạo từ những phân tử lipoprotein nên những thuốc có hệ số phân bố lipid/ nước lớn sẽ dễ khuếch tán qua màng. Hệ số phân bố lipid/ nước của các chất giảm dần theo các nhóm hoá học sau: naphtyl > phenyl > propyl > ethyl > methyl. Đối với những thuốc có bản chất là acid yếu hoặc base yếu mức độ khuếch tán phụ thuộc vào pKa của chúng và phụ thuộc vào pH của môi trường vì hai yếu tố này quyết định mức độ phân ly của thuốc. Những thuốc có bản chất là acid yếu khi pH môi trường càng nhỏ hơn giá trị của pKa chúng càng ít phân ly do đó càng dễ khuếch tán qua màng. Những thuốc có bản chất là base yếu khi pH môi trường càng lớn hơn giá trị của pKa càng dễ khuếch tán qua màng. 1.1.2. Khuếch tán thuận lợi Khuếch tán thuận lợi là quá trình khuếch tán có sự tham gia của chất vận chuyển hay còn được gọi là chất mang (carrier). Giống như khuếch tán đơn thuần động lực của khuêch tán thuận lợi là sự chênh lệch nồng độ thuốc giữa hai bên màng (gradient nồng độ). Thuốc được gắn với một protein đặc hiệu (chất mang) và chuyển từ nơi có nồng độ cao về nơi có nồng độ thấp qua các ống chứa nước của màng. Vì có tính đặc hiệu nên chất mang chỉ gắn với một số thuốc nhất định và sẽ đạt trạng thái bão hoà khi chất mang không còn các vị trí liên kết tự do. 1.1.3. Vận chuyển tích cực Vận chuyển tích cực là loại vận chuyển đặc biệt, thuốc được chuyển qua màng nhờ các chất mang. Vận chuyển tích cực có một số đặc điểm sau: - Do có chất mang nên thuốc có thể vận chuyển ngược với bậc thang nồng độ và không tuân theo định luật Fick. - Đòi hỏi phải có năng lượng cung cấp. Năng lượng này được giải phóng ra từ quá trình chuyển ATP thành ADP. - Vận chuyển có tính chọn lọc. - Có sự cạnh tranh giữa những chất có cấu trúc hoá học tương tự. - Bị ức chế không cạnh tranh bởi những chất độc chuyển hoá do làm hao kiệt năng lượng. Một dạng vận chuyển tích cực gắn liền với sự cặp đôi của các Na + với chất được vận chuyển theo cùng một hướng tạo thành phức hợp gồm các chất được vận chuyển, chất mang và các Na+. Sự vận chuyển đối với phức hợp cặp đôi này được hỗ trợ bởi “bơm Natri” với nguồn năng lượng từ ATP. Một số chất như acid amin, glycosid tim được vận chuyển theo cơ chế này. 1.1.4. Lọc 2
Các chất hòa tan trong nước, có phân tử lượng thấp (100- 200) dalton có thể chuyển qua màng cùng với nước một cách dễ dàng nhờ các ống chứa đầy nước xuyên qua màng. Động lực của sự vận chuyển này là do chênh lệch về áp lực thuỷ tĩnh hoặc áp suất thẩm thấu giữa hai bên màng. Quá trình các chất được vận chuyển qua màng theo cơ chế trên gọi là “lọc”. Ngoài sự phụ thuộc vào mức độ chênh lệch áp suất thuỷ tĩnh hoặc áp suất thẩm thấu giữa hai bên màng, mức độ và tốc độ lọc còn phụ thuộc vào đường kính và số lượng của ống dẫn nước trên màng. Thí dụ: Hệ số lọc ở màng mao mạch tiểu cầu thận lớn gấp hàng trăm lần so với màng mao mạch của bắp thịt… Ngoài những cơ chế vận chuyển đã nêu trên, thuốc cũng như các chất khác còn được chuyển qua màng theo cơ chế ẩm bào (pinocytosis), cơ chế thực bào (phagocytosis)… 1.2. Các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc Tuỳ theo mục đích điều trị, trạng thái bệnh lý và dạng bào chế của thuốc, người ta lựa chọn đường đưa thuốc vào cơ thể cho phù hợp để đạt hiệu quả điều trị cao. Có nhiều đường đưa thuốc vào cơ thể nhưng có thể xếp vào hai loại đường chính: là đường tiêu hoá và ngoài đường tiêu hoá. Đường tiêu hoá tính từ niêm mạc miệng đến hậu môn. Trừ loại thuốc đặt dưới lưỡi và thuốc dùng qua đường trực tràng, còn lại thuốc dùng đường uống sẽ trải qua từ đầu đến cuối ống tiêu hoá và sẽ được hấp thu với mức độ khác nhau ở các phần khác nhau của ống tiêu hoá. Các đường khác đưa thuốc vào cơ thể như tiêm, khí dung (aerosol)… cũng có những đặc điểm hấp thu rất khác nhau. 1.2.1. Hấp thu qua niêm mạc miệng Khi uống thuốc chỉ lưu lại ở khoang miệng một thời gian rất ngắn (2 - 10 giây) rồi chuyển nhanh xuống dạ dày nên hầu như không có sự hấp thu ở đây. Tuy nhiên nếu dùng thuốc dưới dạng viên ngậm hoặc đặt dưới lưỡi thì một số thuốc ưa lipid (lipophilic) không bị ion hoá sẽ nhanh chóng được hấp thu theo cơ chế khuếch tán đơn thuần. Niêm mạc miệng đặc biệt vùng dưới lưỡi có hệ mao mạch phong phú nằm ngay lớp dưới màng đáy của tế bào biểu mô nên thuốc được hấp thu nhanh, vào thẳng vòng tuần hoàn chung không qua gan, tránh được nguy cơ bị phá huỷ bởi dịch tiêu hoá và chuyển hoá bước một ở gan. Trong thực tế lâm sàng người ta đặt dưới lưỡi một số thuốc chống cơn đau thắt ngực như: nitroglycerin, isosorbid dinitrat, nifedipin (Adalat), thuốc chống co thắt phế quản như: isoprenalin, một số hormon… Các thuốc dùng qua niêm mạc miệng cần phải tan trong nước, không gây kích ứng niêm mạc và không có mùi khó chịu. 3
1.2.2. Hấp thu qua niêm mạc dạ dày Sau khi uống, thuốc từ khoang miệng đi nhanh qua thực quản (khoảng 10 giây đối với chất rắn, 1 - 2 giây đối với chất lỏng) rồi chuyển xuống dạ dày. Niêm mạc dạ dày chủ yếu là niêm mạc tiết, không có nhung mao, khe hở giữa các tế bào biểu mô rất hẹp. Mặt khác ở dạ dày hệ thống mao mạch ít hơn nhiều so với ruột non; pH dịch dạ dày lại rất thấp (1 - 3) nên nói chung chỉ những thuốc có bản chất là acid yếu (thuốc ngủ barbituric, các salicylat…), một số thuốc có hệ số phân bố lipid/ nước cao mới được hấp thu qua niêm mạc dạ dày. 1.2.3. Hấp thu qua niêm mạc ruột non Niêm mạc ruột non là nơi hấp thu tốt nhất trong số các niêm mạc đường tiêu hoá và hầu hết các thuốc được hấp thu ở đây vì có một số đặc điểm sau: Diện tích tiếp xúc lớn. Ruột non bao gồm tá tràng, hỗng tràng và hồi tràng. Trên niêm mạc ruột non bắt đầu từ hỗng tràng kéo dài xuống cách hồi tràng 60 – 70 cm có những van ngang hình liềm. Trên niêm mạc và trên những van ngang có rất nhiều nhung mao (mỗi mm2 niêm mạc có khoảng 20 - 40 nhung mao). Tổng diện tích tiếp xúc của các nhung mao vào khoảng 40 - 50m 2. Bờ tự do của các tế bào biểu mô của nhung mao lại chia thành các vi nhung mao nên diện tích hấp thu của niêm mạc ruột non được tăng lên rất nhiều. Hệ thống mao mạch phong phú tạo điều kiện cho việc hấp thu. Nằm ngay dưới lớp màng đáy của tế bào biểu mô của nhung mao là hệ thống dày đặc các mao mạch với lưu lượng máu cao (khoảng 0,9 lít/ phút). Giải pH từ acid nhẹ đến kiềm nhẹ thích hợp cho việc hấp thu các nhóm thuốc có tính kiềm hoặc acid khác nhau. Ở tá tràng môi trường acid nhẹ (pH = 5 - 6) nên một số thuốc có bản chất là acid yếu tiếp tục được hấp thu như penecilin, griseofulvin… Ngoài ra một số chất khác cũng được hấp thu ở đây như các acid amin, chất điện giải, muối sắt… Tuy nhiên mức độ hấp thu ở tá tràng không lớn vì chiều dài của tá tràng ngắn, thời gian thuốc đi qua nhanh (chỉ vào khoảng 10 giây). Dịch hỗng tràng có pH = 6 - 7, thời gian thuốc lưu lại hỗng tràng tương đối lâu (2 - 2,5 giờ), diện tiếp xúc lớn. Ngoài ra, đối với những thuốc ở dạng viên bao đặc biệt là viên bao tan trong ruột sẽ tạo nồng độ cao ở ruột nên hầu hết các thuốc kể cả acid yếu và base yếu đều được hấp thu tốt qua niêm mạc hỗng tràng như: amphetamin, ephedrin, atropin, các sulfonamid, các salicylat, benzoat, các barbiturat… Tuy nhiên, những chất có tính acid mạnh hoặc base mạnh, những chất có diện tích lớn và phân ly mạnh như các dẫn chất amoni bậc 4, streptomycin… ít được hấp thu. 4
Môi trường dịch hồi tràng nhẹ với pH = 7 - 8, và thuốc lưu lại cũng khá lâu (3 - 6 giờ) nên những phần thuốc còn lại sau khi qua hỗng tràng phần lớn được hấp thu ở đây. Nhưng vì nồng độ thuốc ở hỗng tràng đã giảm nhiều nên thuốc được hấp thu theo cơ chế vận chuyển tích cực hoặc theo cơ chế ẩm bào (pinocytosis). Có các dịch tiêu hoá như dịch tuỵ (chứa các enzym amylase, lipase, esterase, chymotrypsin…), dịch ruột (chứa natri hydrocarbonat, mucin, lipase, invertin…), đặc biệt là dịch mật trong đó các acid mật, muối mật có tác dụng nhũ tương hoá các chất tan trong lipid, tăng khả năng hấp thu các vitamin tan trong dầu như: vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K. Ở niêm mạc ruột non có nhiều các chất mang (carrier) nên ngoài cơ chế khuếch tán đơn thuần, ẩm bào, ở đây quá trình hấp thu thuốc còn được thực hiện theo cơ chế khuếch tán thuận lợi và vận chuyển tích cực. Như vậy hầu hết các thuốc tuỳ theo tính chất chúng có thể được hấp thu qua niêm mạc ruột non theo những cơ chế khác nhau. 1.2.4. Hấp thu qua niêm mạc ruột già Sự hấp thu thuốc của niêm mạc ruột già kém hơn nhiều so với niêm mạc ruột non vì diện tích tiếp xúc nhỏ hơn (chiều dài ruột già ngắn hơn nhiều so với ruột non, trên niêm mạc lại không có các nhung mao và vi nhung mao), ít các enzym tiêu hoá. Chức năng chủ yếu của niêm mạc ruột già là hấp thu nước, Na + , Cl- , K+ và một số chất khoáng. Ngoài ra một số chất tan trong lipid cũng được hấp thu ở đây. Đặc biệt phần cuối của ruột già (trực tràng) có khả năng hấp thu thuốc tốt hơn vì có hệ tĩnh mạch phong phú. Tĩnh mạch trực tràng dưới và tĩnh mạch trực tràng giữa (nằm ở 2/3 dưới của trực tràng) đổ máu về tĩnh mạch chủ dưới rồi về tim không qua gan. Tĩnh mạch trực tràng trên đổ máu về tĩnh mạch cửa, qua gan. Như vậy khi dùng qua đường trực tràng tuỳ theo thuốc nằm ở phần nào của trực tràng mà nó có thể vào thẳng tĩnh mạch chủ dưới không qua gan hoặc phải qua gan (bị chuyển hoá bước một ở gan). Dùng thuốc qua đường trực tràng ngoài mục đích tác dụng tại chỗ (điều trị táo bón, trĩ, viêm trực tràng kết…) còn dùng để có tác dụng toàn thân như: thuốc ngủ, thuốc an thần, thuốc hạ sốt, giảm đau…Cần lưu ý ở trực tràng do chứa lượng dịch ít, nồng độ thuốc đậm đặc nên thuốc được hấp thu nhanh với lượng đáng kể do đó trong một số trường hợp tác dụng mạnh hơn đường uống. Vấn đề này cần phải chú ý đối với trẻ em và người già. Dạng thuốc dùng qua đường trực tràng là thuốc đạn hoặc thuốc thụt. Người ta dùng đường trực tràng trong những trường hợp không uống được 5
(hôn mê, tắc ruột, co thắt thực quản…) hoặc thuốc có mùi vị khó chịu. 1.2.5. Hấp thu qua đường tiêm dưới da, tiêm bắp thịt và tiêm tĩnh mạch Có nhiều đường tiêm khác nhau nhưng thông dụng nhất là tiêm dưới da, tiêm bắp thịt và tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm truyền. - Khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp thịt thuốc hấp thu nhanh hơn, hoàn toàn hơn so với đường uống và ít nguy cơ rủi ro hơn so với tiêm tĩnh mạch. Tốc độ hấp thu qua đường tiêm dưới da và tiêm bắp phụ thuộc vào độ tan của thuốc, nồng độ dung dịch tiêm, vị trí tiêm (sự phân bố mao mạch và lưu lượng máu đến nơi tiêm). Tiêm dưới da thuốc hấp thu chậm hơn và đau hơn tiêm bắp thịt vì ở dưới da có nhiều ngọn dây thần kinh cảm giác hơn và hệ thống mao mạch ít hơn ở bắp thịt (bề mặt tiếp xúc của mạng lưới mao mạch ở dưới da nhỏ hơn ở bắp thịt từ 4 - 6 lần). Mặt khác, ở bắp thịt khả năng thiết lập lại cân bằng về áp suất thẩm thấu nhanh hơn ở dưới da. Tiêm tĩnh mạch là đưa thẳng thuốc vào máu nên thuốc hấp thu hoàn toàn, thời gian tiềm tàng rất ngắn, đôi khi gần bằng không. Dùng đường tiêm tĩnh mạch trong trường hợp cần có sự can thiệp nhanh của thuốc (giải độc khi bị ngộ độc, truyền máu trong mất máu cấp) hoặc đối với những chất gây hoại tử khi tiêm bắp như dung dịch CaCl2, uabain… Khi cần đưa một lượng lớn dung dịch thuốc vào cơ thể người ta tiêm truyền nhỏ giọt tĩnh mạch. Cần chú ý không tiêm tĩnh mạch các hỗn dịch, các dung dịch dầu, các chất gây kết tủa protein huyết tương và nói chung các chất không đồng tan với máu vì có thể gây tắc mạch, cũng không tiêm tĩnh mạch các chất gây tan máu hoặc độc với tim. Tốc độ tiêm tĩnh mạch không được quá nhanh (ít nhất phải bằng một chu kỳ tim) và khi tiêm nhanh sẽ tạo ra một nồng độ thuốc cao đột ngột dễ gây trụy tim, hạ huyết áp, thậm chí có thể gây tử vong. 1.2.6. Hấp thu qua đường hô hấp Phổi được cấu tạo từ các ống dẫn khí (các phế quản và tiểu phế quản) và các phế nang. Các phế nang và các ống dẫn khí có mạng mao mạch phong phú bao quanh. Đặc biệt bề mặt tiếp xúc của các phế nang rất lớn (70 – 100 m 2) nên thuận lợi cho việc trao đổi khí và hấp thu thuốc. Phổi là nơi hấp thu thích hợp nhất đối với các chất khí rồi đến các chất lỏng bay hơi như thuốc mê thể khí. Các chất rắn cũng được dùng qua đường hô hấp dưới dạng khí dung (aerosol) để điều trị viêm nhiễm cắt cơn hen. Tốc độ và mức độ hấp thu của những thuốc ở dạng này phụ thuộc chủ yếu vào kích thước của các tiểu phân (thích hợp nhất là 1 - 3µm). 6
1.2.7. Hấp thu qua da Thông thường người ta dùng thuốc bôi ngoài da với mục đích tác dụng tại chỗ. Khả năng hấp thu của da nguyên vẹn (không bị tổn thương) kém hơn nhiều so với niêm mạc. Lớp biểu bì bị sừng hóa chính là “hàng rào” hạn chế sự hấp thu của da. Lớp biểu bì này không có hệ thống mao mạch và chứa một hàm lượng nước rất thấp (khoảng 10%) do đó hầu như thuốc không được hấp thu ở đây mà chỉ có một lượng không đáng kể đi qua da để rồi tiếp tục được hấp thu. Những chất ưa lipid đồng thời lại có tính ưa nước ở mức độ nhất định, được hấp thụ một phần qua da. Ngược lại, những chất chỉ ưa lipid mà không ưa nước được hấp thu rất ít qua da. Khi bị tổn thương mất lớp “hàng rào” bảo vệ khả năng hấp thu của da tăng lên rất nhiều có thể gây ngộ độc nhất là khi bị tổn thương diện rộng. Đối với trẻ sơ sinh trẻ nhỏ lớp tế bào sừng hóa chưa phát triển nên da có khả năng hấp thu tốt hơn do đó cần thận trọng khi dùng thuốc ngoài da cho trẻ. Đó cũng là lý do vì sao những trẻ bị eczema không nên bôi các chế phẩm có các corticoid mạnh. Ngoài việc dùng thuốc bôi trên da với tác dụng tại chỗ, ngày nay người ta đã dùng nhiều thuốc trên da với tác dụng toàn thân dưới dạng miếng dán (patch). Phương pháp này thường dùng cho những thuốc có hiệu lực mạnh, liều dùng thấp (< 10mg/ngày) đồng thời những thuốc có nửa đời sinh học rất ngắn hoặc chuyển hóa bước một qua gan cao như nitrofurantoin, nitroglycerin, propranolol, alprenolol, lidocain… Dùng thuốc hấp thu qua da dưới dạng miếng dán có ưu điểm là nó có thể duy trì được nồng độ ở huyết tương ổn định trong thời gian dài. Tuy nhiên, dạng thuốc này có nhược điểm là có thể gây dị ứng hoặc kích ứng tại chỗ. Trong trường hợp đó nên thay đổi vị trí dán khoảng 3 ngày/lần, thậm chí có thể ngắn hơn. 1.2.8. Hấp thu qua các đường khác Ngoài các đường dùng đã nêu ở trên thuốc còn được sử dụng theo nhiều đường khác như gây tê tủy sống, tiêm vào màng khớp các hormon vỏ thượng thận để điều trị viêm khớp dạng thấp, nhỏ thuốc vào niêm mạc mũi để điều trị viêm mũi. Niêm mạc mũi có khả năng hấp thu gần tương đương với niêm mạc dưới lưỡi nên khi dùng các chất cường α – adrenergic dưới dạng thuốc nhỏ mũi có thể gây tăng huyết áp, tăng nhịp tim đặc biệt đối với trẻ em. Khi dùng thuốc nhỏ mắt để điều trị các bệnh về mắt, một phần thuốc có thể được hấp thu, đặc biệt là các thuốc có bản chất acid yếu hoặc base yếu. 2. Phân bố Sau khi được hấp thu vào máu thuốc có thể tồn tại dưới dạng tự do, một phần liên kết với protein huyết tương hoặc một số tế bào máu, ngoài ra đối với một số ít 7
thuốc có thể một phần bị phân huỷ ngay trong máu. Từ máu thuốc được vận chuyển đến các tổ chức khác nhau của cơ thể. 2.1. Liên kết thuốc với protein huyết tương Liên kết thuốc với protein huyết tương có ảnh hưởng rất lớn đến sự phân bố thuốc trong các tổ chức do đó có ý nghĩa quan trọng đối với tác dụng của thuốc. Trong đa số các trường hợp protein huyết tương liên kết với thuốc chủ yếu là albumin, nhưng cũng có một số trường hợp là globulin (thường là các chất có nguồn gốc nội sinh như các corticoid, insulin, testosteron, estrogen, vitamin D…). Tuỳ theo cấu trúc hoá học của thuốc, liên kết thuốc với protein có thể theo những cơ chế khác nhau như liên kết ion, liên kết hydrogen, liên kết lưỡng cực… Liên kết thuốc với protein huyết tương thường có tính thuận nghịch, chỉ có rất ít trường hợp là không thuận nghịch (các trường hợp liên kết đồng hoá trị đối với các dẫn chất alkyl kìm hãm tế bào). Ở dạng liên kết thuốc không có tác dụng (vì phân tử lớn không đi qua được thành mao mạch đến các tổ chức), chỉ ở dạng tự do mới có tác dụng. Giữa dạng tự do và dạng liên kết luôn luôn có sự cân bằng động. Khi nồng độ thuốc ở dạng tự do trong huyết tương giảm, thuốc từ dạng liên kết sẽ giải phóng ra dưới dạng tự do. Vì thế có thể coi dạng liên kết của thuốc với protein huyết tương là phần dự trữ của thuốc trong cơ thể. Thuốc + Protein Protein - Thuốc Mặc dù liên kết thuốc với protein huyết tương không có tính đặc hiệu nhưng do vị trí liên kết có giới hạn nhất định nên khi dùng đồng thời hai thuốc có thể có cạnh tranh liên kết, đặc biệt khi hai thuốc có sự chênh lệch lớn về ái lực đối với proyein huyết tương. Trong thực tế lâm sàng đã có những trường hợp tai biến xảy ra do cạnh tranh liên kết protein huyết tương. Ví dụ: hạ đường huyết đột ngột do dùng đồng thời tolbutamid với phenylbutazon vì phenylbutazon có khả năng liên kết cao với protein huyết tương (98%) nên đã tranh chấp protein, dẫn đến nồng độ tolbutamid ở dạng tự do cao hơn bình thường gây hạ đường huyết đột ngột. Trường hợp chảy máu do dùng đồng thời các thuốc chống đông nhóm coumarol với các thuốc có ái lực cao với protein huyết tương cũng theo cơ chế tương tự. Tuy nhiên về cơ chế tăng cường tác dụng chống đông máu của nhóm thuốc chống viêm mới đây đang có những ý kiến khác nhau. Trong một số trường hợp bệnh lý hoặc sinh lý, số lượng và chất lượng protein huyết thay đổi sẽ làm thay đổi sự gắn thuốc vào protein. Khi kết hợp với protein, các thuốc là bán kháng nguyên (hapten) trở thành kháng nguyên hoàn toàn có thể gây dị ứng. 2.2. Phân bố thuốc đến các tổ chức 8
Thuốc ở dạng tự do trong huyết tương sẽ đi qua thành mao mạch để đến các tổ chức. Sự phân bố thuốc đến các tổ chức phụ thuộc vào nhiều yếu tố: - Cấu trúc hoá học và lý hoá tính của thuốc (kích thước phân tử, hệ số phân bố lipid/nước, ái lực của thuốc với protein của tổ chức…). Ví dụ: Carbonmonocid có ái lực cao với heme nên nó được phân bố chủ yếu trong hồng cầu (gắn với hemoglobin) và globin cơ (myoglobin); thuỷ ngân phân bố nhiều trong các tổ chức giàu keratin (móng tay, tóc, da)… - Lưu lượng máu đến tổ chức (bảng 1.1), tính thấm của màng, hàm lượng lipid ở tổ chức… Bảng 1.1. Lưu lượng máu ở một số tổ chức của người lớn (theo Thews, Mutscher, Vaupel qua Enst Mutshler, M.D) Tổ chức Khối lượng Lưu lượng máu (ml/kg) Thận 0,3 1200 Gan 1,5 1500 Tim 0,3 250 Não 1,4 780 Da 5,0 250 Cơ vân 30,0 900 - Trong trường hợp bệnh lý quá trình phân bố thuốc có thể bị thay đổi do sự rối loạn của một số chức năng sinh lý nào đó của cơ thể. Một số tổ chức do có những đặc điểm riêng về cấu trúc nên sự phân bố thuốc ở đây có những nét khác biệt cần phải tính đến trong thực tế lâm sàng. 2.2.1. Phân bố thuốc vào não và dịch não tuỷ Bình thường ở người trưởng thành thuốc khó thấm qua mao mạch để vào não hoặc dịch não tuỷ vì chúng được bảo vệ bởi lớp “hàng rào máu - não” hoặc hàng rào máu - dịch não tuỷ”. Các tế bào nội mô của mao mạch não và dịch não tuỷ được gắn kết khít với nhau không có các khe (gap) như mao mạch của các tổ chức khác. Ngoài ra các mao mạch não còn được bao bọc bởi lớp tế bào hình sao dày đặc nên các chất có nguồn gốc ngoại sinh khó thấm vào não và dịch não tuỷ. Tuy nhiên những chất tan trong dầu mỡ có thể thấm qua các “hàng rào” để vào não hoặc dịch não tuỷ. Các acid amin, glucose, và các chất dinh dưỡng khác được chuyển 9