Luận án Tiến sĩ Hóa học: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của một số dị vòng imidazol-5-one, thiazolidin-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:304

Thêm vào BST

Báo xấu

17
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục đích cảu đề tài là tổng hợp được những chất hữu cơ mới chứa dị vòng imidazole-5-one; dị vòng thiazolidine-2,4-dione và dị vòng 1,3,4-oxadiazoline có chứa những nhóm thế khác nhau trong điều kiện cơ sở vật chất của Việt Nam và nghiên cứu tính chất, cấu trúc, hoạt chất sinh học của chúng nhằm góp phần vào việc nghiên cứu lý thuyết và ứng dụng các dị vòng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Hóa học: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của một số dị vòng imidazol-5-one, thiazolidin-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH NGUYỄN VĂN THÌN TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ DỊ VÒNG IMIDAZOL-5(4H)-ONE, THIAZOLIDINE-2,4- DIONE VÀ 1,3,4-OXADIAZOLINE LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGHỆ AN - 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH NGUYỄN VĂN THÌN TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ DỊ VÒNG IMIDAZOL-5(4H)-ONE, THIAZOLIDINE-2,4- DIONE VÀ 1,3,4-OXADIAZOLINE Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 9440114 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS. TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG 2. PGS. TS. LÊ ĐỨC GIANG NGHỆ AN - 2020
i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoam đây là công trình nghiên cứu của tôi và các cộng sự dưới sự hướng dẫn của PGS.TS.Nguyễn Tiến Công và PGS.TS. Lê Đức Giang. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận án đã được cảm ơn, các thông tin trích dẫn trong luận án này đều được chỉ rõ nguồn gốc. Nghệ An, ngày 05 tháng 11 năm 2020 Tác giả Nguyễn Văn Thìn
ii LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất tới PGS.TS. Nguyễn Tiến Công và PGS. TS. Lê Đức Giang đã tận tình hướng dẫn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu, truyền cho tôi tinh thần làm việc nghiêm túc cùng niềm say mê nghiên cứu khoa học. Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn tới GS. TS. Trần Đình Thắng, TS. Đậu Xuân Đức cùng các thầy, cô bộ môn Hóa hữu cơ - Hóa lý, Viện Sư phạm Tự nhiên-Trường Đại học Vinh và các thầy, cô bộ môn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện thí nghiệm và hoàn thành đề tài luận án. Nhân dịp này, tôi cũng xin cảm ơn cơ quan, đồng nghiệp, bạn bè, các em sinh viên, học viên cao học đã đồng hành, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu. Cuối cùng, tôi cảm ơn những người thân đã gánh vác công việc gia đình, chia sẻ khó khăn, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Nghệ An, ngày 05 tháng 11 năm 2020 Tác giả Nguyễn Văn Thìn
iii MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN...................................................................................................... i LỜI CẢM ƠN .......................................................................................................... ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ............................................. vi DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ...................................................................................... x DANH MỤC CÁC HÌNH ...................................................................................... xii DANH MỤC CÁC BẢNG .................................................................................... xiv MỞ ĐẦU .................................................................................................................. 1 Chương 1. TỔNG QUAN ........................................................................................ 4 1.1. TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG xIMIDAZOLE-5-ONE............................................................................................ 4 1.1.1. Tổng hợp từ 1,3-oxazole- 5(4H)-one ........................................................ 4 1.1.2. Phản ứng khép vòng của hợp chất nitrile, isocyanate, amide .................... 9 1.1.3. Hoạt tính sinh học ...................................................................................11 1.2. TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE-2,4-DIONE ..................................................12 1.2.1. Phương pháp tổng hợp thiazolidine-2,4-dione .........................................12 1.2.2. Phản ứng chuyển hoá thiazolidine-2,4-dione ...........................................13 1.2.3. Hoạt tính sinh học của hợp chất mang dị vòng thiazolidine-2,4-dione .....18 1.3. TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLINE ...........................................................21 1.3.1. Các phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazoline và dẫn xuất ........21 1.3.2. Hoạt tính sinh học các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline ............27 Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ...................30 2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT ...................30 2.1.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ...................................................................30 2.1.2. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................30 2.1.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .......................................................30
iv 2.1.4. Phổ khối lượng (HR-MS)........................................................................30 2.1.5. Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X ...............................................................30 2.2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT ................................................................................31 2.2.1. Tổng hợp các hợp chất 1-arylideneamino-4-(4-benzylidene thế) -2- methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one (A4a1-8, A4b1-6) .............................32 2.2.2. Tổng hợp các hợp chất diester chứa dị vòng thiazoline-2,4-dione (B3a-e) và (B4a-e) .................................................................................38 2.2.3. Tổng hợp các hợp chất 2-(4-acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-halophenyl acetate (C5a1-3) và (C5b1-9).........44 2.3. THỰC NGHIỆM ĐO PHỔ X-RAY ĐƠN TINH THỂ (C5b3-5) ....................55 2.4. THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC.......................................................................57 2.4.1. Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn .........................................................57 2.4.2. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư.............................................................58 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..............................................................61 3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG IMIDAZOLE-5- ONE (A4a1-8) VÀ (A4b1-6)..................................................................................61 3.1.1. Tổng hợp acetylglycine ...........................................................................61 3.1.2. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one (A2a) và 4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one (A2b) ...........61 3.1.3. Tổng hợp 1-amino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5-one (A3a) và 1-amino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5-one (A3b) ......................................................................................................63 3.1.4. Tổng hợp các hợp chất 1-arylideneamino-4-arylidene-2-methyl-1H- imidazolin-5(4H)-one (A4a1-8) và (A4b1-6) .........................................68 3.1.5. Hoạt tính sinh học các chất dãy (A4a1-8) và (A4b1-6) ...........................82 3.2. KẾT QUẢ TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC HỢP CHẤT DIESTER CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLINE-2,4-DIONE (B3a-e) VÀ (B4a-e) .....84 3.2.1. Kết quả tổng hợp thiazolidine-2,4-dione (TZD) ......................................85 3.2.2. Kết quả tổng hợp các 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (B2a-e) ........85 3.2.3. Tổng hợp các diester chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione (B3a-e) và (B4a-e)........89
v 3.2.4. Hoạt tính sinh học của các chất (B3a-e) và (B4a-e) ..............................103 3.3. KẾT QUẢ TỔNG HỢP, HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC HỢP CHẤT (C5a1-3) VÀ (C5b1-9) VÀ CẤU TRÚC TINH THỂ CÁC CHẤT (C5b3-5).......105 3.3.1. Tổng hợp các hợp chất methyl 5-halo-2-hydroxybenzoate (C2a và C2b)........105 3.3.2. Tổng hợp 5-halo-2-hydroxybenzohydrazide (C3a) và (C3b) ................106 3.3.3. Tổng hợp các hợp chất 5-halo-2-hydroxy-N’-(1-arylethylidene) benzohydrazide (C4a1-3) và (C4b1-10) ................................................107 3.3.4. Tổng hợp 2-(4-acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-4-halophenyl acetate (C5a1-3) và (C5b1-10) .................................116 3.3.5. Cấu trúc tinh thể của các hợp chất (C5b3-5) .........................................125 3.3.6. Hoạt tính sinh học của dãy chất (C5b1-9) .............................................132 KẾT LUẬN ...........................................................................................................135 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ...........................................137 TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................138 PHỤ LỤC
vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ac2O: Acetic anhydride A2a: 4-(4-Chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one A2b: 4-(4-Methoxybenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one A3a: 1-Amino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methylimidazolin-5(4H)-one A3b: 1-Amino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methylimidazolin-5(4H)-one A4a1: 4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-methoxybenzylideneamino)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a2: 4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-methylbenzylideneamino)-2-methyl -1H- imidazol-5(4H)-one A4a3: (4Z)-1-(2-Fluorobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a4: (4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-fluorobenzylideneamino)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a5: (4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(benzylideneamino)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a6: (4Z)-1-(2-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one(A4a6) A4a7: (4Z)-1-(3-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a8: (4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-nitrobenzylideneamino)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4b1: (4Z)-1-(4-Chlorobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl- 1H-imidazol-5(4H)-one A4b2: (4Z)-1-(2-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4b3: (4Z)-1-(3-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4b4: (4Z)-1-(4-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl - 1H-imidazol-5(4H)-one A4b5: (4Z)-1-(4-Methoxy-2-hydroxybenzylideneamino)-4-(4-methoxy benzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one(A4b5).
vii A4b6: (4Z)-1-((Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyleneamino)-4-(4-methoxy benzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one (A4b6). B2a: 5-(2-Hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione B2b: 5-(5-Bromo-2-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione B2c: 5-(3-Hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione B2d: 5-(4-Hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione B2e: 5-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione B3a: Ethyl 5-(2-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3- carboxylate B3b: Ethyl 5-(5-bromo-2-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4- dioxothiazolidine-3-carboxylate B3c: Ethyl 5-(3-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3- carboxylate B3d: Ethyl 5-(4-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3- carboxylate B3e: Ethyl 5-(4-((ethoxycarbonyl)oxy)-3-methoxybenzylidene)-2,4- dioxothiazolidine-3-carboxylate B4a: Ethyl 2-(5-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidin-3- yl)acetate B4b: Ethyl 2-(4-bromo-2-((3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2,4-dioxothiazolidin5- ylidene)methyl)phenoxy)acetate B4c: Ethyl 2-(5-(3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidin-3- yl)acetate B4d: Ethyl 2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidin-3- yl)acetate B4e: Ethyl 2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-3-methoxybenzylidene)- 2,4dioxothiazolidin-3-yl)acetate C2a: Methyl 5-bromo-2-hydroxybenzoate C2b: Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate C3a: 5-Bromo-2-hydroxybenzohydrazide C3b: 2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide C4a1: 5-Bromo-N’-(1-(3-bromophenyl)ethylidene)-2-hydroxybenzohydrazide
viii C4a2: 5-Bromo-2-hydroxy-N’-(1-(3-methoxyphenyl)ethylidene)benzohydrazide C4a3: 5-Bromo-2-hydroxy-N’-(1-(3-nitrophenyl)ethylidene) benzohydrazide C4b1: 2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-(3-nitrophenyl)ethylidene)benzohydrazide C4b2: 2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-(4-nitrophenyl)ethylidene)benzohydrazide C4b3: 2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-phenylethylidene)benzohydrazide C4b4: N’-(1-(4-Fluorophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide C4b5: N’-(1-(4-Chlorophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide C4b6: N’-(1-(3-Bromophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide C4b7: N’-(1-(4-Bromophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide C4b8: 2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-(4-methylphenyl)ethylidene)benzohydrazide C4b9: N’-(1-(4-Aminophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide C5a1: 2-(4-Acetyl-5-(3-bromophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-4-bromophenyl acetate C5a2: 2-(4-Acetyl-5-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-4-bromophenyl acetate C5a3: 2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 4-bromophenyl acetate C5b1: 2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 4-iodophenyl acetate C5b2: 2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 4-iodophenyl acetate C5b3: 2-(4-Acetyl-5-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4- iodophenyl acetate C5b4: 2-(4-Acetyl-5-(4-fluorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 4-iodophenyl acetate C5b5: 2-(4-Acetyl-5-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 4-iodophenyl acetate C5b6: 2-(4-Acetyl-5-(3-bromophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-4-iodophenyl acetate C5b7: 2-(4-Acetyl-5-(4-bromophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-4-iodophenyl acetate C5b8: 2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4- iodophenyl acetate
ix C5b9: 2-(5-(4-Acetamidophenyl)-4-acetyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol- 2-yl)-4-iodophenyl acetate COSY: Phổ tương quan giữa 1H -1H (H-H Correlation Spectroscopy) DEPT: Distortionless Enhancement by Polarization Transfer DIPEA: N, N-Diisopropylethylamine DMSO: Dimethyl Sulfoxide DMF: N,N-Dimethylformamide HSQC: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều nêu tương quan 1H -13C qua 1 nối (Heteronuclear Single Quantum Correlation) HMBC: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều nêu tương quan 1H -13C qua 2, 3 nối (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HR-MS: Khối phổ độ phân giải cao (High Resolution - Mass Spectroscopy) IC50: Nồng độ ức chế tối đa một nửa (half maximal inhibitory concentration) IR: Phổ hồng ngoại (Infrared) MIC: Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration) MBC: Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu). NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) T0 phòng: Nhiệt độ phòng (Room temperature) Ref(ref): Đun hồi lưu (refluxed) ST(st): Khuấy (stirring) Ph3P: Triphenylphosphine THF: Tetrahydrofuran br: broad d: doublet dd: doublet-doublet J: Hằng số ghép cặp (hằng số tương tác spin-spin) m: multiplet t: triplet s: singlet
x DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 1.1: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (3a-f). .......................... 4 Sơ đồ 1.2: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (4a-j). .......................... 5 Sơ đồ 1.3: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (5a-e). ......................... 5 Sơ đồ 1.4: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (6a-p) .......................... 6 Sơ đồ 1.5: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (7a-t) ........................... 6 Sơ đồ 1.6: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (8) ............................... 7 Sơ đồ 1.7: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one từ oxazol-5(4H)-one và ammonia hoặc ammonium acetate .................................................... 7 Sơ đồ 1.8: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (9) ............................... 7 Sơ đồ 1.9: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (10a-m) sử dụng urea. ....... 8 Sơ đồ 1.10: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (11a-b). ....................... 8 Sơ đồ 1.11: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (16a-c) ........................ 9 Sơ đồ 1.12: Tổng hợp các dẫn xuất thế 3,5,5-imidazolone (17) ................................ 9 Sơ đồ 1.13: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (18a-h) ........................ 9 Sơ đồ 1.14: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (19a-f).........................10 Sơ đồ 1.15: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (20a-g) ........................10 Sơ đồ 1.16: Tổng hợp dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (21a-l) ..............................11 Sơ đồ 1.17: Tổng hợp dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (22a-e) .............................11 Sơ đồ 1.18: Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ thiosemicarbazone .........................12 Sơ đồ 1.19: Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ kali/natri thiocynate .......................13 Sơ đồ 1.20: Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ thiourea .........................................13 Sơ đồ 1.21: Tổng hợp dẫn xuất thế thiazolidine-2,4-dione (30a-l) ...........................14 Sơ đồ 1.22: Tổng hợp dẫn xuất arylidene thiazolidin-2,4-dione (31a-c). ..................14 Sơ đồ 1.23: Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione (50a-f) và (51a-f) ..........14 Sơ đồ 1.24: Tổng hợp dẫn xuất 5-arylidinethiazolidine-2,4-dione (36a-k) ...............15 Sơ đồ 1.25: Tổng hợp dẫn xuất 5-arylidinethiazolidine-2,4-dione (37a-l) ................15 Sơ đồ 1.26: Tổng hợp các dẫn xuất 5-(2-(4-phenyl thế)diazenyl)thiazolidine-2,4- dione (38a-c) ........................................................................................15 Sơ đồ 1.27: Tổng hợp dẫn xuất 5-(2-phenyldiazenyl)-thiazolidine-2,4-dione thế (39a-h) .....15 Sơ đồ 1.28: Tổng hợp Mannich các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione (40a-e) ...........16
xi Sơ đồ 1.29: Tổng hợp Mannich các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione (42a-d) ...........16 Sơ đồ 1.30: Tổng hợp dẫn xuất N-substituted thiazolidine-2,4-dione (43a-i) ...........17 Sơ đồ 1.31: Tổng hợp dẫn xuất thế acetic acid chứa TZD (44a-d) ...........................17 Sơ đồ 1.32: Tổng hợp dẫn xuất thế thiazolidine-2,4-dione (45a-n) ...........................18 Sơ đồ 1.33: Tổng hợp dẫn xuất acid propanoic chứa nhân TZD (47a-f)...................18 Sơ đồ 1.34: Tổng hợp dẫn xuất của 2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole qua base Schiff ........21 Sơ đồ 1.35: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (64a-f) .................................21 Sơ đồ 1.36: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (65a-e) ................................22 Sơ đồ 1.37: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (67a-f) và (68a-f) ......................22 Sơ đồ 1.38: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (69a-j) và (70a-j) ................23 Sơ đồ 1.39: Tổng hợp dẫn xuât 1,3,4-oxadiazoline mang đường (75a-d)..................23 Sơ đồ 1.40: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (76a-p) bằng acid chloride ........24 Sơ đồ 1.41: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (77a-q) và (78a-q) ..............24 Sơ đồ 1.42: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (84a-n) và (85a-f) ...............25 Sơ đồ 1.43: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (86a-k) và (87a-k) ..............26 Sơ đồ 1.44: Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazoline (88a-f) .................................26 Sơ đồ 1.45: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (89a-k) ................................27 Sơ đồ 3.1: Quá trình tổng hợp hợp chất 4-arylidene-2-methyloxazol-5-one ...........61 Sơ đồ 3.2: Cơ chế tạo thành hợp chất 2-methyloxazol-5-one .................................62 Sơ đồ 3.3: Cơ chế ngưng tụ tạo thành hợp chất 4-arylidene-2-methyloxazol-5-one .....62 Sơ đồ 3.4: Cơ chế phản ứng tạo thành hợp chất aminoimidazol-5-one ...................64 Sơ đồ 3.5: Sự chuyển hóa 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide thành hợp chất (A5a) ............................................................................65 Sơ đồ 3.6: Cơ chế phản ứng tổng hợp các azomethine (A4a1-8) và (A4b1-6) .......69 Sơ đồ 3.7: Cơ chế tổng hợp các hợp chất (B2a-e) ..................................................85 Sơ đồ 3.8: Cơ chế phản ứng tồng hợp các diester (B3a-e) ...................................889 Sơ đồ 3.9: Cơ chế phản ứng tồng hợp các diester (B4a-e) ...................................889 Sơ đồ 3.10: Cơ chế phản ứng tổng hợp 5-halo-2-hydroxy-N’- (1-arylethylidene) benzohydrazide (C4a1-3) và (C4b1-10) .............................................107 Sơ đồ 3.11: Cơ chế đóng vòng 1,3,4-oxadiazoline .................................................116
xii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất (A4a1-8) và (A4b1-6) .............................31 Hình 2.2: Sơ đồ tổng hợp các diester chứa dị vòng TZD (B3a-e) và (B4a-e) ........31 Hình 2.3: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất (C5a1-3) và (C5b1-9) .............................32 Hình 2.4: Phản ứng tổng hợp acetyl glycine .........................................................32 Hình 2.5: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (A2a-b)..............................................33 Hình 2.6: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (A3a-b)..............................................33 Hình 2.7: Phản ứng tổng hợp (A4a1-8) và (A4b1-6) ............................................34 Hình 2.8: Các phản ứng tổng hợp TZD ................................................................38 Hình 2.9: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (B2a-e) ..............................................39 Hình 2.10: Phản ứng tổng hợp các diester chứa dị vòng TZD (B3a-e)....................41 Hình 2.11: Phản ứng tổng hợp các diester chứa dị vòng TZD (B4a-e)....................41 Hình 2.12: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (C2a) .................................................44 Hình 2.13: Các phản ứng tổng hợp các hợp chất (C2b) ..........................................45 Hình 2.14: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (C3a-b)..............................................45 Hình 2.15: Phản ứng tổng hợp các chất (C4a1-3) và (C4b1-10).............................46 Hình 2.16: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (C5a1-3) và (C5b1-9)........................52 Hình 3.1: Phổ IR của (A3a)..................................................................................66 Hình 3.2: Phổ HR-MS của (A3a) .........................................................................67 Hình 3.3: Phổ 1H-NMR của (A3a) .......................................................................67 Hình 3.4: Phổ 13C-NMR của (A3a) ......................................................................68 Hình 3.5: Phổ IR của hợp chất (A4a7) .................................................................69 Hình 3.6: Phổ HR-MS của hợp chất (A4a7) .........................................................71 Hình 3.7: Phổ 1H-NMR của (A4a7) .....................................................................75 Hình 3.8: Phổ 13C-NMR của hợp chất (A4a7) ......................................................76 Hình 3.9a: Phổ HSQC của hợp chất (A4a7) ...........................................................76 Hình 3.9b: Phổ HSQC giãn rộng vùng thơm của hợp chất (A4a7) .........................77 Hình 3.10a: Phổ HMBC của (A4a7) ........................................................................78 Hình 3.10b: Phổ HMBC giãn rộng vùng no của (A4a7) ...........................................78
xiii Hình 3.10c: Phổ HMBC giãn rộng của (A4a7) ........................................................79 Hình 3.11: Mô tả sự tương tác xa trong phổ HMBC của (A4a7) ............................80 Hình 3.12: Phổ 1H-NMR của hợp chất (B2e) .........................................................88 Hình 3.13: Phổ IR của hợp chất (B3d) ...................................................................95 Hình 3.14: Phổ HR-MS của hợp chất (B3d) ...........................................................95 Hình 3.15: Phổ 1H-NMR của hợp chất (B3d) .........................................................96 Hình 3.16: Một phần phổ 1H-NMRgiãn rộng của hợp chất (B3d)...........................97 Hình 3.17: Phổ 13C-NMR của hợp chất (B3d) ........................................................97 Hình 3.18: Một phần phổ 13C-NMR dãn rộng của hợp chất (B3d)..........................98 Hình 3.19: Phổ 1H NMR của hợp chất (B4d) .......................................................102 Hình 3.20: Phổ 13C NMR của hợp chất (B4d) ......................................................103 Hình 3.21: Phổ 1H-NMR của hợp chất (C4b2) .....................................................114 Hình 3.22: Phổ 13C-NMR của hợp chất (C4b2) ....................................................115 Hình 3.23: Phổ 1H-NMR của hợp chất (C5a3) .....................................................124 Hình 3.24: Phổ 13C-NMR của hợp chất (C5a3) ....................................................124 Hình 3.25: Cấu trúc phân tử của (C5b3) ..............................................................126 Hình 3.26: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở tinh thể (C5b3) .................................127 Hình 3.27: Cấu trúc phân tử của hợp chất (C5b4) ................................................128 Hình 3.28: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở tinh thể (C5b4) ...............................1299 Hình 3.29: Cấu trúc phân tử của hợp chất (C5b5) ................................................130 Hình 3.30: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở tinh thể (C5b5) .................................131
xiv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Các thông số cơ bản ô mạng tinh thể của các chất (C5b3), (C5b4) và (C5b5)..................................................................................................56 Bảng 3.1: Tính chất vật lý, hiệu suất tổng hợp, dữ liệu phổ IR và HR-MS của các azomethine (A4a1-8) và (A4b1-6) .................................................70 Bảng 3.2: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các azomethine (A4a1-8)........73 Bảng 3.3: Số liệu phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các azomethine (A4a1-8) ..............74 Bảng 3.4: Số liệu trên phổ 1H-NMR (δ, ppm; J, Hz) của các hợp chất (A4b1-6) ......81 Bảng 3.5: Số liệu trên phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các hợp chất (A4b1-6)............82 Bảng 3.6: Kết quả nồng độ ức chế tối thiểu với vi khuẩn và nấm của các chất (A4a1-8)...............................................................................................83 Bảng 3.7: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào MFC-7 của các chất (A4b1-6) .....84 Bảng 3.8: Tính chất vật lý và dữ kiện phổ IR, MS của các hợp chất (B2a-e) ........86 Bảng 3.9: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các chất (B2a-e) ...............87 Bảng 3.10: Tính chất vật lý, dữ kiện phổ IR, HR-MS của các chất (B3a-e) và (B4a-e) .................................................................................................90 Bảng 3.11: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (B3a-e).........92 Bảng 3.12: Số liệu phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các hợp chất (B3a-e) .....................93 Bảng 3.13: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm; J,Hz) của các hợp chất (B4a-e) .............98 Bảng 3.14: Số liệu phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các hợp chất (B4a-e) ...................100 Bảng 3.15: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào MFC-7 của các hợp chất (B3a-e) và (B4a-e) ...............................................................................................104 Bảng 3.16: Tính chất vật lý, hiệu suất tổng hợp, dữ liệu phổ IR của các hydrazide N-thế (C4a1-3) và (C4b1-9) ..............................................108 Bảng 3.17: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) và phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các hợp chất (C4a1-3) ........................................................................110 Bảng 3.18: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (C4b1-9) ....111 Bảng 3.19: Số liệu phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các hợp chất (C4b1-9) .................113
xv Bảng 3.20: Tính chất vật lý, phổ IR, phổ MS của các hợp chất (C5a1-3) và (C5b1-10) ..........................................................................................117 Bảng 3.21: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) và phổ 13 C-NMR (δ, ppm) của các hợp chất (C5a1-3) ..................................................................120 Bảng 3.22: Tín hiệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và j, Hz) của các hợp chất (C5b1-9) ...121 Bảng 3.23: Số liệu phổ 13C-NMR của các chất (C5b1-9) (δ ppm) .........................122 Bảng 3.24: Độ dài và góc liên kết hydro trong tế bào cơ sở tinh thể phân tử (C5b3) ................................................................................................125 Bảng 3.25: Bảng độ dài và góc liên kết hydro trong tế bào cơ sở tinh thể phân tử (C5b4) ................................................................................................129 Bảng 3.26: Bảng độ dài và góc liên kết hydro trong tinh thể phân tử (C5b5) ........131 Bảng 3.27: Hoạt tính độc tế bào của các hợp chất (C5b1-9) (IC50 µM) .................133
1 MỞ ĐẦU Trong những năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã phát triển một cách mạnh mẽ. Số lượng các hợp chất dị vòng được phát hiện là các hợp chất thiên nhiên hoặc tổng hợp ngày càng nhiều, tính chất, phương pháp tổng hợp của chúng cũng được nghiên cứu ngày một đầy đủ và hệ thống. Cùng với đó, hoạt tính sinh học của các hợp chất dị vòng cũng được quan tâm nghiên cứu vì thế chúng cũng được ứng dụng ngày càng rộng rãi [5] [89]. Các hợp chất chứa dị vòng 5 cạnh chứa nitơ bao gồm: Loại một nguyên tử dị tố nitơ như pyrrole và loại chứa nhiều dị tố, trong đó có ít nhất một nitơ lai hóa sp2 gọi là các azole như imidazole, 1,3,4-oxadiazole, thiazolidine Các dị vòng này đang nhận được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu vì những ứng dụng của chúng trong các lĩnh vực khác nhau của đời sống, đặc biệt là trong hóa dược [13] [109]. Các dị vòng thơm imidazole, thiazole, 1,3,4-oxadiazole được biết đến là các trung tâm mang hoạt tính sinh học cho hợp chất và cũng là những chất trung gian trong điều chế các hợp chất hoạt tính sinh học. Nhiều nhà hóa học trong và ngoài nước đã quan tâm nghiên cứu và đã phát hiện được một số lượng khá lớn hợp chất chứa một trong các dị vòng trên có các hoạt tính như kháng khuẩn, kháng vi-rút, kháng viêm, chống ung thư, chống đái tháo đường, chống co giật, chống oxi hóa [63] [90] [92] [110]. Các dẫn xuất chứa dị vòng imidazole-5-one (dẫn xuất của imidazole); thiazolidine-2,4-dione (dẫn xuất của thiazole); 1,3,4-oxadiazoline (dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazole) cũng được phát hiện là các nhóm chất có hoạt tính sinh học, dược tính. Từ đó mở ra thêm những hướng nghiên cứu mới nhằm tổng hợp, chuyển hóa và ứng dụng các chất này trong các lĩnh vực đời sống, đặc biệt trong sản xuất thuốc chữa bệnh [18] [63] [90] [92] [99] [110]. Hiện nay tại Việt Nam số lượng công trình nghiên cứu về các chất chứa dị vòng chứa dị vòng imidazole-5-one; thiazolidine-2,4-dione; hay 1,3,4-oxadiazoline được công bố rất khiêm tốn so với sự phong phú của các hướng tổng hợp các dãy chất này. Theo tìm hiểu của chúng tôi, có một số ít công trình nghiên cứu hướng về các dị vòng
2 2-thiazolidine-4-one, thiazolidine-2,4-dione [2][5] [9] [16] [33]. Các công trình nghiên cứu liên quan 1,3,4-oxadiazoline chúng tôi cũng chỉ gặp ở một số ít báo cáo của một vài nhóm tác giả [1] [12]. Trên thế giới hiện nay, có nhiều nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị vòng thơm imidazole [64] [80] [111], thiazolidine [51] [19]; 1,3,4-oxadiazole [29] [46] [100] [112] được công bố. Nhưng hướng nghiên cứu về các dẫn xuất mới chứa các dị vòng imidazoline-5-one; thiazolidine-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline có nhiều nhóm thế thì chưa nhiều. Các nghiên cứu mới công bố gần đây cho thấy các hợp chất có chứa có dị vòng này cũng có các hoạt tính sinh học như kháng sinh, kháng khuẩn, kháng ung thư, hạ đường huyết, v.v. nên chúng đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu, đặc biệt là trong lĩnh vực hóa dược. Trên cơ sở đó, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của một số dị vòng imidazol-5-one, thiazolidin-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline” với mục đích tổng hợp được những chất hữu cơ mới chứa dị vòng imidazole-5-one; dị vòng thiazolidine-2,4-dione và dị vòng 1,3,4-oxadiazoline có chứa những nhóm thế khác nhau trong điều kiện cơ sở vật chất của Việt Nam và nghiên cứu tính chất, cấu trúc, hoạt chất sinh học của chúng nhằm góp phần vào việc nghiên cứu lý thuyết và ứng dụng các dị vòng. Trong luận án này, chúng tôi đã thực hiện 3 nội dung sau: 1. Tổng hợp 3 dãy chất chứa các dị vòng imidazole-5-one, thiazolidine-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline. Nhóm thứ nhất chứa nhân imidazole-5-one gồm hai dãy chất, một dãy chất mới loại 1-arylideneamino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one được tổng hợp từ chất đầu là 4-methoxylbenzandehyde và một dãy chất mới khác loại 1-arylideneamino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one được tổng hợp từ chất đầu là 4-chlorobenzandehyde. Nhóm thứ hai chứa nhân thiazolidine-2,4-dione: Trước tiên tổng hợp vòng thiazolidine-2,4-dione bằng phản ứng của thioure và acid monochloroacetic; sau đó sử dụng các chuyển hóa đối với vòng thiazolidin-2,4-dione tạo ra sản phẩm cuối là các diester là dẫn xuất của các hợp chất 5-(2/3/4-hydroxybenzylidene)thiazolidine- 2,4-dione. Nhóm thứ ba chứa nhân 1,3,4-oxadiazoline: Từ methyl 2-hydroxybenzoate (hay
3 methyl salicylate), tổng hợp hai dãy chất mới chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline, một thuộc loại 2-(4-acetyl-5-aryl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-bromophenyl acetate và một thuộc loại 2-(4-acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-4-iodophenyl acetate. 2. Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các chất đã tổng hợp được bằng các phương pháp xác định nhiệt độ nóng chảy, xác định dung môi kết tinh; phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (HR-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), một số chất được sử dụng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể tia X để xác định cấu trúc thực. 3. Thử hoạt tính sinh học (hoạt tính kháng khuẩn như Escherichia coli, Pseudomonas aeruginusa, Bacilluss subtilis, Staphylococus aurens; kháng nấm như Aspergilus niger, Fusarium oxyprorum, Saccharomyces cerevisiae, Candida ablicans; gây độc tế bào ung thư như các dòng tế bào ung thư vú MCF-7, ung thư biểu mô (KB), ung thư gan (HepG2) của các chất trong các dãy chất đã điều chế được.