Luận văn Thạc sĩ Dược học: Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh Vancomycin tại Bệnh viện Thanh Nhàn

Chia sẻ: Xấu Xí | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:104

Thêm vào BST

Báo xấu

118
lượt xem 25
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận văn Thạc sĩ Dược học "Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh Vancomycin tại Bệnh viện Thanh Nhàn" được thực hiện gồm các mục tiêu: Phân tích tình hình sử dụng vancomycin thông qua mứ độ và xu hướng tiêu thụ tại Bệnh viện Thanh Nhàn trong giai đọan 2014 – 2018; phân tích tính phù hợp trong sử dụng vancomycin trên các bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi sức tích cấp cứu, Bệnh viện Thanh Nhàn.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Dược học: Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh Vancomycin tại Bệnh viện Thanh Nhàn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN NGUYỄN THỊ MAI ANH PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN THANH NHÀN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN NGUYỄN THỊ MAI ANH PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN THANH NHÀN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Ng ih g h h : TS V Đ H 2. PGS.TS. Đ nh HÀ NỘI 2019
ỜI CẢ N Trước tiên, tôi xin trân trọng cả t – tru t u ả v ư s – ọ ư t u t t ướ ut ỡ tôi trong quá trình tôi thực hiện nghiên cứu. Tôi xin trân trọng cả P – ệnh việ Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN T ướ v t u kiệ t ư c thực hiện nghiên cứu t ệ vệ T x ư c gửi l i cả t ành và sâu sắc tới th y giáo PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh – G c trung tâm DI &ADR Qu c gia, Giảng viên b ư c lực – i họ ư c Hà N i, th u qu t nhi u th ướ t tr su t quá trình thực hiện nghiên cứu. Tôi xin chân thành cả – trưở k ư c – Bệnh việ T ủng h , t u kiệ ỡ tôi trong quá trình tôi ọ t t trư v thực hiện nghiên cứu t i bệnh viện. Tôi xin gửi l i cả ến ThS.BS. N ễ v sĩ t i khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện T u t u kiệ v ỡ tôi thực hiện nghiên cứu này. Tôi xin gửi l i cả ến các cán b v ệc t i Trung tâm DI & ADR Qu tr tôi thực hiện nghiên cứu này. Cu i cùng tôi xin gửi l i cả tới nhữ ư t tr v nhữ ư i b u ắn bó với tôi, là nguồ ng lực cho tôi tiếp tục phấn ấu trong học t p và công tác. t ễ
MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT D NH MỤC C C NG D NH MỤC C C H NH V ĐỒ TH Đ T VẤN ĐỀ................................................................................................................... 1 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN CHƯ NG T NG U N ........................................................................................... 3 1.1. KH NG SINH VANCOMYCIN ............................................................................. 3 1.1.1. ấu tr ọ ........................................................................................... 3 1.1.2. ư ọ ............................................................................... 3 1.1.3. ư c lực học .................................................................................. 5 1.1.4. M i quan hệ giữ ư ng họ v ư c lực học (PK/PD) của vancomycin ................................................................................................................ 6 1.1.5. tr ủ v tr ồ u tr ................................................ 8 1.1.6. Tác dụng không mong mu n của vancomycin............................................... 9 1.2. TH CH TH C SỬ DỤNG VANCOMYCIN TRONG THỰC H NH S NG ......... 9 1.2.1. ế k v ........................................................................ 9 1.2.2. t k v ...................................................................... 10 1.3. CHƯ NG TR NH UẢN SỬ DỤNG V NC CIN TR NG ỆNH VIỆN........ 12 1.3.1. tr ủ ư tr quản lý kháng sinh .............................................. 12 1.3.2. tr ủ t sử ụ k s ................................... 13 1.3.3. Các ho t t ư ng sử dụng h p lý vancomycin ............................. 15 CHƯ NG 2 ĐỐI TƯỢNG V PHƯ NG PH P NGHIÊN C U ......................... 18 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHI N C U................................................................................ 18 2.1.1. tư ứu ủ ụ t u ......................................................... 18
2.1.2. tư ứu ủ ụ t u ......................................................... 18 2.2. PHƯ NG PH P NGHI N C U........................................................................... 18 2.2.1. ư ứu ụ t u ........................................................... 18 2.2.2. ư ứu ụ t u ........................................................... 19 2.3. PHƯ NG PH P XỬ LÝ SỐ LIỆU ............................................................................. 23 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN CHƯ NG III: KẾT QUẢ NGHIÊN C U ................................................................. 25 3.1. Phân tích tình hình sử dụng vancomycin thông qua mứ v xu ướng tiêu thụ t i bệnh việ T n 2014 – 2018................................................ 25 3.2. Phân tích thực tr ng sử dụng và hiệu quả u tr củ ồ chứa vancomycin trên các bệ u tr t i khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Thanh Nhàn tr n 07/2017 – 12/2018. .............................................................. 29 CHƯ NG IV N UẬN........................................................................................... 44 4.1. Mứ v xu ướng tiêu thụ kháng sinh vancomycin t i Bệnh việ T tr n 2014 – 2018. ........................................................................ 44 T ự tr sử ụ v t k ồ sứ t ự ệ vệ T - 12/2018.......................................................................... 48 4.3. M t s ưu m và h n chế củ tài .............................................................. 62 KẾT UẬN V KIẾN NGHỊ ....................................................................................... 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO C C PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AHA H i ti hH K (American Heart Association) AHSP H i D ợ sỹ tr g hệ thố g hă só y tế H K (American Society of Health-System Pharmacists) AMS Ch ơ g trì h quả lý há g si h (Antimicrobial stewardship) T hứ Nghi ứu tá h vi hu há g thuố Ch u Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN ANSORP (Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens) APACHE II Đá h giá ứ đ ặ g và ti l ợ g bệ h (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) AUC24h/MIC Tỷ số giữ iệ tí h iđ g g 24 gi và ồ g đ ứ hế tối thiểu CDC Trung t iể s át hiễ hu H (Centers of Disease Control and Prevention) CSF D h tủy (Cerebrospinal fluid) Clcr Đ th h thải re ti i huyết th h (Clearance Creatinin) CLSI Việ hu hó l sà g và xét ghiệ H K (Clinical & Laboratory Standards Institute) Ctrough Nồ g đ đáy CVVH Si u l áu t h h-t h h li tụ (Continuos Veno-Venous Hemofiltration) EVD D l u thất (External Ventricular Drainage) hVISA Tụ ầu và g há g tru g gi v i vancomycin (hetero Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus) ICU Đơ v điều tr tí h (Intensive care unit) IDSA H i truyề hiễ H K (Infectious Diseases Society of America) IHD Th tá h áu gắt qu g (Intermitent hemodialysis) LD Liều p (Loading dose) MIC Nồ g đ ứ hế tối thiểu vi hu (Minimal inhibitory concentration) MRSA Tụ ầu và g đề há g ethi ili (Methicilin resistant S.aureus) MSSA Tụ ầu và g h y ả methicilin (Methicilin sensitive S.aureus)
NCS H i hă só tí h thầ i hH K (Neurocrit care associate) PCR Phả ứ g hu i p ly er se PD D ợ l h (Pharmacodynamic) PK D ợ đ gh (Pharmacokinetic) PK/PD Chỉ số ợ đ gh - ợ l h SEPSIS Rối l hứ ă g ơ qu hiễ hu Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN SOFA Đá h giá hậu quả suy đ t g TDM Giá sát ồ g đ thuố tr g điều tr (Therapeutic drug monitoring) Vd Thể tí h ph bố (Volume distribute) VISA Tụ ầu và g h y ả tru g gi v i v y i (Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus) VRE Enterococcus kháng vancomycin (Vancomycin resistant Enterococcus) VRSA Tụ ầu và g há g v y i (Vancomycin resistant Staphylococcus aureus) VSSA Tụ ầu và g h y ả v y i (Vancomycin sensitive Staphylococcus aureus)
D NH ỤC C C ẢNG Trang ả g Các yếu tố ả h h ở g đế ợ đ ng h c của vancomycin 5 ả g2 Ti u hí ph tí h và ơ sở xây d ng tiêu chí 22 ả g Số liều DDD gày việ V y i ủ t g h l 28 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN sà g tr g 5 ă ả g 3.2 Đặ điể hu g ủ u ghi ứu 31 ả g Đặ điể hứ ă g thậ ủ bệ h h 32 ả g 4 Đặ điể vi hu ph lập tr g u ghi ứu 33 ả g 5 Giá tr MIC ủ v y i v i tụ ầu và g tr g u ghi 35 ứu ả g 6 Chỉ đ h v y i tr g u ghi ứu 35 ả g 7 Đá h giá về hỉ đ h v y i 36 ả g 8 Cá l i phá đồ há g si h đ ợ sử ụ g 37 ả g 9 Chế đ liều p tr g u ghi ứu 38 ả g Ph bố bệ h h the á h ù g v y i 41 ả g Tá ụ g hô g g uố gặp tr g u ghi ứu 41 ả g Tỷ lệ bệ h h đ ợ giá sát hứ ă g thậ ủ u ghi 42 ứu
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hì h Cấu trúc hóa h c của vancomycin 3 Hì h 2 Quy trì h thu thập hồ sơ bệ h á ủ bệ h h sử ụ g 20 v y i t i h HSTC Hì h T g liều DDD gày việ ủ á há g si h t à việ 25 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN tr g gi i đ 5 ă t 2 4 – 2018 Hì h 2 Tì h hì h ti u thụ v y i tei pl i và li ez li ủ t à 26 việ the t g ă thô g qu số liều DDD gày việ Hì h Mứ đ ti u thụ v y i t à việ gi i đ 2 4 – 2018 27 Hì h 4 Xu h g ti u thụ v y i t à việ gi i đ 2 4 – 2018 27 Hì h 5 Mứ đ ti u thụ v y i ủ á h l sà g và t à việ 28 gi i đ 2 4 – 2018 Hì h 6 Xu h g ti u thụ v y i ủ h Hồi sứ tí h gi i 29 đ 2 4 – 2018 Hình 3.7 Sơ đồ l h u ghi ứu 30 Hình 3.8 Mứ đ h y ả há g si h ủ tụ ầu và g tr g ghi ứu 34 Hình 3.9 Đồ th thể hiệ liều uy trì v y i và đ th h thải 38 re ti i tr á bệ h h hô g thiệp l áu Hì h iểu đồ t ơ g qu giữ hệ số th h thải re ti i và liều 39 vancomycin Hì h Đồ th thể hiệ liều v y i và đ th h thải re ti i tr 40 á bệ h h ó thiệp l áu
Đ T VẤN ĐỀ Tr g hữ g ă trở l i đ y đề kháng kháng sinh ở vi khu n Gram (+) trở thà h thách thức hô g h tr g th hà h l sà g. Theo báo cáo t à ầu của T chức Y tế Thế gi i (WHO) ă 2 4 về tì h hì h đề kháng kháng sinh, các bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng kháng methicilin (MRSA) ó guy ơ tử v g hơ 64% s v i những bệnh nhân không nhiễm vi khu n này. Kháng thuố ũ g là tă g hi phí điều tr do kéo dài th i Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN gian n m viện và cần s hă só đặc biệt hơ [115]. T i á đơ v hồi sức, tỷ lệ nhiễm MRSA tă g đến 16%, d đến nhiễm khu n huyết, sốc nhiễm khu n và tỷ lệ tử vong lên t i 50% [32]. T i Mỹ, Ban Quản lý kháng thuốc (Antibacterial Resistance Leadership Group - RLG) đặt ra nhiệm vụ u ti hiện nay là nâng cao nhận thức trong việc phòng ng a, quả lý và điều tr các bệnh lý nhiễm khu n do MRSA và cầu khu n ru t kháng vancomycin (VRE) [40]. S u hơ 6 ă đ ợ đ và sử dụng, vancomycin v n là l a ch u ti trong điều tr nhiễm khu n do MRSA [73]. Việc sử dụng vancomycin r ng rãi là m t trong những nguyên nhân d đến gi tă g các chủng vi khu n kháng thuốc. T ă 995 Ủy b t vấ th hà h iể s át hiễ hu bệ h việ (HICP C) tr thu Tru g t iể s át hiễ hu H K (CDC) đ đ r h g sử ụ g v y i h gă g đề há g há g si h ày [54]. Tuy nhiên ết quả t á ghi ứu đá h giá s tu thủ h g ủ CDC t i á ơ sở y tế h thấy tỷ lệ hỉ đ h vancomycin the i h ghiệ hô g phù hợp ở ứ há cao, l đế 6 % [58]. Gầ đ y việ ứng dụng chỉ số PK/PD tr g đó ó giám sát nồ g đ đáy ủ v y i đ đ ợ đồng thuận r g r i để tối u h á hiệu quả điều tr , h n chế phát triển các chủng vi khu n kháng thuốc và giả thiểu đ c tính trên thận [81]. Bệnh viện Thanh Nhàn là bệnh việ đ h h ng I tr c thu c Sở Y tế Thành phố Hà N i v i mô hình các bệnh nhiễm khu t ơ g đối phức t p tì h hì h đề kháng kháng sinh t i bệnh viện đ g rất đ ợc quan tâm đặc biệt đối v i Khoa Hồi sức tích c c. Nh m h n chế đề kháng, vancomycin là kháng sinh d trữ đ đ ợ đ và h ục các kháng sinh phải duyệt tr c khi sử dụng. V i mong muốn tìm hiểu th tr g sử dụng 1
vancomycin t i bệ h việ trong bối cảnh vi khu n Gram (+) gi tă g đề kháng, chúng tôi th c hiệ đề tài “P â tíc t ực trạng sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Thanh N ” v i hai mục tiêu: 1. Phân tích tình hình sử dụng vancomycin thông qua mứ đ và xu h ng tiêu thụ t i Bệnh viện Thanh Nhàn trong gi i đ n 2014 – 2018. 2. Phân tích tính phù hợp trong sử dụng vancomycin trên các bệ h h điều tr t i Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN Khoa Hồi sức tích c c, Bệnh viện Thanh Nhàn. Kết quả của nghiên cứu hy v ng phả á h đ ợc th c tr ng sử dụng vancomycin t i bệnh viện, t đó đề xuất đ ợc m t số biện pháp nh giá sát sử ụ g kháng sinh quan tr ng ày tr g h ơ g trì h quản lý kháng sinh của Bệnh viện. 2
CHƯ NG T NG U N 1.1. K V c c 1.1.1. Cấ t c ọc Vancomycin là m t glycopeptid ba vòng có phân tử l ợng khoảng 1500 dalton, bao gồm m t chu i 7 liên kết peptid. Nh cấu trúc hóa h c có nhiều liên kết peptid nên vancomycin là m t há g si h th đ ợc phân bố r ng rãi vào khắp các mô và d ch ngo i bà tr g ơ thể [69]. Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin [69] 1.1.2. Đ c ể c ọc 1.1.2.1. Hấ t V y i đ ợc hấp thu rất ít qu đ ng uống đ t nồ g đ cao t i đ i tràng. Do vậy, vancomycin d ng uố g đ ợc chỉ đ h tr g tr ng hợp nhiễm khu n do Clostridium difficile Đ ng tiêm bắp hô g đ ợc khuyế á g y đ u t i v trí tiêm. Vancomycin th g đ ợc truyề t h h tr g điều tr các nhiễm khu n toàn thân [69],[101]. Ở g i tr ởng thành, nồ g đ vancomycin trong máu đ t nồ g đ 15-30 µg/ml ở th i điểm 1 gi sau khi kết thúc truyền t h ch liều 1g/lần [69]. 3
1.1.2.2. P â Vancomycin có tỷ lệ liên kết protein huyết t ơ g tru g bì h ph biến trong khoảng 50-55%, chủ yếu v i albumin và IgA [16],[17]. Tỷ lệ gắ pr tei tă g hi ồ g đ IgA tă g Tr g tr ng hợp này, mặc dù t ng nồ g đ v y i tr g áu h g có thể hô g đ t hiệu quả trên lâm sàng [102]. Vancomycin ó tí h th c nên phân bố r ng rãi vào khắp các mô và d ch ngo i bà tr g ơ thể. Thể tích phân bố đ ng t 9 đến 2,04 L/kg ở tr ng thái đ nh và Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN b ả h h ởng bởi đ tu i, gi i tính và tr g l ợ g ơ thể [22],[42],[65]. Vancomycin dễ dàng phân bố vào các d ch tr g ơ thể, bao gồm: d ch c tr ng, d ch màng ngoài tim, ho t d ch, d ch màng ph i và d ch áp xe [69],[107],[113]. Khả ă g thấm vào mô thay đ i rất nhiều và phụ thu c vào mứ đ viêm của mô [57],[73],[95]. Nồ g đ vancomycin trong d ch não tủy t 0-4 mg/L khi màng não không b viêm và đ t t i 6,4-11,1 mg/L khi màng não b viêm [95]. Nồ g đ vancomycin trong mô ph i trong khoảng t 5-41% nồng đ vancomycin huyết thanh [95],[101]. V i x ơ g nồ g đ v y i tr g x ơ g xấp xỉ 10% nồ g đ trong huyết th h tă g l 2 - % hi x ơ g b nhiễm khu n [49]. 1.1.2.3. C ể t ả t Các nghiên cứu ợ đ ng h b đầu cho thấy vancomycin không b chuyển hóa [70]. Tuy nhiên, các nghiên cứu gầ đ y gợi ý r ng m t l ợng nh vancomycin có thể đ ợc chuyển hóa t i gan [24]. Khoảng 9 % v y i đ ợc thải tr trong quá trình l c ở cầu thận i d ng còn ho t tính trong vòng 24 gi nên cần hiệu chỉnh liều vancomycin trên đối t ợng bệnh nhân suy giảm chức ă g thận. Trong l áu v y i đ ợc thải tr nhanh qua màng l c high-flux [69]. Theo nghiên cứu củ Nielse và Kr gst đ thanh thải creatinin gấp khoảng 1,5-2 lầ đ thanh thải vancomycin [65], [85]. Trong mô hì h ợ đ ng h c quần thể g i tr ởng thành đ thanh thải vancomycin có mối t ơ g quan cao v i đ thanh thải creatinin, tr g l ợng ơ thể và tu i [74],[103]. Th i gian bán thải của vancomycin khoảng 7-9 gi [69]. 1.1.2.4. M t s yếu t ả ở ế c ng học của vancomycin h h ởng của tình tr ng bệnh và các yếu tố thu c về bệnh nhân đế ợ đ ng h c của vancomycin đ ợc thể hiện trong bảng 1.1 [67]. 4
Bảng 1.1. Các yếu t ả ưở ế ư ng học của vancomycin Tình trạng bệnh / yếu Thể tích phân T1/2 ý t của bệnh nhân b (Vd) Ng i l n, chứ ă g 7-9 gi 0,5-1,0 L/kg Liều th ng dùng thậ bì h th ng 30 mg/kg/ngày chia 2 lần Ng i l n, chứ ă g 120-140 gi 0,5–1,0 L/kg Thể tích phân bố không b ả h h ởng Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN thận suy giảm l h đối v i nhóm aminoglycosid Bệnh nhân b ng nặng 4 gi (do sau 48-72 0,7 L/kg (Vd Khoảng cách liều: 6- gi , chuyể hó ơ không b ảnh 8 gi để đảm bả đ t bả tă g nên mứ đ h ởng) nồ g đ đáy l c cầu thậ tă g) Bệnh nhân béo phì 3-4 gi (do mức l c 0,7 IBW* Liều cho bệnh nhân cầu thận l n) béo phì theo mg/kg cân nặng th c tế. Cần rút ngắn khoảng cách đ liều. Trẻ sơ si h thiếu tháng 10 gi 0,7 L/kg Chứ ă g thận (tu i th i i 32 tuần) (Vd không b ảnh h h à thiện nên h ởng) đ thanh thải vancomycin giảm (15 ml/phút) Trẻ sơ si h đủ tháng 7 gi 0,7 L/kg Chứ ă g thậ đ (tu i thai) hoàn thiệ hơ đ thanh thải v y i tă g (30 ml/phút) IBW*: cân n ý tưởng I W ( g) = hiều ( )–x (x = 100 cho nam tr ở g thà h và 5 h ữ tr ở g thà h) 1.1.3. Đ c ể c lực học 1.1.3.1. Cơ c ế tác dụng 5
Vancomycin có tác dụng diệt khu n thông qua ức chế quá trình sinh t ng hợp vách tế bào vi khu n. Do có ái l c liên kết l n v i D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid m i hình thành trong chu i peptidoglycan, vancomycin ức chế phản ứng transglycosylase gă ản s t l i peptidoglycan, ức chế quá trình t ng hợp vách tế bào vi khu n [69]. D í h th c phân tử l n, vancomycin không thể thấm qua màng tế bào vi khu n Gram (-) [69]. Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 1.1.3.2. Phổ tác dụng. Vancomycin tác dụng tốt trên vi khu n Gram (+) hí và ỵ khí bao gồm [78],[112]: + Tụ cầu: Staphylococcus aureus (bao gồm các chủng kháng methicillin), Staphylococcus epidermidis (bao gồm các chủ g đ há g) + Liên cầu: Streptococcus pneumoniae (kể cả các chủ g đ há g) Str. pyogenes, Str. agalactiae, Str. bovis, Str. mutans, viridans streptococci. + Cầu khu n ru t: Vancomycin có tác dụng kìm khu n v i phần l n các chủng Enterococcus faecalis và m t tỷ lệ nhất đ nh Enterococcus faecium. + Vancomycin có tác dụng v i hầu hết các chủng Clostridium spp. bao gồm Clostridium difficile ngo i tr Clostridium ramosum. 1.1.4. M i quan hệ giữ c ng học c lực học (PK/PD) của vancomycin 1.1.4.1. Thông s PK/PD của vancomycin Vancomycin là m t kháng sinh diệt khu n tố đ chậm, ho t l c b ả h h ởng bất lợi bởi số l ợng vi khu n l n trong nhiễm khu n [95]. Nhiều nghiên cứu tr đ ng vật và nghiên cứu in vitro đ đ ợc tiế hà h để đá h giá thô g số ợ đ ng h ợc l c h c (PK/PD) d đ á tốt nhất ho t tính của vancomycin [68],[76]. Kết quả cho thấy tỷ lệ diệ tí h iđ ng cong (AUC) so v i nồ g đ ức chế tối thiểu (MIC) là thông số tốt nhất đ á hiệu quả của vancomycin trên các chủng tụ cầu vàng nh y cảm v i ethi illi (MSS ) đề kháng methicillin (MRSA) và tụ cầu vàng nh y cảm trung gian v i vancomycin (VISA) [68],[96],[100] Nă 2 9 Hiệp h i D ợc sỹ Mỹ (AHSP), Hiệp h i bệnh nhiễm khu n Mỹ (IDSA) và Hiệp h i D ợc sỹ nhiễm khu n Mỹ (SIDP) thống 6
nhất để đảm bảo hiệu quả trên lâm sàng thì chỉ số AUC/MIC củ v y i ầ đ t≥ 400 [95]. 1.1.4.2. Vai trò của MIC và hiệu quả ều trị Nă 2 6 Viện chu n thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa K (CLSI) đ h giá tr điểm gãy MIC của vancomycin v i S.aureus t 4 mg/l xuố g 2 g l Điều này thể hiện mối lo ng i về s giảm hiệu l c của vancomycin [104] Để bá hiệu quả điều tr ủ v y i thô g qu hỉ số UC MIC việ xá đ nh chính xác MIC rất quan tr ng. Tỷ Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN lệ AUC0-24 MIC ≥ 400 rất hó đ t đ ợc khi MIC > 1 mg/L. Việ xá đ nh MIC phụ thu c vào các ph ơ g pháp pha loãng há h u: ph ơ g pháp pha loãng dung môi, Etest và các hệ thống t đ ng [53]. S khác biệt này có thể ả h h ở g đá g ể đến s thành công hoặc thất b i điều tr . Chính vì vậy, bác sỹ lâm sàng cần nắ đ ợ ph ơ g pháp à đ đ ợc sử dụ g để xá đ nh giá tr MIC [43]. Van Hal và c ng s đ tiến hành phân tích g p về mối liên quan giữ gi i h tr h y ả ủ giá tr MIC ( ≥ 5 g L) v i hiệu quả điều tr trên bệnh nhân nhiễm MRSA [111]. Mặc dù giá tr MIC trong gi i h n nh y cả h g hiệu quả điều tr không điều ày li qu đến s có mặt của tụ cầu vàng d kháng trung gian v i vancomycin (hVISA) hoặc liều sử dụng thấp hơ liều tối u Khuyế á đ ợ đ r là thay thế vancomycin b ng kháng sinh khác nếu giá tr MIC ≥ 2 gL M t số nghiên cứu há ũ g hỉ ra mối liên quan giữa giá tr MIC, chế đ liều và hiệu quả điều tr của vancomycin v i S. aureus. Cụ thể h s u: V i MIC < 1mg/L, khi sử dụng chế đ liều g 2h thô g th ng tỷ lệ đ t mục tiêu PK/PD t 90% trở lên [18]. V i MIC = 1 mg/L, tỷ lệ đ t mục tiêu PK/PD mục tiêu chỉ t 57-66% khi sử dụng chế đ liều 2g/ngày. V i chế đ liều 3g/ngày, tỷ lệ này đ t trên 80% trong hầu hết các nghiên cứu. Tuy nhiên, guy ơ đ c tính trên thận v i chế đ liều g gày t ơ g đối cao, lên t i 25% ở bệnh nhân hồi sức tích c c [18],[89]. Khi MIC ≥ 5 g L bệ h h ó guy ơ thất b i điều tr cao gấp 2,4 lần so v i bệ h h MIC ≤ 0 mg/L [75]. Trong tr ng hợp MIC = 2mg/L là giá tr MIC ở cận trên của gi i h n nh y cảm, tỷ lệ đ t PK/PD mục tiêu trong quần thể rất thấp. V i chế đ liều 2g/ngày, tỷ lệ đ t PK/PD mục tiêu đ ng t 0- 7
15% [89]. V i chế đ liều 3g/ngày, tỷ lệ đ t PK/PD mụ ti u i 40% [18],[89] Để đ t mục tiêu > 80%, chế đ liều cần sử dụng là 4,5g/ngày [18]. 1.1.4.3. ng dụng chỉ s PK/PD t t ều trị vancomycin Trong th c hành lâm sàng, việc đ t đ ợc chỉ số PK/PD mục tiêu ≥ 4 ó v i tr quyết đ h đến khả ă g thà h ô g tr g điều tr . Tuy nhiên, việc lấy nhiều m u áu để tính toán đ ợc giá tr AUC0-24 g y hó hă tr g th c hành. Do nồ g đ đáy vancomycin và giá tr AUC0-24 có s t ơ g qu thuậ tă g ồ g đ đáy é the tă g Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN giá tr AUC0-24. [95] Hầu hết ác khuyến cáo giám sát nồ g đ vancomycin trong máu đều h ng d n giám sát nồ g đ đáy v y i để đảm bảo hiệu quả điều tr và giảm đ c tính trên thận [34],[81]. 1.1.5. Vị t í củ c c t c ề t ị V y i đ ợc chỉ đ nh thay thế β-lactams để điều tr các nhiễm khu n nghiêm tr ng do các chủng tụ cầu vàng kháng methicillin: bệnh nhân d ứng v i β-lactam hoặc bệ h h hô g đáp ứng v i các kháng sinh β-lactam; nhiễm khu n do vi khu n nh y cảm v i vancomycin và há g á há g si h há V y i đ ợc chỉ đ h điều tr theo kinh nghiệm khi nghi ng nhiễ MRS h g s u hi ó ết quả phân lập vi khu n nên có s điều chỉnh phá đồ cho phù hợp [109]. Tr g H ng d điều tr các bệnh nhiễm khu n do MRSA ở g i l n và trẻ em của IDSA, vancomycin đ ợc khuyến cáo trong các nhiễm khu n do tụ cầu, bao gồm nhiễm khu n da và mô mềm, nhiễm khu n huyết, viêm n i tâm m c, viêm ph i, nhiễm khu n x ơ g h p và nhiễm khu n thầ i h tru g ơ g [73]. V y i đ ợc khuyến cáo dùng theo kinh nghiệ tr g á tr ng hợp [34], [73]: Bệnh nhân nhập viện v i ch đ á hiễm khu n da và mô mềm biến chứng (nhiễm khu n mô mềm sâu, nhiễm khu n sau chấ th ơ g/ph u thuật, áp xe nghiêm tr ng, viêm mô tế bào, nhiễm khu n vết loét và vết b g; ết hợp là s h hiễ hu và ph i hợp v i kháng sinh ph r ng); Hoặc bệnh nhân nhập viện do viêm ph i c g đồng mức đ nặng có m t trong những yếu tố sau: (1) cần nhập khoa Hồi sức tích c c, (2) t n th ơ g ho i tử lan t a hoặc xâm nhập thể hang trên phim X-quang hoặc (3) viêm mủ 8
màng ph i; Tr g hợp vi ph i bệ h việ tr bệ h h ó guy ơ hiễ MRS ; Vi it hiễ hu ; Nhiễ hu huyết h ặ số hiễ hu 1.1.6. Tác dụng không mong mu n của vancomycin Các tác dụng không mong muố th ng gặp ủ v y i th g li qu đế á h ù g ủ há g si h ày v i tỷ lệ xuất hiệ t 3,4-14%. Phản ứng giả d ứng do v y i g y đ c tr c tiếp tế bào mast, d n t i giải phóng ồ t histamin. Khi truyền t h ch nhanh hoặc nồ g đ cao vancomycin có thể xuất hiệ b đ ở mặt và phần Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN tr ơ thể, kèm theo nh p tim nhanh hoặc tụt huyết áp. Phả ứ g ày ở mứ đ nặng đ ợc g i là h i chứ g ―Re - ‖ [69],[78]. Đ tí h tr thậ là tá ụ g hô g g uố điể hì h li qu đế vancomycin. T khi v y i đ ợc đ và sử dụ g đ c tính trên thậ li qu đế v y i ó guy h t s không tinh khiết của chế ph m. Sau này, các chế ph m m i của thuốc đ hắc phục và giảm thiểu đ ợ đ c tính trên thận Cơ hế g y đ c tính trên thậ h rõ rà g h g b ng chứng t các nghiên cứu tr đ ng vật cho thấy stress oxy hóa trên tế bào ống thận d đến thiếu máu và ho i tử ống thận. Tỷ lệ gặp đ c tính trên thận hi sử ụ g v y i (tă g re ti i huyết t ơ g > 5 mg/dl hoặ ≥ 5 % s v i giá tr creatinin nề tr điều tr ) đ ng t 5% đến 45 %. Các nghiên cứu khác h u đ xá đ nh các yếu tố guy ơ li qu đến đ c tính trên thận của vancomycin bao gồm: t ng liều hàng ngày > 4 gram, nồ g đ đáy > 2 mg/L, th i gian dùng thuốc quá 6 ngày, sử dụ g đồng th i các thuố đ c thận khác, bệnh nhân có bệnh thận tr c đó béo phì, tụt huyết áp và bệnh nhân nặng. Đ c tính trên thận th ng hồi phục khi d ng thuốc, h g v n có thể xảy ra t th ơ g thậ v h viễn [83]. 1.2. T c t c ử ụ c c t t ực â 1.2.1. Cơ c ế ề c c Cơ hế đề kháng chung của nhóm glycopeptid tr g đó ó v y i h s u: Vi khu th y đ i đí h tá đ ng củ há g si h đó há g si h hô g v trí để tác đ ng. Các glycopeptid không liên kết đ ợc v i D-Ala-D-Ala mà chỉ liên kết yếu v i D- Ala-D-Lac hoặc D-Ala-D-Ser của pentapeptid trong chu i peptidoglycan của vi khu n. 9
T đó là giảm tác dụng ức chế quá trình t ng hợp vách tế bào vi khu n của kháng sinh [86]. Cầu khu n ru t (Enterococcus spp.) đề kháng v i v y i (VRE) the ơ hế t hi và ơ hế đề kháng mắc phải qua trung gian plasmid. Hiện nay, tám biến thể kháng gly pepti thu đ ợc của cầu khu n ru t đ đ ợc ghi nhận (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM và VanN) và m t gen kháng n i t i (VanC) duy nhất đối v i E. gallinarum và E. casseliflavus. Hai kiểu hì h đề há g hí h là v và v ũ g là Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN kiểu hình ph biến trên toàn cầu V đề kháng cao v i v y i tr g hi đó V có mứ đ đề kháng thấp hơ . S có mặt của D-Ala-D-Lac (VanA, VanB, VanD, VanM) gây giảm 1.000 lần ái l c v i vancomycin, còn D-Ala -D-Ser (VanC, VanE, VanG, VanL, VanN) gây giảm 7 lần ái l đối v i vancomycin. Đề há g gly pepti th ng gặp nhất ở E. faecium, s u đó là E. faecalis và ít gặp ở các cầu khu đ ng ru t khác [78],[86],[114]. S xuất hiện của tụ cầu vàng nh y cảm trung gian vancomycin (VISA) và tụ cầu vàng d kháng trung gian v i vancomycin (hVISA) trong thập kỷ v qu đ trở thành m t thách thức l đối v i các nhà vi sinh h để phát hiệ và tì r ơ hế đề kháng của các chủ g ày Cá đ t biế điểm tr g ge đ t o ra kiểu hình của VISA và hVISA v i s dày lên của thành tế bào và ức chế vancomycin xâm nhập vào v trí ho t đ ng của nó trong vách tế bà Tuy hi á đặc tính kiểu hình của các chủng này có thể khác nhau vì á đ t biến d đến kháng thuốc có thể th y đ i [53],[55]. 1.2.2. Dịc tễ ề ancomycin 1.2.2.1. Tì h hì h đề kháng vancomycin trên thế gi i Đối v i các chủng tụ cầu vàng, khó hă gặp phải tr đ y là thiếu tiêu chu n chu n hóa xá đ nh hVISA và việc sử dụ g á ph ơ g pháp há h u để phát hiện VISA. Do vậy, thống kê tỷ lệ hVISA giữ các quốc gia có s đ ng l n [55]. T i Nhật Bản, Hiramatsu và c ng s đ phát hiện kiểu hình hVISA trong 20% bệnh nhân nhiễm MRSA t bệnh viện [52]. Tuy nhiên, m t nghiên cứu gầ đ y ũ g t Nhật Bả l i chỉ ra không có chủng hVISA trong số 6.625 chủ g đ ợc xét nghiệm [56]. Sau những báo cáo đầu tiên về VISA và hVISA t Nhật Bản, kiểu hình kháng thuốc này s m đ ợc công nhận 10
trên toàn thế gi i. Các chủng S. aureus (chủ yếu là MRSA) có kiểu hình hVISA hoặc VIS đ ợc báo cáo ở nhiều quốc gia bao gồm Hoa K , Nhật Bản, Úc, Pháp, Scotland, Brazil, Hàn Quốc, Hồng Kông, Nam Phi, Thái Lan, Israel và m t số c khác [55]. Báo cáo t i Isr el ă 2 và 2 4 hỉ ra 6% bệnh nhân nhiễm MRSA có hVISA khi phân lập bệnh ph áu đ ợc sàng l c b g ph ơ g pháp Etest M t nghiên cứu t 63 bệnh viện ở Pháp phát hiện chỉ có 0,7% số chủng phân lập đ ợc là hVISA. Đặc biệt, t i m t bệnh viện Th Nh K , tỷ lệ hVISA của các chủ g MRS tă g t 6% ă 998 l Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.ORG.VN 2% và ă 2 [55]. Tr g hi đó phần l n các chủng cầu khu đ ng ru t đ ợc tìm thấy ở đ ng tiêu hóa, tỷ lệ vi khu ày trú tr tr gđ ng sinh dục và trong khoang miệng thấp hơ [72]. Trong số các chủng Enterococcus, E. faecalis là nguyên nhân gây bệnh ph biến nhất h g E. faecium l i có tính kháng nhiều nhất, v i hơ t nửa số chủng phân lập ở Mỹ đề kháng v i ampicillin, vancomycin và aminoglycosid [51]. Theo m g l i hă só sức kh e Quốc gia Hoa K (NHSN) ă 2010, 35,5% số chủng Enterococcus gây nhiễm khu n bệnh viện đ đề kháng v i vancomycin [99]. Các yếu tố guy ơ làm tă g VRE bao gồm các bệnh nhân suy giảm miễn d h u g th áu ấy ghép n i t ng, điều tr t i đơ v điều tr tí h (ICU) hoặc n m viện kéo dài, chuyển viện t đơ v có tỷ lệ VRE cao, hiện mắc các bệnh m n tính nghiêm tr g h đái thá đ ng, suy thận [88]. Trên thế gi i, tỷ lệ VRE cao nhất ở Bắc Mỹ l t i % tr g t g số hủ g Enterococcus ph lập đ ợ . Ở châu Âu, VRE ít ph biế hơ h g ũ g đ g có xu h ng gia tă g Nă 2 Hệ thống giám sát kháng kháng sinh châu Âu (EARSS) báo cáo tỷ lệ VRE chỉ là 4%. Tuy nhiên, tỷ lệ ày th y đ i tùy theo quố gi i 1% ở Pháp, Tây Ban Nha và Thụy Điển trong khi t i Hy L p, Ireland, Bồ Đà Nh và V ơ g quốc Anh tỷ lệ này là trên 20% [86]. 1.2.2.2. Tì h hì h đề kháng vancomycin t i Việt Nam Nghiên cứu về giá tr MIC của vancomycin v i tụ cầu vàng t i Bệnh viện Chợ r y và B h M i ă 2 8 hỉ ra có 8% chủng tụ cầu vàng phân lập đ ợc t i Bệnh viện Chợ R y đ ợ xá đ nh giảm nh y cảm v i vancomycin (MIC=2,5mg/L) [11] trong khi t i Bệnh viện B h M i h ghi nhậ đ ợc chủng tụ cầu vàng giảm nh y cảm v i 11