Luận án Tiến sĩ Dược học: Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng hợp lý imipenem và meropenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:325

Thêm vào BST

Báo xấu

20
lượt xem 11
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Dược học "Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng hợp lý imipenem và meropenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ" trình bày các nội dung chính sau: Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem; Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Dược học: Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng hợp lý imipenem và meropenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐINH ĐỨC THÀNH TRIỂN KHAI CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG HỢP LÝ IMIPENEM VÀ MEROPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2023
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐINH ĐỨC THÀNH TRIỂN KHAI CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG HỢP LÝ IMIPENEM VÀ MEROPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 62720405 Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương 2. PGS.TS. Nguyễn Văn Sơn HÀ NỘI, NĂM 2023
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu và kết quả nêu trong luận án là trung thực, chưa từng được công bố bởi bất kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác. TÁC GIẢ LUẬN ÁN Đinh Đức Thành
LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ từ phía các thầy cô, đồng nghiệp, gia đình và bạn bè. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới: PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương - Nguyên Trưởng bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội và PGS.TS. Nguyễn Văn Sơn - Phó Giám đốc Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, là những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình dìu dắt, chỉ bảo, trang bị cho tôi những kiến thức khoa học quý giá và luôn động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Khoa Dược lý-Dược lâm sàng, Khoa Hóa phân tích và Kiểm nghiệm thuốc, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học - Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm tạo điều kiện, cho tôi được học tập và nghiên cứu. Ban Giám đốc Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, Khoa Cấp cứu, Khoa Hồi sức tích cực - chống độc, Khoa Nội tổng hợp, Khoa Nội hô hấp - tiêu hóa, Trung tâm Huyết học và Truyền máu, Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao, Khoa Dược và các Phòng chức năng của Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ đã luôn động viên tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu. ThS. Nguyễn Thị Thu Thủy, ThS. Trần Thị Thu Trang - Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, DS. Bùi Phương Hạnh - sinh viên khóa 68, DS. Nguyễn Như Hưng - sinh viên khóa 71, DS. Triệu Hoàng Anh - sinh viên khóa 72, Trường Đại học Dược Hà Nội, DSCKI. Nguyễn Thị Quỳnh Thêu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ đã đồng hành cùng tôi trong thời gian nghiên cứu. Tôi xin đặc biệt cảm ơn PGS.TS Nguyễn Thành Hải, TS. Lê Bá Hải, ThS.DS Nguyễn Hữu Duy - Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội đã chỉ bảo, giúp đỡ tôi rất nhiều về học thuật trong quá trình thực hiện luận án. Cuối cùng, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết đã luôn ở bên động viên và là chỗ dựa tinh thần để tôi vượt qua những khó khăn vất vả trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu. Hà Nội, ngày tháng năm 2023 TÁC GIẢ Đinh Đức Thành I
MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .............................................. VI DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ........................................................................ ix DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ............................................................... xi ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 Chương 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3 1.1. Tổng quan về kháng sinh carbapenem ...................................................... 3 1.1.1. Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện .............................................................................................. 3 1.1.2. Chỉ định................................................................................................. 4 1.1.3. Chế độ liều và cách dùng ....................................................................... 5 1.1.4. Thực trạng sử dụng và tình hình đề kháng kháng sinh carbapenem ........ 7 1.1.5. Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh carbapenem dựa trên đặc điểm dược động học/dược lược học (PK/PD) ................................................................. 13 1.2. Tổng quan về chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện và vai trò của dược lâm sàng trong quản lý sử dụng kháng sinh .................. 25 1.2.1. Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện .................. 25 1.2.2. Ứng dụng công nghệ thông tin trong quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện ...................................................................................................... 28 1.2.3. Vai trò của dược lâm sàng trong Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh ............................................................................................................... 32 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 42 2.1. Mục tiêu 1: Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021 .......................................................................................................... 43 2.1.1. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem và meropenem trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ ....... 43 II
2.1.2. Khảo sát đặc điểm phân bố MIC của quần thể vi khuẩn Gram âm đích của imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ ............................................................................................................... 48 2.1.3. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo dựa trên dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn ............ 49 2.2. Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021) ............. 50 2.2.1. Phân tích đặc điểm tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ giai đoạn 2019-2021................................... 50 2.2.2. Phân tích đặc điểm sử dụng imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.................................................................... 52 2.3. Mục tiêu 3: Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ................................................. 56 2.3.1. Xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem .................................................... 56 2.3.2. Triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng..................................................... 61 2.4. Đạo đức nghiên cứu .................................................................................. 64 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................ 65 3.1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021 .................. 65 3.1.1. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ ................... 65 III
3.1.2. Khảo sát đặc điểm phân bố MIC của quần thể vi khuẩn đích của imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ ...................................................................................................................... 73 3.1.3. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo dựa trên dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn ............ 75 3.2. Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021) ....................................... 84 3.2.1. Đặc điểm tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem ................................. 84 3.2.2. Đặc điểm sử dụng imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ............................................................................. 86 3.3. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ .................................................................. 101 3.3.1. Xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh carbapenem ...................................................................... 101 3.3.2. Triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng và đánh giá kết quả can thiệp .... 110 Chương 4. BÀN LUẬN...................................................................................... 117 4.1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021 ................ 117 4.1.1. Bàn luận về mô hình dược động học quần thể của imipenem và meropenem sử dụng trong phân tích PK/PD ................................................ 117 4.1.2. Bàn luận về đặc điểm vi sinh ............................................................. 121 4.1.3. Bàn luận về phương pháp và kết quả phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng mô phỏng IV
Monte Carlo dựa trên dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn ................................................................................................ 122 4.2. Bàn luận về thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021) ..................................... 132 4.2.1. Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem giai đoạn 2019-2021.................................................................................... 132 4.2.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ ............................................ 133 4.3. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ .................................................................. 140 4.3.1. Về xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh carbapenem ...................................................................... 140 4.3.2. Về triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng và đánh giá kết quả can thiệp 143 4.4. Bàn luận về ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu .................................. 145 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................... 148 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC V
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT -2LL -2 log likelihood Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc ở trên nồng độ ức chế tối %T>MIC thiểu so với khoảng cách đưa liều ACCP Hiệp hội Dược sĩ lâm sàng Mỹ AIC Điểm Akaike information criterion AIDS Hội chứng Suy giảm Miễn dịch mắc phải AKI Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury) AmpC AmpC-β-lactamase Aqb Liều dùng a gam mỗi b giờ ARC Tăng thanh thải thận (Augmented renal clearance) ARDS Viêm phổi nặng ASHP Hiệp hội Dược sĩ Mỹ ASP Antimicrobial stepwardship program AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) BC Bạch cầu BIC Điểm Bayesian information criterion BICc Điểm corrected Bayesian information criterion BN Bệnh nhân BSV Dao động thông số giữa các cá thể (between-subject variability) BYT Bộ Y tế CDSS Hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng CFR Tỷ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative fraction of response) CG Công thức Cockcroft & gault CI Truyền liên tục (continuous infusion) Clcr Độ thanh thải creatinin CLSI Viện tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kì CNTT Công nghệ thông tin Cobs Nồng độ quan sát COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính CRE Carbapenem resistant enterobacterales CRP Protein phản ứng C CT Chương trình CTQLSDKS Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh VI
CV Mức độ dao động của thông số (coefficient of variation) CVVH Lọc máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch CVVHD Thẩm tách máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch CVVHDF Lọc và thẩm tách máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch DDD Defined Dose Daily - Liều xác định trong ngày DHP - I Enzyme dehydropeptidase I DOT Days of therapy - Thời gian sử dụng kháng sinh DTRP Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance Oxy hóa máu bằng màng ngoài cơ thể (Extracorporeal membrane ECMO oxygenation) EHR Hồ sơ sức khoẻ điện tử (Electronic Health record) EMR Bệnh án điện tử ESBL Enzyme beta-lactamase phổ mở rộng ESCMID Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu Uỷ ban đánh giá tính nhạy cảm Châu Âu (The European Committee EUCAST on Antimicrobial Susceptibility Testing) GOF Tương quan giữa nồng độ quan sát - nồng độ dự đoán HAP Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện HDSD Hướng dẫn sử dụng HSTC/ICU Hồi sức tích cực ID Bệnh truyền nhiễm IDSA Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm của Hoa Kỳ IMI Imipenem ISAP International Society of Anti-Infective Pharmacology IV Đường tiêm IV-PO Đường tiêm - đường uống Sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số (Individual weighted IWRES residual error) KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase KS Kháng sinh MDRD Công thức Modified Diet Renal Disease MEM Meropenem MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) NC Nghiên cứu Phân bố sai số dự đoán có hiệu chỉnh (Normalized prediction NPDE distribution error) NTH Nội tổng hợp OF Order form - Phiếu yêu cầu sử dụng carbapenem VII
OXA Oxacilinase PBPs Protein liên kết penicillin (Penicillin-binding Proteins) PCT Procalcitonin PD Ngày nằm viện (Patient days) PI Truyền kéo dài (Prolonged infusion) PK/PD Dược động học/ dược lực học PTA Xác suất đạt mục tiêu (probability of target attainment) Sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng số (Population PWRES weighted residual error) R Đề kháng (resistant) RR Tỷ số nguy cơ RRT Điều trị thay thế thận (Renal replacement therapy) RSE Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error) S Nhạy cảm (sensitive) SCCM Hội Hồi sức tích cực Hoa Kỳ Scr Nồng độ creatinin huyết thanh SE Sai số chuẩn (Standard error) SIRS Hội chứng phản ứng viêm toàn thân (Surviving Sepsis Campaign) SLED Lọc máu liên tục, ngắt quãng và lọc máu in-between SQL mã hoá SQL TB±SD Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (giá trị thấp nhất – giá trị cao (min-max) nhất) Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu TDM (Therapeutic drug monitoring) TTSP Thông tin sản phẩm UV Ultraviolet VAP/VPTM Viêm phổi do thở máy VASO Thuốc vận mạch Vc Thể tích ngăn trung tâm Vd Thể tích phân bố Vp Thể tích ngăn ngoại vi VPC Visual predictive checks Vss Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng WHO Tổ chức Y tế Thế giới WHOCC Collaborating centre for Drug statistics methodology WRES Sai số dự đoán của mô hình VIII
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1. Liều imipenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường................ 5 Bảng 1.2. Hiệu chỉnh liều imipenem theo chức năng thận........................................ 5 Bảng 1.3. Liều meropenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường ............. 5 Bảng 1.4. Hiệu chỉnh liều meropenem theo chức năng thận ..................................... 6 Bảng 1.5. Cách pha và thời gian truyền ................................................................... 6 Bảng 1.6. Đặc điểm dược động học của imipenem và meropenem trên người có chức năng thận bình thường................................................................................... 13 Bảng 1.7. Ưu và nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể ........... 21 Bảng 1.8. Điểm gãy của imipenem và meropenem theo EUCAST 2021 và CLSI 2018 . 24 Bảng 1.9. Các kết quả chính trong các nghiên cứu PK/PD về các chế độ liều của carbapenem ........................................................................................................... 38 Bảng 1.10. Tóm tắt các kết quả chính về hiệu quả lâm sàng của chế độ truyền kéo dài, truyền liên tục carbapenem ............................................................................. 40 Bảng 2.1. Chương trình lấy mẫu imipenem và meropenem .................................... 44 Bảng 2.2. Quy ước nghiên cứu về liều dùng phù hợp của meropenem/imipenem... 55 Bảng 2.3. Tổng hợp các tài liệu, y văn để xây dựng nội dung hướng dẫn về chỉ định kháng sinh imipenem và meropenem ..................................................................... 57 Bảng 3.1. Kết quả các thông số của mô hình cơ bản của meropenem..................... 66 Bảng 3.2. Kết quả các thông số của mô hình cơ bản của imipenem ....................... 67 Bảng 3.3. Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cuối cùng meropenem......... 68 Bảng 3.4. Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cuối cùng imipenem ........... 70 Bảng 3.5. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .......................... 87 Bảng 3.6. Đặc điểm xét nghiệm vi sinh trước khi chỉ định meropenem và imipenem .............................................................................................................................. 88 Bảng 3.7. Danh mục vi khuẩn phân lập được ......................................................... 88 Bảng 3.8. Kháng sinh đồ với carbapenem .............................................................. 89 Bảng 3.9. Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn.............................................................. 90 Bảng 3.10. Vị trí của imipenem và meropenem trong liệu trình điều trị ................. 91 Bảng 3.11. Các phác đồ kháng sinh có chứa imipenem và meropenem .................. 91 Bảng 3.12. Chế độ liều trên nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều................ 92 Bảng 3.13. Chế độ liều trên nhóm bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều .......................... 93 Bảng 3.14. Cách dùng carbapenem ........................................................................ 94 ix
Bảng 3.15. Tính phù hợp về chỉ định carbapenem trong phác đồ điều trị ban đầu ...... 94 Bảng 3.16. Tính phù hợp về chỉ định imipenem và meropenem trong phác đồ điều trị thay thế ............................................................................................................. 95 Bảng 3.17. Tính phù hợp của phác đồ điều trị đích vi khuẩn với kháng sinh đồ ..... 97 Bảng 3.18. Đặc điểm phác đồ carbapenem sau khi có kết quả vi sinh .................... 97 Bảng 3.19. Tính phù hợp về liều dùng của imipenem và meropenem trên nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều ..................................................................... 99 Bảng 3.20. Đặc điểm bệnh nhân có liều dùng meropenem thấp hơn quy ước nghiên cứu ...................................................................................................................... 100 Bảng 3.21. Đặc điểm bệnh nhân có liều dùng meropenem cao hơn quy ước nghiên cứu ...................................................................................................................... 100 Bảng 3.22. Tính phù hợp về liều dùng của imipenem và meropenem trên nhóm bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều.............................................................................. 101 Bảng 3.23. Kết quả khảo sát online lấy ý kiến đồng thuận về Hướng dẫn sử dụng imipenem và meropenem ..................................................................................... 105 Bảng 3.24. Kết quả xây dựng hướng dẫn về chỉ định imipenem và meropenem ... 106 Bảng 3.25. Chế độ liều kinh nghiệm meropenem gợi ý trên vi khuẩn gram (-)..... 107 Bảng 3.26. Chế độ liều kinh nghiệm imipenem gợi ý trên vi khuẩn gram (-) ....... 107 Bảng 3.27. Đặc điểm chung về quá trình duyệt phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem qua hệ thống OF ............................................................................... 110 Bảng 3.28. Đặc điểm chung của bệnh nhân được khởi tạo phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem ..................................................................................... 111 Bảng 3.29. Kết quả duyệt phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem ........ 111 Bảng 3.30. Đặc điểm đồng thuận về chỉ định imipenem và meropenem............... 112 Bảng 3.31. Đặc điểm đồng thuận về chế độ liều imipenem và meropenem .......... 112 Bảng 3.32. Đặc điểm chế độ liều không được đồng thuận.................................... 113 Bảng 3.33. Đặc điểm chỉ định theo kinh nghiệm sau can thiệp ............................ 115 Bảng 3.34. Đặc điểm liều dùng imipenem và meropenem sau can thiệp .............. 115 Bảng 3.35. Thời gian sử dụng kháng sinh carbapenem sau can thiệp ................... 116 Bảng 3.36. Số lượng bác sĩ kê đơn imipenem và meropenem theo OF ................. 116 x
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Giao diện phần mềm của chương trình quản lý kháng sinh tích hợp với EMR tại Bệnh viện Đại học Tây Ban Nha ............................................................. 29 Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................... 42 Hình 2.2. Sơ đồ nghiên cứu mục tiêu 1 .................................................................. 43 Hình 2.3. Quy trình xây dựng mô hình dược động học quần thể kháng sinh imipenem và meropenem ....................................................................................... 45 Hình 2.4. Các bước xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán ...................................... 46 Hình 2.5. Sơ đồ thực hiện duyệt carbapenem theo phiếu yêu cầu trên phần mềm EMR của bệnh viện khi bác sĩ chỉ định carbapenem. ............................................. 63 Hình 3.1. Diễn biến nồng độ thuốc - thời gian của meropenem .............................. 65 Hình 3.2. Diễn biến nồng độ thuốc - thời gian của imipenem................................. 66 Hình 3.3. Biểu đồ tương quan giữa nồng độ quan sát - nồng độ dự đoán (GOF) meropenem ............................................................................................................ 69 Hình 3.4. Biểu đồ sai số dự đoán theo thời gian và nồng độ dự đoán (WRES) meropenem ............................................................................................................ 69 Hình 3.5. Biểu đồ Visual Predictive check (VPC) của meropenem ........................ 70 Hình 3.6. Biểu đồ tương quan giữa nồng độ quan sát - nồng độ dự đoán (GOF) imipenem .............................................................................................................. 71 Hình 3.7. Biểu đồ sai số dự đoán theo thời gian và nồng độ dự đoán (WRES) imipenem .............................................................................................................. 72 Hình 3.8. Biểu đồ Visual Predictive check (VPC) imipenem ................................. 73 Hình 3.9. Phân bố của 4 chủng vi khuẩn đích trên toàn viện .................................. 74 Hình 3.10. Phân bố MIC của meropenem trên 4 chủng vi khuẩn đích .................... 74 Hình 3.11. Phân bố MIC của imipenem trên 4 chủng vi khuẩn đích....................... 74 Hình 3.12. Khả năng đạt đích 40% T>MIC và 100% T>MIC của meropenem với các chế độ truyền khác nhau trên 3 nhóm bệnh nhân có Clcr
Hình 3.15. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều truyền kéo dài của meropenem trên toàn viện ..................................................................................... 80 Hình 3.16. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng của meropenem trên toàn viện .................................................................. 81 Hình 3.17. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều truyền kéo dài của imipenem trên toàn viện ........................................................................................ 82 Hình 3.18. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng của imipenem trên toàn viện..................................................................... 83 Hình 3.19. Tình hình tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem của toàn Bệnh viện giai đoạn 2019-2021 ..................................................................................................... 84 Hình 3.20. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem theo từng tháng giai đoạn 2019-2021 ............................................................................................................. 84 Hình 3.21. Mức độ tiêu thụ các kháng sinh trong imipenem và meropenem giai đoạn 2019-2021 ..................................................................................................... 85 Hình 3.22. Mức độ tiêu thụ các kháng sinh imipenem và meropenem theo từng tháng trong giai đoạn 2019-2021 ........................................................................... 86 Hình 3.23. Phiếu duyệt (OF) imipenem và meropenem của bác sĩ khi kê đơn trên phần mềm bệnh án điện tử ................................................................................... 109 Hình 3.24. Mẫu cho ý kiến của dược sĩ lâm sàng ................................................. 109 Hình 3.25. Đặc điểm tiêu thụ imipenem và meropenem trước và sau can thiệp dược lâm sàng .............................................................................................................. 114 Hình 4.1. Tương quan độ thanh thải creatinin và độ thanh thải imipenem ............ 120 xii
ĐẶT VẤN ĐỀ Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ β - lactam có hoạt phổ rộng trên các vi khuẩn Gram âm, Gram dương và vi khuẩn kỵ khí. Với hiệu quả cao, dung nạp tốt, độc tính thấp, carbapenem được coi là nhóm kháng sinh dự trữ trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc. Hiện nay, sự gia tăng các chủng Gram âm giảm nhạy cảm và đề kháng với carbapenem đang là mối đe dọa với nhóm kháng sinh dự trữ này [212]. Trên thế giới, Việt Nam được xếp vào danh sách những quốc gia ghi nhận mức đề kháng cao, với tỷ lệ nhiễm A. baumannii kháng carbapenem từ 40 đến 50%, tỷ lệ K. pneumoniae kháng carbapenem từ 5 đến 10% [70]. Thực trạng này đặt ra yêu cầu cấp thiết cần có các chiến lược quản lý sử dụng carbapenem phù hợp để đảm bảo sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn; đồng thời bảo tồn nhóm kháng sinh quan trọng này. Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ là đơn vị y tế thuộc phân tuyến cao nhất của tỉnh Phú Thọ, được xếp loại là bệnh viện đa khoa hạng I. Trước tình hình đề kháng carpbapenem đáng báo động trên toàn cầu như hiện nay, việc triển khai các giải pháp nhằm bảo vệ nhóm kháng sinh này ngay từ các đơn vị y tế tuyến tỉnh như Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ là hết sức cần thiết. Ngày 31/12/2020, Bộ Y tế đã ban hành Quyết định số 5631/QĐ-BYT về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”, trong đó phân loại carbapenem thuộc nhóm kháng sinh cần ưu tiên quản lý [5]. Đây căn cứ pháp lý quan trọng, đồng thời cũng là hướng dẫn chuyên môn để triển khai các chiến lược bảo vệ nhóm kháng sinh này tại các cơ sở y tế trên cả nước, trong đó có Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Tiếp cận quản lý sử dụng kháng sinh nói chung và kháng sinh carbapenem bao gồm nhiều chiến lược khác nhau, trong đó các chiến lược xây dựng và áp dụng quy trình phê duyệt kê đơn kháng sinh; chiến lược hạn chế chỉ định thông qua xây dựng Hướng dẫn kê đơn carbapenem; chiến lược tối ưu hóa liều dùng, cách dùng dựa trên đặc tính Dược động học/Dược lực học (PK/PD) là những chiến lược ưu tiên triển khai trong quản lý sử dụng nhóm kháng sinh này [5], [94]. Hiện nay, việc ứng dụng các nguyên lý PK/PD trong thực hành điều trị gần như chưa được thực hiện thường quy tại một cơ sở khám chữa bệnh nào trên cả nước. Để ứng dụng được PK/PD một cách hiệu quả, cần dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân (Population pharmacokinetics) và độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh tại mỗi 1
cơ sở điều trị. Bên cạnh tối ưu hóa liều dùng theo nguyên lý PK/PD của thuốc, một trong các công cụ quan trọng thường được sử dụng trong các chương trình quản lý sử dụng kháng sinh hiện nay là hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (Clinical Decision Support System - CDSS) đã được quy định trong Thông tư số 54/2017/TT-BYT ngày 29/12/2017 của Bộ Y tế [3]. Với mong muốn xây dựng và đưa vào thực hành điều trị một Hướng dẫn sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem có ý nghĩa, góp phần nâng cao hiệu quả hoạt động Dược lâm sàng, đồng thời bước đầu triển khai các biện pháp tối ưu hóa sử dụng kháng sinh carbapenem theo các nguyên tắc Dược động học/Dược lực học (PK/PD), chúng tôi tiến hành đề tài: “Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng hợp lý imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ” với các mục tiêu: 1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021. 2. Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021). 3. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Kết quả nghiên cứu hy vọng có thể cung cấp dữ liệu để tối ưu hóa liệu pháp kháng sinh cho những bệnh nhân đang điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. 2
Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về kháng sinh carbapenem Carbapenem là các kháng sinh bán tổng hợp dựa trên cấu trúc của kháng sinh beta-lactam. Nhờ có những thay đổi cấu trúc đặc biệt so với các kháng sinh penicilin mà carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng hơn cả so với hầu hết các kháng sinh penicilin và cephalosporin [116], [119], [192]. Carbapenem là kháng sinh phổ rộng nhất trong số các hợp chất beta-lactam hiện nay. Phổ tác dụng của carbapenem trên nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+), vi khuẩn ưa khí và kỵ khí. 1.1.1. Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện Nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những thách thức lớn trong điều trị, đặc biệt tại các đơn vị ICU. Tác nhân vi khuẩn thường gặp trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn nằm tại bệnh viện là các vi khuẩn thuộc nhóm ESKAPE bao gồm: E.faecium kháng vancomycin, S.aureus kháng methicilin, K.pneumoniae và Enterobacter spp tiết ESBL/KPC/AmpC, A.baumannii và P.aeruginosa đa kháng. Gần đây, các nghiên cứu cũng đã cho thấy tình trạng đề kháng kháng sinh của các chủng này cũng ngày càng gia tăng trong đó có tỷ lệ cao các chủng Enterobacteriaceae bao gồm: E.coli, K.pneumoniae và Enterobacter tiết ESBL. Năm 2009, một nghiên cứu đa trung tâm về tình hình đề kháng kháng sinh của các chủng Gram (-) đã chỉ ra tỷ lệ đề kháng của các chủng E.Coli, K.pneumoniae, Enterobacter đáng báo động, lần lượt là 64%, 66%, 46%. Nghiên cứu này cũng chỉ ra các chủng này một khi đã tiết ESBL thì không chỉ đề kháng với các kháng sinh cephalosporin các thế hệ mà còn đề kháng các kháng sinh aminoglycosid và fluoroquinolon với tỷ lệ cao. Chính vì vậy, carbapenem là lựa chọn cuối cùng cho các vi khuẩn Enterobacteriaceae tiết ESBL. Các thách thức hiện nay không chỉ liên quan đến các chủng trực khuẩn đường ruột sinh ESBL, mà còn liên quan đến tình trạng đề kháng của các trực khuẩn Gram (-) không lên men như P.aeruginosa và Acinetobacter ngày càng gia tăng, thậm chí đã có đa kháng diện rộng với cả imipenem. Một số chủng đã kháng với hầu hết các kháng sinh, kể cả các carbapenem như imipenem và meropenem [6], [16], [178]. Nói chung, với đặc tính hiệu quả cao, ít tác dụng phụ và an toàn hơn so với các kháng sinh lựa chọn cuối cùng khác (last-line) như polymyxin, carbapenem là nhóm kháng sinh cuối cùng được ưu tiên lựa chọn trên các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng và nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng Gram (-) sinh ESBL, các 3
chủng đa kháng [30], [113], [125]. 1.1.2. Chỉ định Chúng tôi tổng quan các chỉ định của imipenem và meropenem được đề cập đến trong Dược thư quốc gia Việt Nam [4] và tham khảo một số tờ thông tin sản phẩm (TTSP) lưu hành tại Anh, Mỹ của thuốc gốc [199], [200], [208], [209]. Imipenem và meropenem được chỉ định cho những nhiễm khuẩn nặng có biến chứng. Dược thư quốc gia Việt Nam và tờ TTSP lưu hành tại Anh tương đối giống nhau về các chỉ định của imipenem và meropenem bao gồm: nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới nặng/biến chứng (viêm phổi nặng bao gồm viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy), nhiễm khuẩn tiết niệu nặng/biến chứng, nhiễm khuẩn ổ bụng nặng/biến chứng, nhiễm khuẩn sinh đẻ và hậu sản nặng/biến chứng, nhiễm khuẩn da và mô mềm nặng/biến chứng. Tờ TTSP của Anh cho phép thêm các chỉ định điều trị bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính, nghi ngờ do nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn huyết xảy ra phối hợp hoặc bị nghi có liên quan tới bất kỳ bệnh nhiễm trùng được liệt kê ở trên. Tờ TTSP của Mỹ thống nhất các chỉ định trên với imipenem. Tuy nhiên, đối với meropenem chỉ được cấp phép với 3 chỉ định: nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng, nhiễm khuẩn da/mô mềm biến chứng và viêm màng não do vi khuẩn. Ngoài những chỉ định chung, imipenem và meropenem còn có một số chỉ định khác nhau. Đối với imipenem, cả 3 tài liệu thống nhất chỉ định nhiễm khuẩn cơ - xương - khớp nặng/biến chứng. Dược thư quốc gia Việt Nam quy định imipenem được dùng trong các trường hợp: chấn thương nặng với nhiều tổn thương kèm theo nhiễm khuẩn; nhiễm khuẩn chân của người bệnh bị đái tháo đường do nhiều loại vi khuẩn hỗn hợp; nhiễm khuẩn sau mổ ở dạ dày ruột hoặc đường sinh dục nữ; những nhiễm khuẩn rất nặng ngay cả khi không biết rõ loại vi khuẩn nào, hoặc trong trường hợp nghi ngờ nhiễm cả vi khuẩn kỵ khí, hiếu khí, nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn hỗn hợp mà những thuốc khác có phổ hẹp hơn hoặc bị chống chỉ định do có nguy cơ độc tính. Tờ TTSP của Mỹ khuyến cáo chỉ định viêm nội tâm mạc cho imipenem. Đối với meropenem, chỉ định cho viêm màng não do vi khuẩn được thống nhất ở cả 3 tài liệu. Dược thư quốc gia Việt Nam và tờ TTSP của Anh có thêm chỉ định meoropenem trong trường hợp bệnh nhân nhiễm khuẩn phế quản - phổi ở bệnh nhân xơ nang. 4
1.1.3. Chế độ liều và cách dùng 1.1.3.1. Chế độ liều * Liều dùng trên đối tượng người lớn Imipenem và meropenem đều là hai thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, vì vậy liều dùng của thuốc đều được khuyến cáo chỉnh liều theo chức năng thận đánh giá bằng Clcr theo công thức Cockcroft-Gault. Bảng 1.1 trình bày liều khuyến cáo của imipenem trên đối tượng có chức năng thận bình thường (Clcr > 90 mL/phút) [63], [209]. Bảng 1.1. Liều imipenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường Loại nhiễm khuẩn Liều 1 lần Tần suất 0,5g Q6h Khoảng liều thông thường 1g Q8h 1g Q6h Nhiễm khuẩn nghi do vi khuẩn giảm nhạy cảm 1g Q6h (ví dụ: Pseudomonas aeruginosa) Nhiễm khuẩn nặng 1g Q6h (ví dụ: Sốt giảm bạch cầu trung tính) Kí hiệu: q8h: chế độ liều mỗi 8 giờ (3 lần/ngày), q6: 4 lần/ngày, q12h: 2 lần/ngày, q24h: 1 lần/ngày. Trên đối tượng suy giảm chức năng thận, liều dùng của imipenem cần được hiệu chỉnh trên những đối tượng có Clcr < 90 mL/phút. Khi tính liều imipenem, căn cứ trên tổng liều được lựa chọn tùy theo mức độ nhiễm khuẩn theo bảng 1.1, sau đó dựa vào độ thanh thải creatinin, xác định được liều tương ứng cho bệnh nhân [65], [209]. Thông tin chi tiết về các mức chỉnh liều đối với imipenem được trình bày trong bảng 1.2. Bảng 1.2. Hiệu chỉnh liều imipenem theo chức năng thận Thanh thải creatinin Chế độ liều 1 Chế độ liều 2 Chế độ liều 3 (ml/phút) (tương ứng (tương ứng (tương ứng 2g/ngày) 3g/ngày) 4g/ngày) Clcr > 90 0,5g q6h 1g q8h 1g q6h 60 ≤ Clcr < 90 0,4g q6h 0,5g q6h 0,75g q8h 30 ≤ Clcr < 60 0,3g q6h 0,5g q8h 0,5g q6h Clcr < 30 0,2g q6h 0,5g q12h 0,5g q12h Kí hiệu: 0,5g q6h: chế độ liều 0,5g mỗi 6 giờ (4 lần/ngày), q8: 3 lần/ngày, q12h: 2 lần/ngày, q24h: 1 lần/ngày. Bảng 1.3 trình bày liều khuyến cáo của meropenem trên đối tượng có chức năng thận bình thường (50 ≤ Clcr < 130 ml/phút) [4], [65], [199]. Bảng 1.3. Liều meropenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường 5