T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016<br />
<br />
KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC ĐẾN THỜI GIAN<br />
TIỀM TÀNG CỦA VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHÓNG<br />
THEO NHỊP THEO PHƯƠNG PHÁP BAO DẬP<br />
Võ Xuân Minh*; Phạm Thị Minh Huệ*; Nguyễn Văn Bạch**<br />
TÓM TẮT<br />
Mục tiêu: đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến thời gian tiềm tàng của viên nén<br />
diltiazem (DIL) giải phóng theo nhịp theo phương pháp bao dập. Phương pháp: viên nén<br />
DIL giải phóng theo nhịp được bào chế bao gồm: một viên nhân giải phóng nhanh<br />
được bao dập bên ngoài một lớp polyme không tan trong nước. Kết quả: tỷ lệ EC/lactose,<br />
lực dập, khối lượng màng bao là các yếu tố kiểm soát thời gian tiềm tàng tốt nhất.<br />
Kết luận: đã đánh giá được ảnh hưởng của các tá dược đến thời gian tiềm tàng của<br />
viên nén DIL giải phóng theo nhịp.<br />
* Từ khoá: Diltiazem; Giải phóng theo nhịp; Thời gian tiềm tàng; Bao dập.<br />
<br />
Investigating the Influence of Excipients on Lag Time of Diltiazem<br />
Pulsatile Release Tablets by Press Coated Method<br />
Summary<br />
Objectives: To evaluate the influence of excipients on lag time of diltiazem (DIL) pulsatile<br />
release tablets by press coated method. Methods: DIL pulsatile release tablets consisting of a<br />
fast swelling core with a water-insoluble polymer were developed by press coated method.<br />
Results: The ratio of EC/lactose, compression force, coating weight are the best factors for<br />
controlling potential lag time. Conclusion: The influence of excipients on lag time of DIL pulsatile<br />
release tablets has been evaluated.<br />
* Key words: Diltiazem; Pulsatile release; Lag time; Press coated.<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
Trong những năm gần đây, kiểm soát<br />
thời gian giải phóng thuốc đã được quan<br />
tâm để nâng cao hiệu quả điều trị. Hệ giải<br />
phóng thuốc theo nhịp rất phù hợp để điều<br />
trị những bệnh có tính chất tuân theo nhịp<br />
sinh học như: cao huyết áp, tim mạch, hen,<br />
viêm khớp dạng thấp… [1, 2]. Trên thế giới,<br />
<br />
cùng với sự phát triển của máy bao dập,<br />
kỹ thuật bao dập đã được ứng dụng<br />
nhiều để bao viên [3, 4], tuy nhiên các<br />
nghiên cứu này ở Việt Nam còn ít. Do đó,<br />
chúng tôi tiến hành: Khảo sát ảnh hưởng<br />
của tá dược đến thời gian tiềm tàng của<br />
viên nén DIL giải phóng theo nhịp bằng kỹ<br />
thuật bao dập.<br />
<br />
* Đại học Dược Hà Nội<br />
** Học viện Quân y<br />
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com)<br />
Ngày nhận bài: 20/07/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 30/08/2016<br />
Ngày bài báo được đăng: 12/09/2016<br />
<br />
54<br />
<br />
T¹P CHÝ Y - D¦îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016<br />
VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP<br />
NGHIÊN CỨU<br />
1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu.<br />
* Nguyên liệu: DIL hydroclorid (BP 2005).<br />
Tá dược: lactose, low-hydroxypropyl cellulose<br />
(L-HPC), acdisol, natri starch glycolat (SSG),<br />
hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC E15),<br />
polyvinylpyrrolidon (PVP) (USP 24); avicel<br />
PH 101, ethyl cellulose (EC), talc, magnesi<br />
stearat (BP 2000). DIL hydroclorid: đạt chuẩn<br />
phòng thí nghiệm (SKS: 060909; hàm lượng<br />
99,9%, độ ẩm 0,045%).<br />
* Thiết bị nghiên cứu: máy dập viên đo<br />
lực nén Pye Unicam (Đức), máy dập viên<br />
tâm sai Krosh (Đức), máy đo độ cứng<br />
ERWEKA (Đức), nồi bao truyền thống<br />
ERWEKA (Đức), máy đo độ hoà tan SR8<br />
plus (Mỹ), máy quang phổ UV-VIS Cintra<br />
40 (Australia).<br />
2. Phương pháp nghiên cứu.<br />
- Bào chế viên nhân theo phương pháp<br />
tạo hạt ướt: tá dược độn, tá dược siêu rã<br />
(TDSR) và DIL được nghiền mịn, rây qua<br />
rây 0,315 mm và trộn đều. Thêm tá dược<br />
dính lỏng (PVP 5% trong ethanol 96%)<br />
vào nhào ẩm, ủ khối bột trong 30 phút.<br />
Xát hạt qua rây có kích thước 1 mm. Sấy<br />
hạt ở 50 - 60°C trong 40 phút, sửa hạt.<br />
Tiếp tục sấy ở 50 - 60°C đến khi độ ẩm<br />
hạt < 4%. Trộn hạt khô với 2% tá dược trơn<br />
(hỗn hợp talc:magnesi stearat tỷ lệ 1:1).<br />
Dập viên với khối lượng viên 150 mg,<br />
bộ chày cối lõm, đường kính 7 mm.<br />
- Bào chế viên nén giải phóng theo nhịp<br />
bằng phương pháp bao dập: sử dụng chày<br />
cối lõm đường kính 10 mm. Cân chính xác<br />
<br />
1/2 khối lượng bột lớp bao (EC và HPMC<br />
hoặc lactose) cho vào cối. Dàn đều và đặt<br />
viên nhân vào chính giữa. Nén nhẹ cho<br />
viên vào khối bột sao cho viên nằm ở vị<br />
trí giữa cối. Sau đó, cho 1/2 lượng bột<br />
còn lại vào cối, dập viên bằng máy dập<br />
viên đo lực nén Pye Unicam.<br />
- Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất<br />
theo USP 30 [5]: máy 2 (cánh khuấy). Điều<br />
kiện thử: tốc độ khuấy: 50 ± 2 vòng/phút;<br />
nhiệt độ: 37,0 ± 0,5°C; môi trường: 900 ml<br />
dung dịch đệm phosphat pH 7,2. Đặt viên<br />
vào cốc trong môi trường hoà tan với các<br />
điều kiện đã nêu trên. Sau khoảng thời gian<br />
10 phút, hút chính xác 5 ml môi trường<br />
hoà tan, lọc. Pha loãng dịch lọc bằng dung<br />
dịch đệm phosphat pH 7,2 đến nồng độ<br />
thích hợp. Đo mật độ quang ở bước sóng<br />
λmax = 237 nm. Dựa vào điểm chuẩn để<br />
tính nồng độ DIL được giải phóng ra môi<br />
trường hoà tan ở các thời điểm khác<br />
nhau. Thời gian tiềm tàng (Tlag) được xác<br />
định là thời điểm xuất hiện vết nứt trên viên<br />
bao. Sau đó, lấy mẫu tại các thời điểm: 5,<br />
15, 30, 45, 60, 90 và 120 phút sau khi<br />
nứt màng.<br />
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ<br />
BÀN LUẬN<br />
1. Ảnh hưởng công thức viên nhân<br />
đến thời gian tiềm tàng.<br />
Cố định khối lượng màng bao cho viên<br />
nhân (250 mg/viên) và các thành phần khác<br />
trong màng bao (tỷ lệ EC:lactose = 2:1;<br />
lực nén: 5.000 kg/cm2; thời gian nén: 15 giây).<br />
* Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược<br />
siêu rã đến thời gian tiềm tàng:<br />
Dập viên nhân DIL có khối lượng 150 mg,<br />
độ cứng 8 kP, cố định tỷ lệ TDSR là<br />
55<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016<br />
<br />
% D IL g iả i p h ó n g<br />
<br />
120<br />
100<br />
<br />
120<br />
100<br />
% DIL giải phóng<br />
<br />
15 mg/viên và thay đổi loại TDSR: L-HPC<br />
(CT1), acdisol (CT2) và SSG (CT3). Thu<br />
được kết quả về độ hoà tan như hình 1.<br />
<br />
80<br />
60<br />
40<br />
<br />
80<br />
<br />
20<br />
<br />
60<br />
<br />
0<br />
0<br />
<br />
40<br />
<br />
100<br />
<br />
20<br />
0<br />
0<br />
<br />
50<br />
<br />
100<br />
<br />
150<br />
<br />
200<br />
<br />
250<br />
<br />
300<br />
<br />
350<br />
<br />
300<br />
<br />
400<br />
<br />
500<br />
<br />
CT2 (Ac-di-sol)<br />
<br />
CT3 (SSG)<br />
<br />
Hình 1: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ viên<br />
có TDSR khác nhau.<br />
Kết quả cho thấy TDSR có khả năng<br />
trương nở khác nhau và Tlag phụ thuộc<br />
vào loại TDSR, trong đó Tlag của viên tăng<br />
lên theo thứ tự: L-HPC > SSG > acdisol.<br />
Trong môi trường hòa tan, các viên đều<br />
nứt đôi, sau đó DIL mới được giải phóng.<br />
Viên có acdisol, sau 1 giờ đã nứt đôi<br />
lớp vỏ ngoài, viên nhân trương nở mạnh<br />
và tạo gel. Ở các viên được bào chế theo<br />
CT1 và CT3, DIL đều giải phóng > 80%<br />
trong 1 giờ sau pha tiềm tàng. Với CT2,<br />
sau pha tiềm tàng, DIL phải mất 2 giờ<br />
mới giải phóng > 80%. Nguyên nhân có<br />
thể là Acdisol trương nở tạo gel, lớp gel<br />
này “bẫy” DIL bên trong, làm cho DIL giải<br />
phóng ra ngoài môi trường rất chậm.<br />
* Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ L-HPC:<br />
TDSR được lựa chọn là L-HPC với<br />
tỷ lệ 0, 10, 15, 20 và 30% so với tổng khối<br />
lượng viên nhân. Kết quả thử nghiệm hoà<br />
tan được trình bày ở hình 2.<br />
<br />
CT4 (0%)<br />
<br />
CT6 (30%)<br />
<br />
CT7 (45%)<br />
<br />
CT5 (22,5%)<br />
<br />
Khi tỷ lệ L-HPC tăng lên, Tlag giảm đi<br />
đáng kể. Đồng thời, DIL được giải phóng<br />
nhanh sau pha tiềm tàng (1 giờ).<br />
Khi tỷ lệ L-HPC là 0% không cho Tlag.<br />
Các viên trong môi trường hòa tan đều nứt<br />
đôi theo bề ngang thành 2 nửa. CT1 cho<br />
Tlag khoảng 4 giờ và DIL giải phóng hoàn<br />
toàn sau pha tiềm tàng trong 1 giờ. Vì vậy,<br />
chọn CT1 để tiến hành khảo sát tiếp theo.<br />
* Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn<br />
trong công thức viên nhân:<br />
Tiến hành khảo sát 2 công thức với<br />
các tỷ lệ avicel PH 101 khác nhau kết quả<br />
đánh giá độ hoà tan DIL từ công thức<br />
được trình bày ở hình 3.<br />
120<br />
% D IL g iải p h ó n g<br />
<br />
CT1 (L-HPC)<br />
<br />
CT1 (15%)<br />
<br />
Hình 2: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ<br />
các viên có tỷ lệ L-HPC khác nhau.<br />
<br />
400<br />
<br />
Thời gian (phút)<br />
<br />
56<br />
<br />
200<br />
<br />
Thời gian (phút)<br />
<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
0<br />
<br />
100<br />
<br />
200<br />
<br />
300<br />
<br />
400<br />
<br />
500<br />
<br />
600<br />
<br />
700<br />
<br />
800<br />
<br />
Thời gian (phút)<br />
CT1 (35% Avicel)<br />
<br />
CT8 (0% Avicel)<br />
<br />
Hình 3: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các<br />
viên có tỷ lệ avicel khác nhau.<br />
<br />
T¹P CHÝ Y - D¦îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016<br />
Viên nén không có avicel trong nhân<br />
có Tlag rất dài (khoảng 10 giờ) và sau pha<br />
tiềm tàng phải mất 2 giờ chưa giải phóng<br />
được 80% hàm lượng dược chất. Nguyên<br />
nhân do avicel có khả năng trương nở<br />
nên phối hợp với L-HPC sẽ tăng áp lực<br />
trương nở trong viên nhân, dẫn đến gây<br />
nứt màng nhanh hơn và làm giảm Tlag.<br />
2. Ảnh hưởng của công thức màng<br />
bao đến thời gian tiềm tàng.<br />
Cố định thành phần viên nhân gồm:<br />
60 mg DIL, 15 mg L-HPC, 40 mg lactose,<br />
35 mg avicel PH101, talc:magnesi stearat<br />
(1:1) 2%, dung dịch PVP 5%, lực gây vỡ<br />
viên 6 ± 0,5 KP. Thay đổi khối lượng cũng<br />
như thành phần của màng bao.<br />
* Khảo sát ảnh hưởng polyme tạo màng:<br />
Khảo sát viên với khối lượng vỏ bao<br />
ngoài 250 mg với các tỷ lệ EC/HPMC E15<br />
khác nhau: 1 (CT9), 2 (CT10), 3 (CT11),<br />
5 (CT12) và các thông số kỹ thuật: lực<br />
dập bao 5.000 kg/cm2, thời gian nén 15<br />
giây. Kết quả nghiên cứu độ hoà tan của<br />
DIL từ các công thức trên được trình bày<br />
ở hình 4.<br />
<br />
Ở tất cả các công thức, viên nứt đôi<br />
theo bề ngang của viên. Sau khi lớp vỏ<br />
bao bị nứt, DIL phải mất 2 giờ để giải<br />
phóng hoàn toàn. Khi tỷ lệ EC/HPMC<br />
càng lớn (lượng HPMC càng nhỏ), Tlag<br />
càng kéo dài (từ 2 - 14 giờ), thời gian DIL<br />
giải phóng sau pha tiềm tàng đều khá dài<br />
(≥ 2 giờ). Điều này là do trong môi trường<br />
hòa tan, HPMC trương nở nhẹ tạo gel và<br />
lớp gel này ngăn cản giải phóng DIL. Như<br />
vậy, HPMC E15 có khả năng kéo dài giải<br />
phóng DIL sau pha tiềm tàng, nên không<br />
phù hợp với mô hình viên nén GPTN đã<br />
đề ra.<br />
* Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ EC/lactose:<br />
Do HPMC kéo dài giải phóng DC sau<br />
pha tiềm tàng, nên chọn lactose vào thành<br />
phần vỏ bao thay cho HPMC vì lactose có<br />
độ tan trong nước cao và không trương<br />
nở tạo gel như HPMC. Thành phần công<br />
thức lớp vỏ bao với tỷ lệ EC/lactose khác<br />
nhau và đo độ hoà tan của DIL từ các<br />
công thức được trình bày ở hình 5.<br />
120<br />
<br />
100<br />
90<br />
<br />
100<br />
% D IL g iả i p h ó n g<br />
<br />
% DIL giải phóng<br />
<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
<br />
0<br />
0<br />
<br />
200<br />
<br />
400<br />
<br />
600<br />
<br />
800<br />
<br />
1000<br />
<br />
1200<br />
<br />
Thời gian (phút)<br />
CT9 (EC/HPMC=1)<br />
CT11 (EC/HPMC=3)<br />
<br />
0<br />
<br />
200<br />
<br />
400<br />
<br />
600<br />
<br />
800<br />
<br />
CT10 EC/HPMC=2)<br />
<br />
CT13 (EC/lactose=1)<br />
<br />
CT14 (EC/lactose=2)<br />
<br />
CT12 (EC/HPMC=5)<br />
<br />
CT15 (EC/lactose=3)<br />
<br />
CT16 (EC/lactose=5)<br />
<br />
Hình 4: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các<br />
viên có tỷ lệ EC/HPMC E15 khác nhau.<br />
<br />
1000<br />
<br />
Thời gian (phút)<br />
<br />
Hình 5: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các<br />
viên có tỷ lệ EC/lactose khác nhau.<br />
57<br />
<br />
T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016<br />
<br />
Hình 6: Hình ảnh viên nén bao dập với EC/lactose trong đo độ hòa tan của CT15.<br />
Sau một khoảng thời gian nhất định, viên nứt đôi lớp vỏ ngoài theo bề ngang của<br />
viên. Kết quả thử hòa tan cho thấy: Tlag của viên tỷ lệ thuận với tỷ lệ EC/lactose. Tỷ lệ<br />
này càng lớn (lượng lactose nhỏ), Tlag của viên càng dài (1 - 12 giờ). Ở cả 5 công thức,<br />
khả năng giải phóng DIL được kiểm soát tốt trong pha tiềm tàng (giải phóng ≤ 10%) và<br />
sau pha tiềm tàng, DIL giải phóng nhanh chóng (≈ 1 giờ).<br />
* Khảo sát ảnh hưởng của khối lượng vỏ bao:<br />
Viên nhân được dập lớp vỏ bao ngoài với khối lượng lần lượt là 200 mg (CT17),<br />
250 mg (CT15), 300 mg (CT18) và 350 mg (CT19). Cố định EC/lactose ở tỷ lệ 3:1. Lực<br />
nén và thời gian tác động lực được giữ cố định như trong khảo sát trên. Kết quả thử<br />
độ hòa tan được trình bày ở hình 7.<br />
120<br />
<br />
% DIL giải phóng<br />
<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
0<br />
<br />
100<br />
<br />
200<br />
<br />
300<br />
<br />
400<br />
<br />
500<br />
<br />
600<br />
<br />
700<br />
<br />
Thời gian (phút)<br />
CT15 (250mg)<br />
<br />
CT17 (200mg)<br />
<br />
CT18 (300mg)<br />
<br />
CT19 (350mg)<br />
<br />
Hình 7: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có khối lượng vỏ bao khác nhau.<br />
Với cùng đường kính viên, khối lượng lớp vỏ bao tăng, chiều cao viên cũng tăng<br />
lên. Do đó, thời gian xâm nhập của nước vào lớp vỏ bao càng dài hơn. Tuy nhiên, DIL<br />
vẫn giải phóng nhanh và hoàn toàn sau pha tiềm tàng (≈ 1 giờ). Về mặt cảm quan,<br />
CT18 và CT19 tạo ra viên nén rất dày. CT17 có cạnh trên của viên rất mỏng và không<br />
đồng đều. Vì vậy, chọn CT15 để tiến hành các khảo sát tiếp theo.<br />
<br />
58<br />
<br />
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
