Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và chuyển hóa một số dãy hợp chất furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ eugenol trong tinh dầu hương nhu

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:175

Thêm vào BST

Báo xấu

39
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu, tổng hợp cấu trúc và chuyển hóa một số hợp chất mới chứa dị vòng furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao hoặc có ứng dụng khác.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và chuyển hóa một số dãy hợp chất furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ eugenol trong tinh dầu hương nhu

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì một công trình nào khác . Tác giả luận án Lê Thị Hoa
LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn GS.TS. Nguyễn Hữu Đĩnh, TS. Trịnh Thị Huấn những người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Hóa hữu cơ, các thầy cô khoa Hóa học – Trường Đại học Sư phạm Hà Nội và Khoa khoa học Tự nhiên – Trường Đại học Hồng Đức Thanh Hóa đã động viên, giúp đỡ và có những ý kiến đóng góp quý báu cũng như tạo điều kiện về cơ sở vật chất thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án. Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ của gia đình, đồng nghiệp, bạn bè trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, tháng 6 năm 2020 Tác giả luận án Lê Thị Hoa
MỤC LỤC MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1 1. Lí do chọn đề tài ............................................................................................ 1 2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án ................................................................... 2 3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu ................................................................. 2 4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài ...................................................... 2 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN ........................................................................... 3 1.1. DỊ VÒNG FUROXAN ............................................................................... 3 1.1.1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan trên thế giới .......................... 3 1.1.2. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan ở Việt Nam .......................... 6 1.1.3. Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng furoxan ........................................ 8 1.2. DỊ VÒNG QUINAZOLINE ..................................................................... 10 1.2.1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinazoline trên thế giới.................. 10 1.2.2. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinazoline ở Việt Nam .................. 12 1.2.3. Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng quinazoline................................ 13 1.3. DỊ VÒNG QUINOLINE .......................................................................... 18 1.3.1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline .......................................... 18 1.3.2. Tình hình tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline ở Việt Nam ...... 22 CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM ................................................................... 29 2.1. HOÁ CHẤT – THIẾT BỊ......................................................................... 29 2.1.1. Hoá chất................................................................................................. 29 2.1.2. Dụng cụ thiết bị trong phòng thí nghiệm .............................................. 29 2.1.3. Thiết bị nghiên cứu tính chất và cấu trúc................................................. 29 2.1.4. Phương pháp thăm dò hoạt tính sinh học.................................................. 30 2.2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU ............................................................... 31 2.2.1. Sơ đồ tổng hợp chung ........................................................................... 31
2.2.2. Tổng hợp chất chìa khóa 3-methyl-4-(2-amino-4,5- dimethoxyphenyl)furoxan (A0) ...................................................................... 32 2.2.3. Tổng hợp chất chìa khóa chứa đồng thời vòng furoxan và vòng quinoline 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-methylquinoline (B1) .... 33 2.2.4. Tổng hợp chất chìa khóa chứa vòng quinazoline 4-(1-chloro-1- nitroethyl)-6,7-dimethoxy-2-methylquinazoline (D1) .................................... 34 2.2.5. Tổng hợp 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfoquinoline-5-carbalde hyde (E0) ......................................................................................................... 35 2.2.6. Tổng hợp chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfo quinoline-5,6-dione (G0) ................................................................................ 37 2.3. TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT AZO, AZOMETHINE VÀ AMIDE CHỨA VÒNG FUROXAN (DÃY A) ............................................................ 37 2.3.1. Tổng hợp các hợp chất azo A1 – A11 ...................................................... 37 2.3.2. Tổng hợp các hợp chất azomethine A12 – A14 .................................. 38 2.3.3. Tổng hợp các hợp chất amide A15 – A17 và benzylamino A18 .............. 38 2.4. TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT CHỨA ĐỒNG THỜI VÒNG FUROXAN VÀ VÒNG QUINOLINE (DÃY B) ........................................... 40 2.4.1. Tổng hợp các aldehyde, acid và ester B2 – B7 ..................................... 40 2.4.2. Tổng hợp các alkene B8 – B11 ............................................................. 41 2.4.3. Tổng hợp các ketone α,β-không no B12 – B18 .................................... 41 2.5. TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINAZOLINE (DÃY D) .......................................................................................................... 42 2.5.1. Tổng hợp các dẫn chất quinazoline D2 – D5 ........................................ 42 2.5.2. Tổng hợp các chất D6 – D12 ..........................................................................43 2.6. TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT CHỨA VÒNG QUINOLINE NHIỀU NHÓM THẾ (DÃY E) ...........................................................................................................44
2.6.1. Hợp chất α,β-ketone không no E1 – E5 ............................................... 44 2.6.2. Hợp chất 1,5-diketone E6 – E8............................................................. 44 2.7. TỔNG HỢP DÃY DẪN CHẤT CỦA QUINOLIN-5,6-DIONE (DÃY G) . 45 2.7.1. Phản ứng ngưng tụ của quinolin-5,6-dione với semicarbazide và thiosemicarbazide ............................................................................................ 45 2.7.2. Phản ứng ngưng tụ của quinolin-5,6-dione với các diamine .........................46 2.7.3. Tổng hợp 2-(5-diazo-6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)acetic acid (G8)...... 47 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN...................................................... 50 3.1. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY A ............................... 50 3.1.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 3-methyl-4-(2-amino-4,5-dimethoxy- phenyl)furoxan (FuroMeug-NH2) A0 ................................................................ 50 3.1.2. Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất azo A1 – A11 ................................ 50 3.1.3. Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất azomethine A12 – A14 ................. 57 3.1.4. Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất amide A15, A16; imide A17 và benzylamino A18 ............................................................................................ 60 3.2. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY B ............................... 67 3.2.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa chứa đồng thời dị vòng furoxan và dị vòng quinoline 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-methylquinoline (B1) . 67 3.2.2. Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất aldehyde, acid và ester B2 – B7 .. 73 3.2.3. Tổng hợp và cấu trúc các alkene B8 –B11 ........................................... 79 3.2.4. Tổng hợp và cấu trúc các α,β - ketone không no chứa đồng thời vòng furoxan và vòng quinoline B12 – B18. ........................................................... 85 3.3. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY D ............................... 91 3.3.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 4-(1-chloro-1-nitroethyl)-6,7- dimethoxy -2-methylquinazoline (D1)............................................................ 91 3.3.2. Tổng hợp và cấu trúc các dẫn chất quinazoline D2 – D5 ..................... 97 3.3.3. Tổng hợp và cấu trúc các chất D6 – D12 ............................................ 104
3.4. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY E .......................................114 3.4.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3- sulfoquinoline-5-carbaldehyde (E0) ............................................................. 114 3.4.2. Tổng hợp các hợp chất α,β-ketone không no E1 – E5 và 1,5-diketone E6-E8. ........................................................................................................... 116 3.5. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY G ............................. 129 3.5.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-3-sulfo quinoline-5,6-dione (G0) .............................................................................. 129 3.5.2. Các hợp chất G1, G2........................................................................... 130 3.5.3. Hợp chất 8-(2-carbamothioylhydrazinyl)-7-(carboxymethoxy)-5,6- dihydro xy -3-sulfoquinoline G3 ................................................................... 132 3.5.4. Hợp chất 2-(9-sulfonatopyrido[3,2-f]quinoxalin-5-yloxy)acetate G4 và 2-(9-sulfopyrido[3,2-f]quinoxalin-5-yloxy)acetic acid G5 .......................... 133 3.5.5. Hợp chất [Benzene-1,2-diamine-2-(2-sulfopyrido[3,2-a]phenazin-6- yloxy) acetic acid] G6 và 2-(2-Sulfopyrido[3,2-a]phenazin-6-yloxy)acetic acid G7 .......................................................................................................... 134 3.5.6. Tổng hợp và cấu trúc 2-(5-diazo-6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7- yloxy)acetic G8 (QN2) .................................................................................. 137 3.6. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT .... 142 3.6.1. Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định ......................................... 142 3.6.2. Thử hoạt tính độc tế bào...................................................................... 143 3.6.3. Thử hoạt tính chống oxy hoá DPPH ................................................... 145 KẾT LUẬN .................................................................................................. 146 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ................................. 148 TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................... 149
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 1. DMF : Dimethylformamide 2. Dm, DD : dung môi, dung dịch 3. DMSO, DMF : Dimethylsulfoxide, dimethylformamide 4. IR : Phổ hồng ngoại 5. UV : Phổ tử ngoại 6. MS : Phổ khối (ESI MS: Electro Spay Ionization Mass Spectrometry) 7. NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H NMR : Phổ cộng hưởng từ proton 13 C NMR : Phổ cộng hưởng từ carbon 13 1D NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều 2D NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều HSQC : Heteronuclear Single Quantum Correlation HMBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence NOESY : Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy Y 8. MIC (Minimun Inhibitory concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu của chất có hoạt tính. 9. IC50 (half maximal inhibitory concentration): Nửa nồng độ ức chế tối đa. 10. MDR-TB (multidrug-resistant tuberculosis: lao đa kháng thuốc 11. DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene 12. DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octan 13. DPPH: 1,1-diphenyl-2-picryhydrazyl (Hoạt tính chống oxi hóa) 14. 1,2-DCB: 1,2-Dichlorobenzene 15. MW: Microwave 16. DHFR: Dihydrofolate reducetase 17. EGFR: Epidermal growth factor receptor 18. DLD1: D-lactate dehydrogenase
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Dữ liệu về tổng hợp các chất đầu từ eugenol ..........................................50 Bảng 3.2. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất từ A1 - A11 .................................51 Bảng 3.3. Dữ liệu phổ IR của các hợp chất azo A1-A11 ..........................................52 Bảng 3.4. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất azo; J, Hz .........................................55 Bảng 3.5. Tín hiệu 13C NMR của hợp phần amine của A0 và các hợp chất azo; δ (ppm) ...56 Bảng 3.6. Tín hiệu 13C NMR của hợp phần azo các hợp chất azo; δ(ppm) ..............57 Bảng 3.7. Kết quả phân tích phổ ESI MS của một số hợp chất azo .........................57 Bảng 3.8. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất A12 – A14 ..................................58 Bảng 3.9. Một số vân hấp thụ trên phổ IR của A12-A14, cm-1. ...............................58 Bảng 3.10. Dữ liệu phổ 1H NMR của các hợp chất A12-A14 ................................59 Bảng 3.11. Các vân hấp thụ chính trên phổ IR của các hợp chất A15-A18 .............61 Bảng 3.12 : Tín hiệu 1H NMR của hợp chất A15-A18 .............................................67 Bảng 3.13. Tín hiệu 13C NMR của hợp chất A15-A18 .............................................67 Bảng 3.14. Khảo sát điều kiện tổng hợp B1 .............................................................68 Bảng 3.15. Kết quả phân tích phổ của hợp chất B1 ..................................................73 Bảng 3.16. Khảo sát điều kiện phản ứng oxi hóa B1 ................................................74 Bảng 3.17. Dữ liệu phổ hồng ngoại của các chất B1 – B7 .......................................74 Bảng 3.18 .Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất B1 – B7 ; δ ,ppm ; J, Hz ................78 Bảng 3.19. Tín hiệu 13C NMR của các hợp chất B1 – B7 ; δ ppm ...........................79 Bảng 3.20. Dữ liệu phổ IR của các alkene ................................................................81 Bảng 3.21. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất B8 – B11; δ, ppm ; J, Hz ...............82 Bảng 3.22. Tín hiệu 13C NMR của hợp phần 2-methylquinoline trừ nhóm 2-CH= ở các hợp chất B8 – B11 ; δ, ppm ................................................................................84 Bảng 3.23. Tín hiệu 13C NMR hợp phần aldehyde các hợp chất B8 – B11; δ, ppm 84 Bảng 3.24. Dữ liệu phổ IR của các ketone α,β-không no B12 – B18 .......................86 Bảng 3.25. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất B12 – B18; δ, ppm ; J, Hz .............88 Bảng 3.26. Độ chuyển dịch hóa học của C trên phổ 13C NMR của B12-B18 , δ (ppm) .90 Bảng 3.27. Kết quả phân tích phổ NMR của D1. .....................................................95 Bảng 3.28. Dữ liệu phổ IR, NMR và MS của D2 .....................................................99
Bảng 3.29. Một số vân phổ IR của các hợp chất D1 – D5,  (cm-1) .......................101 Bảng 3.30 .Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất D1 – D5, δ (ppm) ; J (Hz) ...........103 Bảng 3.31 .Tín hiệu 13C NMR của các hợp chất D2 – D5; δ (ppm) .......................103 Bảng 3.32. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất từ D6 – D12 ............................104 Bảng 3.33. Dữ liệu phổ IR của các chất D7 – D12 .................................................105 Bảng 3.34. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất D6– D11;δ, ppm ; J, Hz .............108 Bảng 3.35. Tín hiệu 13C NMR của ketone D6-D11 , δ (ppm)...................................109 Bảng 3.36. Dữ liệu phổ IR, NMR của D12.............................................................113 Bảng 3.37. Khảo sát điều kiện tổng hợp E0 ...........................................................115 Bảng 3.38. Điều kiện phản ứng và tính chất sản phẩm các chất E1 – E8 ...............117 Bảng 3.39. Dữ liệu phổ IR của các chất E1 –E5 ....................................................118 Bảng 3.40. Tín hiệu 1H NMR của E1-E5, δ(ppm), J (Hz) ......................................119 Bảng 3.41. Bảng các tín hiệu 13C NMR của E1-E5, δ(ppm)...................................121 Bảng 3.42. Dữ liệu phổ IR của các chất E6 –E7 ....................................................122 Bảng 3.43. Tín hiệu 13C NMR và 1H NMR của E6- E8 (ppm, Hz). .........................128 Bảng 3.44. Dữ liệu tổng hợp các chất G1-G7 ........................................................135 Bảng 3.45. Một số vân phổ IR của các hợp chất G0 – G7,  (cm-1).......................136 Bảng 3.46. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất G0 – G7; δ (ppm); J (Hz) ...........136 Bảng 3.47. Dữ liệu phổ 13C NMR của các hợp chất G1-G7; δ (ppm) ....................137 Bảng 3.48. Dữ liệu phổ IR, NMR của G8 ..............................................................140 Bảng 3.49. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định .......................143 Bảng 3.50. Kết quả thăm dò hoạt tính độc tế bào ...................................................144
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất A5 ............................................................................51 Hình 3.2. Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất A1 ..........................................53 Hình 3.3. Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất A1 ..........................................53 Hình 3.4. Một phần phổ giãn HMBC của hợp chất A1 ............................................54 Hình 3.5. Phổ IR của A13 .........................................................................................58 Hình 3.6. Một phần phổ giãn 1H NMR của A14 ......................................................59 Hình 3.7. Phổ 1H NMR của hợp chất A15 ...............................................................61 Hình 3.8. Phổ 1H NMR của hỗn hợp đồng phân imide 1 và imide 2 .......................63 Hình 3.9. Phổ 1H NMR của imide 1 (A17) ..............................................................64 Hình 3.10. Phổ HMBC của A16 ...............................................................................65 Hình 3.11. Phổ giãn 13C NMR của hợp chất A18 .....................................................66 Hình 3.12. Phổ 1H NMR của B1 ...............................................................................70 Hình 3.13. Phổ HMBC của B1..................................................................................71 Hình 3.14. Phổ (+)ESI-MS của B .............................................................................72 Hình 3.15. Phổ 1H NMR của B2 ...............................................................................75 Hình 3.16. Một phần phổ HMBC của B2 .................................................................76 Hình 3.17. Phổ 13C NMR của B2 ..............................................................................77 Hình 3.18. Phổ 1H NMR của B3 ...............................................................................78 Hình 3.19. Một phần phổ giãn 1H NMR của B10 .....................................................82 Hình 3.20. Một phần phổ HMBC của alkene B10 ....................................................83 Hình 3.21. Phổ (+)ESI-MS của alkene B9 ................................................................85 Hình 3.22. Một phần phổ giãn 1H NMR của B14 .....................................................87 Hình 3.23. Một phần phổ HMBC của B14 ...............................................................89 Hình 3.24. Phổ MS của B14......................................................................................91 Hình 3.25. Cấu trúc của D1 theo XRD và sự sắp xếp D1 trong ô mạng cơ sở .........93 Hình 3.26. Phổ NOESY của D1 ................................................................................94 Hình 3.27. Phổ +MS của D1 .....................................................................................96 Hình 3.28. Phổ +MS của D2 .....................................................................................98
Hình 3.29. Phổ HMBC của D2 .................................................................................98 Hình 3.30. Phổ 1H NMR của D3 ...............................................................................99 Hình 3.31. Phổ HMBC của D4 ...............................................................................102 Hình 3.32. Phổ +MS, -MS và sơ đồ phân mảnh của D5. ........................................103 Hình 3.33. Phổ IR của D8 .......................................................................................105 Hình 3.34. Một phần phổ giãn 1H NMR của D9.....................................................106 Hình 3.35. Phổ 13C NMR của D9 ............................................................................107 Hình 3.36. Một phần phổ HMBC của D9 ...............................................................107 Hình 3.37. Phổ +MS, -MS và sơ đồ phân mảnh của D9 .........................................110 Hình 3.38. Phổ 1H NMR của D12 ...........................................................................111 Hình 3.39. Phổ HMBC của D12 .............................................................................112 Hình 3.40. Phổ IR của E0 .......................................................................................116 Hình 3.41. Một phần phổ giãn1H NMR của E5 .....................................................118 Hình 3.42. Một phần phổ HMBC của chất E5........................................................120 Hình 3.43. Phổ +MS của E2. ..................................................................................121 Hình 3.44. Một phần phổ 1H NMR và cấu tạo của E6 ...........................................123 Hình 3.45. Phổ HSQC của E6 .................................................................................124 Hình 3.46. Phổ 1H NMR giãn của E8 .....................................................................126 Hình 3.47. Phổ HSQC của E8 ................................................................................127 Hình 3.48. Phổ 13C NMR của E8. ...........................................................................127 Hình 3.49. Phổ hồng ngoại của G0 .........................................................................130 Hình 3.50. Phổ HMBC của G2 ...............................................................................131 Hình 3.51. Một phần phổ giãn 1H NMR của G6 ....................................................135 Hình 3.52. Một phần phổ giãn 1H NMR của G7 ....................................................135 Hình 3.53. Một phần phổ HMBC của G8 ...............................................................139 Hình 3.54. Cấu trúc của G8 theo kết quả nhiễu xạ tia X đơn tinh thể ....................141 Hình 3.55. Độ dài liên kết (Å) ở hợp chất G8 .........................................................141
DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Tổng hợp dị vòng furoxan 3, 5 từ alkene ..................................................3 Sơ đồ 1.2. Tổng hợp dị vòng furoxan từ aldehyde, acid không no ...........................3 Sơ đồ 1.3. Tổng hợp dị vòng furoxan từ methacrylic acid .........................................4 Sơ đồ 1.4. Tổng hợp dị vòng furoxan từ styrene ........................................................4 Sơ đồ 1.5. Tổng hợp dị vòng furoxan từ alkene chứa vòng thơm ..............................4 Sơ đồ 1.6. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ aldehyde không no .............4 Sơ đồ 1.7. Tổng hợp dị vòng furoxan từ glyoxime .....................................................5 Sơ đồ 1.8. Tổng hợp dị vòng furoxan từ eugenol .......................................................6 Sơ đồ 1.9. Tổng hợp các dãy hợp chất azo, azomethine và amide .............................6 Sơ đồ 1.10. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ anethole ............................7 Sơ đồ 1.11. Tổng hợp dị vòng 1,2,5-oxadiazole từ safrole .........................................7 Sơ đồ 1.12. Tổng hợp dị vòng quinazoline 57, 60 ....................................................10 Sơ đồ 1.13. Tổng hợp dị vòng quinazoline 64 ..........................................................11 Sơ đồ 1.14. Tổng hợp dị vòng quinoline bằng một số phương pháp cổ điển ...........18 Sơ đồ 1.15. Tổng hợp dị vòng quinoline từ anthranilic acid ....................................20 Sơ đồ 1.16. Chuyển hóa 5-chloro-8-hydroxyquinoline ............................................21 Sơ đồ 1.17. Chuyển hóa 2-chloro-6-methoxyquinoline-3-carbaldehyde ..................21 Sơ đồ 1.18. Chuyển hóa quinoline 137 .....................................................................21 Sơ đồ 1.19. Chuyển hóa quinoline 140b ...................................................................22 Sơ đồ 1.20. Tổng hợp (6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)acetic acid từ eugenol.23 Sơ đồ 1.21. Tổng hợp một số quinoline nhiều nhóm thế ..........................................23 Sơ đồ 1.22. Sơ đồ tạo hydrazine và hydrazone .........................................................24 Sơ đồ 1.23. Sơ đồ tổng hợp Quinoline 156 ...............................................................24 Sơ đồ 1.24. Sơ đồ tổng hợp quinoline chứa dị vòng furoxan từ methyleugenol ......24 Sơ đồ 2.1. Tổng hợp các chất đầu cho 5 dãy hợp chất A, B, D, E và G...................31 Sơ đồ 2.2. Sơ đồ tổng hợp chất chìa khóa chứa dị vòng furoxan A0 .......................32 Sơ đồ 2.3. Sơ đồ tổng hợp chất chìa khóa chứa dị vòng quinazoline (D1)...............34 Sơ đồ 2.4. Sơ đồ tổng hợp chất chìa khóa E0 ...........................................................35
Sơ đồ 3.1. Cơ chế phản ứng tạo amide A15..............................................................62 Sơ đồ 3.2. Quá trình tạo thành và chuyển hóa amide và imide từ succinic anhydride ...65 Sơ đồ 3.3. Cơ chế đóng vòng quinoline theo phương pháp Döebner–Miler ............69 Sơ đồ 3.4. Cơ chế phản ứng tạo alkene .....................................................................80 Sơ đồ 3.5. Phản ứng của Am với tác nhân Wilsmeier-Haack ..................................92 Sơ đồ 3.6. Giải thích phản ứng tạo vòng quinazolin D1 từ Am ...............................92 Sơ đồ 3.7. Sự tạo ion giả phân tử của D1 và sự phân mảnh ở phổ +MS ..................96 Sơ đồ 3.8. Sự tạo thành D2 từ D1 .............................................................................97 Sơ đồ 3.9. Sơ đồ tạo D4 từ D1 ................................................................................100 Sơ đồ 3.10. Cơ chế phản ứng tạo thành D12 từ D2 ................................................114 Sơ đồ 3.11. Phản ứng tạo G1 và G2 từ G0 .............................................................130 Sơ đồ 3.12. Phản ứng tạo G3 từ G0 ........................................................................133 Sơ đồ 3.13. Phản ứng tạo G4, G5 từ G0 .................................................................133 Sơ đồ 3.14. Phản ứng tạo G6, G7 từ G0 .................................................................134 Sơ đồ 3.15. Quá trình tạo G8 ..................................................................................140
1 MỞ ĐẦU 1. Lí do chọn đề tài Hóa học dị vòng là một lĩnh vực rất quan trọng của hóa học hữu cơ. Hiện nay sự gia tăng số lượng hợp chất hữu cơ chủ yếu do các hợp chất chứa dị vòng. Nghiên cứu các hợp chất dị vòng tổng hợp từ các hợp chất có trong tinh dầu thực vật là hướng nghiên cứu mới và lí thú đang được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm. Những hợp chất dị vòng này vừa có một phần cấu trúc riêng biệt của hợp chất thiên nhiên vừa có một phần cấu trúc mới nên có thể có hoạt tính sinh học cao, do đó hy vọng tìm được những hợp chất có ứng dụng trong y dược. Các hợp chất chứa dị vòng furoxan (1,2,5-oxadiazole-2-oxide) có đặc tính giải phóng NO khi vào cơ thể nên gây tác dụng đối với hệ thống thần kinh điều khiển co dãn mạch máu có triển vọng trong điều trị bệnh tim mạch đang được quan tâm nghiên cứu [55], [105]. Hiện nay việc một số hoạt chất giải phóng NO gồm hợp phần đồng vòng hay dị vòng gắn với vòng furoxan đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng như NO- aspirin [60], NO-steroid [104] và NO-ursodeoxycholic acid [58]. Hợp chất chứa dị vòng quinoline có phổ hoạt tính sinh học khá rộng. Nhiều hợp chất quinoline được ứng dụng làm thuốc kháng sinh, kháng khuẩn, thuốc trị sốt rét [57], một số dẫn chất khác được ứng dụng làm thuốc chống lao phổi [40], [91]. Ngoài ra, các hợp chất quinoline còn có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích dùng phân tích kim loại bằng phương pháp trắc quang [37], phương pháp huỳnh quang [68]. Các hợp chất quinazoline và quinazolinone rất được chú trọng trong y dược do hoạt tính sinh học phong phú của chúng. Nhiều hợp chất loại quinazoline và quinazolinone có hoạt tính hạ huyết áp [16], kháng khuẩn và gây độc tế bào [69], kháng ung thư nhờ tác dụng ức chế đối với thymidylate synthase, poly-(ADP-ribose) polymerase (PARP) và thyrosine kinase [53]. Hiện nay, một số thuốc chống tăng huyết áp như (1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(1,4-benzodioxan-2-ylcarbonyl)- piperazine monomethanessulfonate với tên biệt dược doxazosine mesylate); thuốc chống béo phì như ((RS)-dimethoxy-2-[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-1- yl]-quinazolin-4-amine tên biệt dược là terazosine) hay thuốc hạ huyết áp như (2-[4- (2-furoyl)piperazin-1-yl]-6,7-dime thoxyquinazolin-4-amine với tên biệt dược là prazosin)... có cấu trúc quinazoline đã được đưa ra thị trường [14], [98], [100]. Các hợp chất dị vòng loại furoxan, quinoline, quinazoline trước đây hầu như được tổng hợp từ sản phẩm của công nghiệp hóa chất, chủ yếu từ công nghệ hóa dầu.
2 Việc tổng hợp chúng từ nguồn tinh dầu thực vật, nguồn nguyên liệu tái tạo được là phù hợp với xu hướng của hóa học xanh. Hướng nghiên cứu này hiện tại còn ít được chú ý, những công trình nghiên cứu hợp chất dị vòng tổng hợp từ nguồn tinh dầu thực vật còn tương đối ít. Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và chuyển hóa một số dãy hợp chất furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ eugenol trong tinh dầu hương nhu ”. 2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án - Mục đích: Nghiên cứu, tổng hợp cấu trúc và chuyển hóa một số hợp chất mới chứa dị vòng furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao hoặc có ứng dụng khác. - Nhiệm vụ: + Xuất phát từ eugenol trong tinh dầu hương nhu tổng hợp một số chất chìa khóa + Chuyển hóa các chất chìa khóa tổng hợp được thành các dãy hợp chất mới + Nghiên cứu tính chất và xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được. + Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và độc tính tế bào nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao. 3. Đối tƣợng và phạm vi nghiên cứu - Đối tượng: Một số hợp chất mới chứa dị vòng furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ olefin nguồn gốc thực vật. - Phạm vi nghiên cứu: Nghiên cứu tổng hợp và tính chất, đặc biệt tính chất phổ, thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được. 4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài - Đã mở ra hướng tổng hợp một số dãy hợp chất dị vòng theo nguyên tắc của hóa học xanh nhờ tổng hợp được các chất chìa khóa từ eugenol. - Cung cấp nguồn dữ liệu chuẩn xác về phổ IR, NMR, MS của các hợp chất dị vòng phức tạp phục vụ cho nghiên cứu khoa học và giảng dạy hóa học. - Một vài hợp chất quinazoline tổng hợp được thể hiện độc tính tế bào cao. Cấu trúc của chúng giúp định hướng cho việc tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính cao hơn.
3 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1. DỊ VÒNG FUROXAN 1.1.1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan trên thế giới Các dẫn xuất chứa dị vòng furoxan (1,2,5-oxadiazole 2-oxide) hiện nay đang được nhiều nhà khoa học quan tâm vì phổ hoạt tính sinh học rộng của chúng. Do đó, các phương pháp tổng hợp và chuyển hóa dị vòng này cũng trở nên phong phú và đa dạng. Một trong những phương pháp cổ điển và phổ biến nhất là phương pháp tạo vòng furoxan từ alkene. Sheremetev và nhóm nghiên cứu đã tổng hợp dị vòng furoxan theo nhiều phương pháp khác nhau. Đầu tiên là cộng N2O3 vào các alkene 1 tạo nitro oxime 2 rồi tách nước tạo furoxan 3. Nhóm tác giả cũng chuyển hóa ester không no 4 thành furoxan 5 chứa 2 nhóm ester [101]. Sơ đồ 1.1. Tổng hợp dị vòng furoxan 3, 5 từ alkene Từ aldehyde, acid không no các tác giả Mu đã tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng furoxan 7, 8, 9 [88]; tác giả Cotelle tổng hợp hợp chất 11[35]. Sơ đồ 1.2. Tổng hợp dị vòng furoxan từ aldehyde, acid không no Năm 2016, Fernandes và cộng sự đã tổng hợp hợp chất chứa dị vòng furoxan 13, 17 và chuyển hóa được các dãy hợp chất chứa dị vòng furoxan 14, 15, 18, 19 từ methacrylic acid và styrene [56].
4 Sơ đồ 1.3. Tổng hợp dị vòng furoxan từ methacrylic acid Sơ đồ 1.4. Tổng hợp dị vòng furoxan từ styrene Từ alkene 20, Dutra và cộng sự đã tổng hợp được hợp chất chứa dị vòng furoxan 21 và chuyển hóa hợp chất này được các dẫn xuất 22, 23 [48]. Sơ đồ 1.5. Tổng hợp dị vòng furoxan từ alkene chứa vòng thơm Serafim và cộng sự cũng đã tổng hợp dị vòng furoxan 25 từ aldehyde không no 24 và chuyển hóa thu được dãy hợp chất 26 [99]. Sơ đồ 1.6. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ aldehyde không no
5 Phương pháp tổng hợp dị vòng furoxan bằng phản ứng oxi hóa 1,2-dioxime cũng được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm. Đầu tiên là Godovikova và các cộng sự tổng hợp được vòng furoxan 27 bằng cách cho glyoxime tác dụng với N2O4 trong dung môi CH2Cl2 ở 35 - 38 oC [61]. Cũng xuất phát từ glyoxime, Konstantinova và cộng sự đã tổng hợp được hợp chất bis[1,2,5]oxadiazole di-N-oxide [73]. Đầu tiên là cho dichloro-glyoxime 28 tác dụng với Na2S/H2SO4 thu được hợp chất 1,4-dithiane-2,3,5,6-tetrone tetraoxime 29 sau đó oxi hóa hợp chất 29 bằng HNO3 thu được hỗn hợp hai đồng phân 30a, 30b thuộc loại bis[1,2,5]oxadiazole di-N-oxide . Sơ đồ 1.7. Tổng hợp dị vòng furoxan từ glyoxime Ngoài hai phương pháp thông dụng trên, nhiều tác giả còn tổng hợp vòng furoxan từ nitrile oxide hoặc đề hidrat hóa α-nitro ketoxime. Tác giả Crosby và cộng sự cũng đã tiến hành tổng hợp furoxan 32 từ α-nitro ketoxime 31 với xúc tác SO3 trong DMF [36]. Một phương pháp hiệu quả và chọn lọc tổng hợp 3-alkyl-4-arylfuroxan 34 từ α-nitro ketoxime 33 được Zhao và cộng sự đề xuất năm 2015 thông qua quá trình sulfonyl hóa [116].
6 1.1.2. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan ở Việt Nam Với phổ hoạt tính sinh học rộng, các hợp chất furoxan không chỉ thu hút sự chú ý của các nhà khoa học trên thế giới mà còn thu hút sự chú ý của các nhà khoa học trong nước. Đặc biệt, việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng furoxan xuất phát từ tinh dầu thực vật được nghiên cứu nhiều. Từ eugenol trong tinh dầu hương nhu nhóm nghiên cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu Đĩnh đã tổng hợp chất furoxan 35 theo sơ đồ 1.8 được công bố ở công trình [44]. Sơ đồ 1.8. Tổng hợp dị vòng furoxan từ eugenol Nitro hóa hợp chất furoxan 35 bằng nitric acid trong sulfuric acid thu được hỗn hợp đẳng phân tử của hai hợp chất dinitro 36 và 37. Khi thực hiện nitro hóa trong acetic acid đã thu được dẫn xuất mononitro 38. Vị trí của các nhóm nitro ở các hợp chất 36, 37 đã được nhóm nghiên cứu xác định nhờ phổ 1H NMR và phổ HMBC. Hợp chất 39 đã được nhóm nghiên cứu sử dụng làm chất chìa khóa chuyển hóa thành các dãy hợp chất 40, 41, 42 trong các công trình [7] và [44]. Sơ đồ 1.9. Tổng hợp các dãy hợp chất azo, azomethine và amide
7 Ngoài ra, nhóm nghiên cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu Đĩnh còn tổng hợp và chuyển hóa hợp chất furoxan từ anethole trong tinh dầu hồi. Vì anethole chiếm gần 90% khối lượng trong tinh dầu hồi nên được dùng trực tiếp để điều chế hợp chất 43 và sau đó tạo ra các hợp chất nitro và amino 44, 45. Sơ đồ 1.10. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ anethole Hợp chất 45 được dùng làm chất chìa khóa cho việc tổng hợp các dãy hợp chất chứa dị vòng furoxan. Nhóm nghiên cứu cũng đã acetyl hóa chất chìa khóa 45 bằng chloride acid hoặc anhydride đã thu được dãy các amide [45]. Trong các công trình [9] và [46] nhóm nghiên cứu đã khảo sát các phản ứng với các tác nhân trong các điều kiện khử khác nhau và tìm được phương pháp thuận lợi khử muối diazonium thành hydrazine. Một số dãy hợp chất chứa dị vòng 1,2,5-oxadiazole cũng đã được nhóm nghiên cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu Đĩnh tổng hợp từ safrole trong tinh dầu xá xị như các hợp chất 46, 47, 48 theo sơ đồ 1.11. Hợp chất 48 được sử dụng làm chất chìa khóa để tổng hợp nhiều dãy hợp chất azo, azomethine, hydrazine, hydrazone chứa dị vòng furoxan [5], [6], [10] và [47]. Sơ đồ 1.11. Tổng hợp dị vòng 1,2,5-oxadiazole từ safrole