intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Tổng hợp thư viện các peptidomimetic mới từ khung biaryl

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:112

Thêm vào BST
Báo xấu
18
lượt xem 4
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài nghiên cứu kết hợp khung biaryl và chuỗi acid amin nhằm tạo ra hợp chất mới có khả năng đóng vai trò như một peptit nhằm tạo tiền đề cho các nghiên cứu về hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng trong lĩnh vực tìm kiếm thuốc mới.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Tổng hợp thư viện các peptidomimetic mới từ khung biaryl

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- LÊ THÚY QUỲNH TỔNG HỢP THƢ VIỆN CÁC HỢP CHẤT PEPTIDOMIMETIC TỪ KHUNG BIARYL LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2016
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- LÊ THÚY QUỲNH TỔNG HỢP THƢ VIỆN CÁC HỢP CHẤT PEPTIDOMIMETIC TỪ KHUNG BIARYL Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số:60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. Mạc Đình Hùng Hà Nội – Năm 2016
  3. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp này được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa Dươ ̣c- Khoa Hóa học- Đại học Khoa Học Tự Nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội. Để có được những kết quả này, đầu tiên em xin chân thành cám ơn Ti ến sĩ Ma ̣c Đin ̀ h Hùng, người đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất giúp em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em cũng xin chân thành cảm ơn các b ạn cùng nhóm, những người luôn nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thực nghiệm đề tài. Học viên Lê Thúy Quỳnh Lê Thú y Quỳ nh
  4. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c NỘI DUNG MỞ ĐẦU ....................................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................................ 2 1.1 Peptidomimetic ..................................................................................................2 1.1.1 Đinh ̣ nghiã về peptidomimetic ...................................................................2 1.1.2 Phân loa ̣i peptidomimetic ...........................................................................3 1.1.3 Các phương pháp thiết kế peptidomimetic ................................................4 1.1.3.1 Sửa đổ i các acid amin .............................................................................4 1.1.3.2 Hạn chế về cấ u da ̣ng ...............................................................................5 1.1.3.3 Bắ t chước các cấ u trúc bâ ̣c hai ................................................................6 1.1.4 Mô ̣t số Peptidomimetic đươ ̣c sử du ̣ng trong tổ ng hợp thuốc .....................9 1.1.4.1 Chấ t ức chế ACE .....................................................................................9 1.1.4.2 Chấ t ưc chế Thrombin ...........................................................................10 1.2 Peptit- biphenyl ...............................................................................................11 1.2.1 Các peptit biphenyl trong tự nhiên ...........................................................12 1.2.1.1 Vancomycin [54] ...................................................................................13 1.2.1.2 Biphenomycin [56]................................................................................13 1.2.1.3 Chấ t ức chế proteasom TMC-95a [58]..................................................14 1.2.2 Các peptit-biphenyl bắ t phiế n β (β-sheet) và vòng ngược (β-turn) [54] ..15 1.2.3 Peptit-2,2‟-biphenyl cấ u trúc và khả năng ức chế Calpain I ....................16 CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM ................................................................................ 20 2.1 Tổ ng hợp các peptit-2-2’-biphenyl đố i xứng ...................................................20 2.2 Tổ ng hợp các peptit-2-2’-biphenyl không đố i xứng ........................................25 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................ 31 3.1 Tổ ng hợp các peptit-2-2’-biphenyl đố i xứng ...................................................31 3.2 Tổ ng hợp các peptit-2-2’-biphenyl không đố i xứng ........................................40 KẾT LUẬN ................................................................................................................. 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 52 Lê Thú y Quỳ nh
  5. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c DANH MỤC HÌ NH Hình 1: Petidomimetic (2) dựa trên khung cyclohexan ............................................... 3 Hình 2: Xây dựng các Peptidomimetic từ các amino acid tự nhiên .............................. 4 Hình 3: Các kích thước vòng khác nhau của α-aminocycloalkan cacboxylic acid ....... 5 Hình 4: Thay thế 5,5-dimethylthiazolidin-4cacboxylic acid cho Prolin trong Angiotensin II................................................................................................................. 5 Hình 5: Tổ ng hơ ̣p Macrocyclic Peptit [33b] .................................................................. 6 Hình 6: Ví dụ về các dẫn xuất bắt chước xoắn α ........................................................... 7 Hình 7: Mô ̣t số ví du ̣ về các peptidomimetic bắ t chước nế p gấ p β (β- sheet) ............... 8 Hình 8: Mô ̣t số khung phân tử dùng bắ t chước vòng ngươ ̣c (β- turn) ........................... 9 Hình 9: Các peptidomimetic làm thuốc ức chế ACE ................................................... 10 Hình 10: Aratroban từ phương pháp peptidomimetic .................................................. 11 Hình 11: Hơ ̣p chấ t peptit-2,2‟-biphenyl ....................................................................... 12 Hình 12: Cấ u trúc của Vancomycin ............................................................................. 13 Hình 13: Cấ u trúc của Biphenomycin .......................................................................... 14 Hình 14: Cấ u trúc của TMC-95a và các chấ t tổ ng hơ ̣p 2a, 2b [58b] ........................... 14 Hình 15: Macro vòng chứa hai đơn vi biphenyl ̣ và hai alanin ..................................... 15 Hình 16: Mẫu biphenyl thay thế cho D -Pro-L-Pro ...................................................... 16 Hình 17: Sự quay xung quanh liên kế t aryl -aryl của peptit-biphenyl .......................... 16 Hình 18:Sự chuyể n đổ i cân bằ ng giữa hai đồ ng phân atrpisomer ............................... 17 Hình 19: Cấ u trúc đơn tinh thể của dẫn xuấ t peptit-biphenyl ...................................... 18 Hình 20: Dẫn xuấ t peptit-piphenyl ức chế calpain....................................................... 18 Hình 21: Phương pháp tổ ng hơ ̣p các peptit-2,2‟-biphenyl đố i xứng ........................... 19 Lê Thú y Quỳ nh
  6. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c Hình 22: Phương pháp tổ ng hơ ̣p các peptit-2,2‟-biphenyl không đố i xưng ................ 19 Hình 23 : Sơ đồ tổ ng hơ ̣p 2,2-biphenyl diclorua acid .................................................. 31 Hình 24 : Cơ chế ta ̣o thành phenol 12.......................................................................... 32 Hình 25: Phản ứng tổng hợp peptit-2-2‟-biphenyl 13-18 ............................................. 32 Hình 26 : Phổ 1HNMR của (500 MHz, CDCl3) của peptit-biphenyl 15 ...................... 34 Hình 27: Dẫn xuấ t peptide-2-2'-biphenylchứa chuỗi peptit ngắ n ................................ 36 Hình 28 : Sơ đồ tổ ng hơ ̣p chuỗi peptit ......................................................................... 36 Hình 29: Sơ đồ tổ ng hơ ̣p các dẫn xuấ t peptide-2-2'-biphenyl (25-27) ........................ 38 Hình 30: Cấu trúc của các dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl (26-27) ............................... 39 Hình 31 : Sơ đồ tổ ng hơ ̣p mono peptit-2-2‟-biphenyl (29-34) .................................... 40 Hình 32 : Sơ đồ tổ ng hơ ̣p peptit-2-2‟-biphenyl (35-53) .............................................. 42 Hình 33 : Phản ứng Suzuki-Miyaura ........................................................................... 50 Lê Thú y Quỳ nh
  7. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Các dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl 13-18 ........................................................ 33 Bảng 2: Dẫn xuấ t mono peptit-2-2‟-biphenyl (29-34) ............................................... 41 Bảng 3: Dẫn xuấ t peptit-2-2‟-biphenyl (35-53) ........................................................... 42 Lê Thú y Quỳ nh
  8. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c DANH MỤC VIẾT TẮT DCM: dichloromethane NMR: nuclear magnetic resonance- cô ̣ng hưởng từ ha ̣t nhân Cbz: Carboxybenzyl DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide DMAP: 4-Dimethylaminopyridine EDCI: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide HOBt: Hydroxybenzotriazole DMF: Dimethylformamide THF: Tetrahydrofuran DMSO: Dimethyl sulfoxide TLC: thin-layer chromatography rt: room temperature- nhiê ̣t đô ̣ phòng Lê Thú y Quỳ nh
  9. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c MỞ ĐẦU Peptidomimetic là tên gọi của những hợp chất có cấu trúc hoặc các tính chất sinh học giống một peptit hoặc một protein tự nhiên mà vẫn giữ được khả năng tương tác với các đích sinh học và cho các tác dụng sinh học tương tự [1-3].Trong những năm gần đây, việc tổng hợp, thiết kế và phát triển các dẫn xuất peptidomimetic đang là một trong những hướng nghiên cứu lớn trong hóa sinh và tổng hợp thuốc. Việc tổng hợp các peptidomimetic có thể được xem xét từ nhiều góc độ, phương pháp và mục đích khác nhau [2,4,5,6] ví dụ như: việc tạo ra các dẫn xuất peptidomimetic cùng tính chất sinh học trong tổng hợp các chất ức chế enzyme HIV-1 [7], tổng hợp pha rắn các dẫn xuất của pyrolidin cho việc xác định các chất ức chế ACE mạnh [8], phương pháp sử dụng phản ứng “click” để tạo thành vòng 1,2,3-triazol cho các chất ức chế AChE [9], ức chế HIV [10] và ức chế MMP [11]… Bên cạnh đó các dẫn xuất có cấu trúc từ khung biphenyl cũng có mặt trong nhiều dược phẩm [12]. Chúng còn được ứng dụng rộng rãi như các phối tử trong tổng hợp bất đối xứng [13] cũng như vật liệu tinh thể lỏng [14]. Theo như báo cáo của Bernardo Herrado các dẫn xuất của peptit bisphenyl cho khả năng ức chế Calpain- một loại enzym liên quan đến một loạt các điều kiện sinh lý bệnh như thiếu máu cục bộ, bệnh Alzheimer và các bệnh thoái hóa khác [15,16]. Dưa trên các hoạt tính sinh học hữu ích của vòng biphenyl và các peptidomimetic, trong khóa luâ ̣n này chúng tôi tiến hành triển khai đề tài “Tổ ng hơ ̣p thƣ viêṇ các hơ ̣p chấ t peptidomimetic tƣ̀ khung biaryl” bằng việc kết hợp khung biaryl và chuỗi acid amin nhằm tạo ra hợp chất mới có khả năng đóng vai trò như một peptit nhằm tạo tiền đề cho các nghiên cứu về hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng trong lĩnh vực tìm kiếm thuốc mới. Lê Thú y Quỳ nh 1
  10. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Peptidomimetic 1.1.1 Đinh ̣ nghiã về peptidomimetic Mô ̣t hơ ̣p chấ t peptidomimetic có thể đươ ̣c đinh ̣ nghiã như là mô ̣t chuỗi protein nhỏ mà được thiết kế để bắ t chước các peptit tự nhiên cả về các đặc điểm về cấu trúc cũng như hoạt tính sinh học . Ngoài việc có nhiều sự lựa cho ̣n cũng như tr ánh đươ ̣c các tác d ụng phụ không mong muốn , các peptidomimetic còn cho thấy sinh khả dụng đường uống và hoạt tính sinh học cao hơn các peptit tự nhiên do đã giảm đươ ̣c viê ̣c bi ̣phân hủy bởi các enzyme trong cơ thể [17, 18]. Các peptidomimetic tâ ̣p trung nghiên cứu về các đă ̣c điể m điê ̣n tử và cấ u hình không gian của các peptit tự nhiên và thu ̣ thể của nó hoă ̣c các vi ̣trí hoa ̣t đô ̣ng của enzyme . Như vâ ̣y, để phát triể n các peptidomietic cầ n phải chú ý tới một số nguyên tắc cơ bản như sau [19]:  Thay thế các khung xương peptit bằ ng các mảnh không phải peptit : nế u viê ̣c thay thế mô ̣t liên kế t amit không làm thay đổ i hoa ̣t tin ́ h sinh ho ̣c hoă ̣c các liên kế t amit không tương tác với vùng hoa ̣t đô ̣ng thì các peptidomimetic có thể đươ ̣c thiế t kế để loa ̣i bỏ các liên kế t peptit .  Giữ la ̣i các chuỗi phu ̣ mà có liên quan đế n hoa ̣t tính sinh ho ̣c, vì chúng tạo thành phầ n cấ u trúc chứa dươ ̣c tin ́ h của thuố c . Để cải thiê ̣n hoa ̣t tin ́ h sinh học của thuố c mô ̣t số thay đổ i có thể đươ ̣c đưa vào như : thay đổ i chiề u dài của chuỗi, thay thế các liên kế t cyclopetit bằ ng liên kế t cô ̣ng hóa tri ̣ , thay thế bằ ng các nhóm có cấ u trúc không gian và cấ u trúc điê ̣n tử tương tự (isosteric) [20].  Duy trì sự linh đô ̣ng của cấ u trúc trong các peptidomimetic thế hê ̣ đầ u tiên nế u hoa ̣t đô ̣ng sinh ho ̣c đươ ̣c quan sát thấ y là có liên quan đế n sự linh đô ̣ng của cấ u trúc, sau đó viê ̣c đưa thêm các yế u tố cố đinh ̣ cấ u dạng vào các chuỗi phu ̣ là mô ̣t cách tiế p câ ̣n cầ n thiế t và tỏ ra hiê ̣u quả đem la ̣i tin ́ h đă ̣c hiê ̣u trong tương tác với thu ̣ thể và giảm tác du ̣ng phu ̣ không mong muố n . Lê Thú y Quỳ nh 2
  11. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c  Lựa cho ̣n các mu ̣c tiêu thić h hơ ̣p dựa trên giả thuyế t về phầ n cấ u trúc mang dươ ̣c tính . Nói cách khác , viê ̣c hiể u biế t về mố i quan hê ̣ giữa cấ u trúc và hoạt tính hoặc cấu trúc 3D của các cấ u da ̣ng có hoa ̣t tin ́ h sinh ho ̣c là mô ̣t con đường đầ y hứa he ̣n để nhanh chóng đa ̣t đươ ̣c nhữ ng hơ ̣p chấ t tôt nhấ t mà không ta ̣o ra số lươ ̣ng lớn các chấ t có hoa ̣t tin ́ h kém . 1.1.2 Phân loa ̣i peptidomimetic Peptidomimetic có thể được chia thành ba nhóm tùy thuộc vào đặc điểm cấu trúc và chức năng của chúng [21]: • Loại I-bắ t chước về cấ u trúc : thể hiê ̣n sự tương đồ ng về hin ̀ h da ̣ng với các chấ t tự nhiên và mang tấ t cả các chức năng đáp ứng cho sự tương tác với enzyme hoă ̣c thu ̣ thể trong mô ̣t sự đinh ̣ hướng không gian nhấ t đinh. ̣ • Type II-bắ t chước chức năng: tương tự với các chất tự nhiên dựa trên sự tương tác với thụ thể đích hoặc enzyme mà không cầ n thể hiê ̣n sự giố ng nhau về cấ u trúc. • Loại III- bắ t chước cả cấu trúc và chức năng. Mô ̣t ví dụ về peptidomimetic : hormon giải phóng TRH (1) (thyrotropin- releasing hormone) là một hormone vùng dưới đồi có cấu trúc đơn giản , cấ u ta ̣o chỉ bởi 3 acid amin : Glu-His-Pro. Mô ̣t peptidomimetic đươ ̣c thiế t kế bắ t chước TRH dựa trên mô ̣t khung cyclohexan (2, Hình 1), ba nhóm chức mang hoa ̣t tính đươ ̣c đă ̣t trên khung với cùng đinh ̣ hướng không gian với mạch bên acid amin đươ ̣c tim ̀ thấ y trong hormone TRH [18]. Hình 1: Petidomimetic (2) dựa trên khung cyclohexan Lê Thú y Quỳ nh 3
  12. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c 1.1.3 Các phƣơng pháp thiết kế peptidomimetic 1.1.3.1 Sƣ̉a đổ i các acid amin Các peptidomimtetic có thể được chuẩn bị từ nhiều cách nh ư đóng vòng các peptide [23] hoă ̣c cô ̣ng hơ ̣p cá c acid amin không tự nhiên [22, 24]. Các acid amin không tự nhiên có thể đươ ̣ c ta ̣o thành từ các acid amin tự nhiên thông qua các biên đổ i như alkyl hóa amin [25], thay thế ma ̣ch bên [26] , mở rô ̣ng cấ u trúc [27], đóng vòng [28] và thay thế khung peptide bằng các đẳng cấ u điê ̣n tử (isosteric) [22c, 29] (Hình 2). Hình 2: Xây dựng các Peptidomimetic từ các amino acid tự nhiên Sự can thiê ̣p vào khung hoă ̣c ma ̣ch bên của các amino acid nhằ m giảm các sự hạn chế của cấu hình và sự nh ận biết của các enzym phân hủy dẫn đế n kế t quả là hoạt tính dược – đô ̣ng ho ̣c đươ ̣c cải thiê ̣n. Ví dụ về thay thế các kích thước vòng khác nhau của α-aminocycloalkan cacboxylic acid vào các vi ̣tr í khác nhau của enkephalin (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu- OH), mô ̣t peptit chiụ trách nhiê ̣m điề u chỉnh đáp ứng đau , đã thu đươ ̣c mô ̣t peptidomimetic với hoa ̣t tiń h invivo tố t hơn ( Hình 3) [30]. Lê Thú y Quỳ nh 4
  13. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c Hình 3: Các kích thước vòng khác nhau của α-aminocycloalkan cacboxylic acid Ví dụ về việc thế 5,5-dimethylthiazolidin-4cacboxylic acid cho Prolin (Hình 4) trong Angiotensin II- mô ̣t peptit quan tro ̣ng trong viê ̣c điề u hòa huyế t áp , kế t quả là peptidomimetic cho hoa ̣t tính cao hơn các peptit tự nhiên 39% [31] Hình 4: Thay thế 5,5-dimethylthiazolidin-4cacboxylic acid cho Prolin trong Angiotensin II 1.1.3.2 Hạn chế về cấ u da ̣ng Sự ta ̣o vòng của chuỗi peptit thường dẫn đế n sự ổ n đinh ̣ của các peptidomimetic trong cơ thể cao hơn so với các peptit b an đầ u. Thiên nhiên cũng đã lơ ̣i du ̣ng ưu điể m này , rấ t nhiề u các macrocyclic peptit có hoa ̣t tin ́ h sinh ho ̣c đã đươ ̣c tìm thấ y trong tự nhiên . Ví dụ như somatostanin là một hormon macrocylic peptit đươ ̣c hình thành ở vùng dưới đồ i , nó điều hòa việc tiết ra các hormon tăng trưởng. Nó cũng hoạt động trong tuyến tụy , ngăn chă ̣n viê ̣c tiế t ra glucagon và insulin, dẫn tơi viê ̣c giảm nồ ng đô ̣ đường trong máu [32]. Hoạt động điều tiết này là do sự tương tác của vòng macrocyclic với một vùng của thụ thể . Phương pháp đóng vòng chuỗi peptit với mu ̣c đić h làm giảm cấ u da ̣ng linh đô ̣ng của của cấ u trúc . Viê ̣c ha ̣n chế cấ u da ̣ng của các hơ ̣p chấ t macrocyclic có thể làm tăng liên kết chọn lọc với thụ thể. Lê Thú y Quỳ nh 5
  14. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c Phương pháp này không sửa đổ i các peptit riêng biê ̣t mà thay đổ i toàn bô ̣ cấ u dạng của hợp chất peptit mục tiêu . Viê ̣c đóng vòng khung cơ sở đã đươ ̣c tiế p câ ̣n bằ ng rấ t nhiề u cách như:  Tạo liên kết giữa hai nguyên tử Nitơ amit  Tạo liên kết giữa Cα với mô ̣t nguyên tử Nitơ  Tạo liên kết giữa đầu N của nhóm amin với một nguyên tử Nitơ amit  Đóng vòng hai đầ u N và C của peptidomimetic bằ ng liên kế t amit  Tạo liên kết hóa học giữa hai mạch bên Phương pháp cuố i cùng đươ ̣c sử du ̣ng phổ bi ến nhất trong việc đóng vòng các peptidomimetic. Viê ̣c ta ̣o vòng đươ ̣c thực hiê ̣n bằ ng cách ta ̣o liên kế t amid hoă ̣c ta ̣o thành cầu disulfua cũng được tìm thấy trong tự nhiên , tuy nhiên cấ u trúc như vâ ̣y không ổ n đinh ̣ trong cơ thể , vì vậy phương pháp đóng vòng mà chỉ chứa hydrocacbon đem la ̣i hiê ̣u quả cao hơn . Bước đóng vòng này có thể đươ ̣c thực hiê ̣n băng phản ứng metathesis sử du ̣ng xúc tác Grubbs [33] Hình 5: Tổng hợp Macrocyclic Peptit [33b] 1.1.3.3 Bắ t chƣớc các cấ u trúc bâ ̣c hai Mục tiêu việc tạo ra các peptidomimetic bắt chước cấu trúc bậc hai như xoắ n α hay nế p gấ p β của các peptit là để ổn đị nh các cấ u da ̣ng đă ̣c trưng có hoa ̣t tính sinh học ở mức độ cao hơn . Các peptidomimetic này có khả năng thay thế các vòng và xoắ n cầ n thiế t để tạo ra các peptit và protein , tạo ra mô ̣t phương pháp tiế p câ ̣n tôt hơn trong tổ ng hơp̣ thuố c. Lê Thú y Quỳ nh 6
  15. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c Hình 6: Ví dụ về các dẫn xuất bắt chước xoắn α Các xoắn α là cấu trúc bậc hai phổ biến nhất trong các peptit , chiế m gầ n mô ̣t nửa của cấ u trúc polypeptide trong protein . Viê ̣c bắt chước một xoắn α lầ n đầ u tiên đươ ̣c đề xuấ t bởi Hamilton, người đã báo cáo mẫu phân tử dựa trên khung terphenyl (9) [34] và terpyridyl (10) [35] (Hình 7). Sau đó các nhóm nghiên cứu của Boger và Koenig cũng lầ n lươ ̣t báo cáo các dẫn xuất của 3-alkoxy-4-aminobenzoic acid amid (11) có chứa từ 1 đến 3 đơn vi ̣vòng thơm [36] và 1,4-dipiperazinobenzen bắ t chước mô ̣t peptit ngắ n (12) [37] (Hình 6). Nế p gấ p β là cấu trúc quan trọng trong cấu trúc ba chiều và h oạt tính sinh ho ̣c của protein . Trong dạng cấu trúc polypeptide này không có dạng xoắn ốc, thay vì thế, nó có dạng zigzag hơn là xoắn α. Trong một phiến β với 2 hoặc nhiều hơn 2 chuỗi polypeptide chạy dọc nhau và được liên kết theo một phương thức chung bởi liên kết hydrogen giữa các nhóm CO và NH của chuỗi chính. Vì vậy tất cả các liên kết hydrogen trong phiến β là tạo bởi các đoạn khác nhau trong chuỗi polypeptide. Trong những năm gầ n đây, các nhà khoa học đang quan tâm đến các bệnh lý về t hầ n Lê Thú y Quỳ nh 7
  16. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c kinh mà có liên quan đế n sự tâ ̣p hơ ̣p các mảng oligome trong đó có chứa dạng cấu trúc phẳng này [38]. Tuy nhiên cấ u trúc và tin ́ h ổ n đinh ̣ của các phiế n β vẫn chưa Hình 7: Mô ̣t số ví du ̣ về các peptidomimetic bắt chước nếp gấp β (β- sheet) đươ ̣c hiể u rõ như xoắ n α. Mô ̣t số trường hơ ̣p bắ t chước các phiế n β: 5-amino-2- methoxybenzaamit và hydrazit 13 để ổn định dạng đối song của phiến β [39], epindolidion 14 [40], methoxypyrol 15 [41] giố ng như sơ ̣i trung tâm của phiế n β để đinh ̣ hướng c ác liên kết hydro thích hợp . Hơn nữa các khung vòng thơm đươ ̣c gắ n hai chuỗi peptit đươ ̣c chứng minh đem la ̣i cấ u trúc giố ng phiế n β [42], đă ̣c biê ̣t các vòng thơm cứn g nhắ c này có tác du ̣ng buô ̣c các liên kế t cầ u hydro nằ m trong vòng các peptit (Hình 7). Vòng ngược (β- turn) là cấu trúc bậc hai của protein thường xuyên được bắt chước nhiề u nhấ t . Mô ̣t vòng ngươ ̣c (β- turn) đươ ̣c đinh ̣ nghiã như là một chuỗi tetrapetit có khoảng cách giũa C αi và C αi=3 nhỏ hơn 7Ao . Các vòng ngược có thể đươ ̣c ổ n đinh ̣ bằ ng sự kìm ke ̣p bởi mô ̣t cation hoă ̣c các liên kế t hydro nô ̣i phân tử . Ý Lê Thú y Quỳ nh 8
  17. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c tưởng bắ t chước các vòng ngươ ̣c (β- turn) là sử du ̣ng các vòng cứng , trong đó các chuỗi bên đươ ̣c gắ n cùng hướng giố ng với các peptit tự nhiên. Rấ t nhiề u khung Hình 8: Mô ̣t số khung phân tử dùng bắ t chước vòng ngươ ̣c (β- turn) phân tử với sự đa dạng về tính chất hóa học và ảnh hưởng không gian đã đươ ̣c báo cáo để sự dụng cho việc tạo các vòng ngược (β- turn). Các hợp chất này thường giố ng với mô ̣t chuỗi dipeptit trung tâm của mô ̣t vòng ngươ ̣c với cấ u da ̣ng ch o phép giữ đươ ̣c các liên kế t hydro nô ̣i phân tử g iữa nhóm CO và NH đố i diê ̣n , đươ ̣c sắ p đă ̣t trong không gian mô ̣t cách thuâ ̣n lơ ̣i sẵn sàng để liên kế t với các sơ ̣i peptit (Hình 8) [43]. 1.1.4 Mô ̣t số Peptidomimetic đƣơ ̣c sƣ̉ du ̣ng trong tổ ng hơ ̣p thuố c 1.1.4.1 Chấ t ƣ́c chế ACE Các chấ t ức chế enzym chuyể n hóa angiotensin ACE đang là mô ̣t nhóm thuố c quan tro ̣ng đã đươ ̣c ứng du ̣ng thành công trong viê ̣c điề u tri ̣rố i loa ̣n huyế t áp , đă ̣c biê ̣t lầ cao huyế t áp - mô ̣t trong những vấ n đề lớn phổ biế n trên toàn thế giới [44- 28]. Lịch sử của các chất ức chế enzym chuyển hóa angiotensin (ACE) bắt đầu nǎm 1954, khi tầm quan trọng của enzym này được thừa nhận lần đầu. Nǎm 1968, hợp chất đầu tiên có khả nǎng ức chế chuyển angiotensin I thành angiotensin II là Lê Thú y Quỳ nh 9
  18. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c Teprotide- mô ̣t pepti gồ m 9 acid amin (Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro) được tách chiết từ nọc rắn. Tuy nhiên chất này chưa bao giờ xuất hiện trên thị trường vì thuố c này rấ t đắ t và không có sinh khả dụng sau khi uống [45]. Sau nghiên cứu về khả năng ức chế của peptit Teprotide và các nghiên cứu t iế p đó để xác đinh ̣ mố i liên hê ̣ giữa cấ u trúc và hoa ̣t tiń h cho thấ y đơn vi ̣dipept it Ala-Pro chính là phầ n cấ u trúc mang dươ ̣c tính. Viê ̣c sửa đổ i hai peptit này đã cho hai chấ t ức chế ACE là captopril và enapril [46] ( Hình 9). Hình 9: Các peptidomimetic làm thuốc ức chế ACE 1.1.4.2 Chấ t ƣc chế Thrombin Từ những năm 1980 viê ̣c nghiên cứu phát triể n các thuố c ức chế Thrombin đang là mô ̣t trong những mố i quan tâm lớn để tim ̀ ra thuố c điề u tri ̣chứng huyế t khố i . Thrombin là mô ̣t trong những enzym phân hủy protein trong cơ thể . Thrombin kiể m soát sự cân bằ ng giữa cầ m máu và phân hủy fibrin . Nó xúc tác chuyển đổi fibrinogen thành fibrin bằng cách Lê Thú y Quỳ nh 10
  19. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c tách các liên kế t peptide gi ữa arginine và glycine trong chuỗi fibrinogen Gly-Val-Arg-Gly- Pro-Arg [47]. Các phương pháp thiết kế và tổng hợp các hợp chất peptidomimetic ức chế Thrombin là dựa trên viê ̣c bắ t chước chuỗi fibrinogen mà tương tác với vùng hoa ̣t đô ̣ng của Thrombin . Cụ thể là , bắ t đầ u từ mảnh tripeptit Phe -Pro-Arg của fibrinogen mà đươ ̣c nhâ ̣n biế t bởi bô ̣ ba xúc tác trong thrombin , rấ t nhiề u các hơ ̣p chấ t đã đươ ̣c phát triể n như thay thế nhóm cacboxylic ở cuố i của acid amin Ar g bằ ng boronic aicd đã cho mô ̣t sự cải tiế n đáng kể trong sự ức chế . Argatroban là mô ̣t chấ t ức chế thrombin với K i= 40 nM. Nó có nguồn gốc từ Arginin -I và đươ ̣c phát triể n bởi Mitsubishi (Nhâ ̣t Bản ) bằ ng các bước thay đổ i hơ ̣p lý từ chất dẫn đầu là N -tosyl-I-argininemethyl este, bao gồ m viê ̣c thay thế nhóm methyl es te bằ ng pipecolic acid và tối ưu hóa phần arylsufonamit (Hình 10) [48]. Argatroban lần đầu tiên được giới thiệu tại Nhật Bản vào năm 1990 để điều trị rối loạn mạch máu ngoại biên, và đã đươ ̣c FDA (Food and Drug Administration Mỹ) phê duyệt vào năm 2000 như là một thuốc chống đông để phòng ngừa hoặc điều trị huyết khối ở bệnh nhân giảm tiểu cầu do heparin , và vào năm 2002 nó được dùng như là thu ốc chống đông máu ở bệnh nhân hoặc có nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin trong khi giải phẫu [49]. Hình 10: Aratroban từ phương pháp peptidomimetic 1.2 Peptit- biphenyl Peptit và các hơ ̣p chấ t liên quan đã đươ ̣c sử d ụng như là một công cụ để làm sáng tỏ các quá trình sinh hóa (bao gồ m sự cuô ̣n gấ p của protein ) [50], làm nguyên Lê Thú y Quỳ nh 11
  20. Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c liê ̣u công nghê ̣ [51], chấ t xúc tác bấ t đố i [52] và các hợp chất có hoạt tính sinh học khác [53]. Mă ̣t khác , các khung biphenyl cũng được ứng dụng nhiều trong dươ ̣c phẩ m [12], sử du ̣ng làm phố i tử bấ t đố i để tổ ng hơ ̣p bấ t đố i xứng [13] và vật liệu tinh thể lỏng [14]. Khung biphenyl còn đóng vai trò thú vi ̣ là mẫu bán cứng nhắ c để kiể m soát cấu hình của peptit , nó được phối hợp để bắt trước các phiế n β (β-sheet) hoă ̣c vòng ngươ ̣c (β-turn) [54]. Các peptit-piphenyl vòng đươ ̣c tim ̀ thấ y có mă ̣t trong rấ t nhiề u các hơ ̣p chấ t tự nhiên như: chấ t kháng sinh van comycin [55], biphenomycin [56], chấ t kháng khuẩ n arylomycin[57], chấ t ức chế proteosom TMC -95A [58]. Trong các báo gầ n đây viê ̣c kế t hơ ̣p khung biphenyl với các acid amin hoă ̣c chuỗi peptit đã cho những dẫn suấ t với những tính chấ t thú vị cả về cấu trúc cũng như hoạt tính sinh học [15,16,59,60]. Hình 11: Hơ ̣p chấ t peptit-2,2‟-biphenyl Peptit-2,2‟-biphenyl (Hình 12) là các dẫn xuất mạch hở của 1,1‟-biphenyl có chứa các acid amin hoă ̣c chuỗi peptit ở vi ̣trí C(2) và (C2‟). 1.2.1 Các peptit biphenyl trong tƣ ̣ nhiên Các peptit-biphenyl đươ ̣c tìm thấ y trong rấ t nhiề u các sản phẩ m tự nhiên , chúng đươ ̣c phân lâ ̣p từ rấ t nhiề u các nguồ n sinh ho ̣c khác nhau như vi khuẩ n, nấ m và các loài bọt biển…[61]. Các hợp chất peptit-biphenyl vòng có hoa ̣t tính sinh ho ̣c có thể áp dụng trong hóa sinh, phát triển thuốc, dươ ̣c phẩ m và y ho ̣c [54-57,59]. Vì những hoạt tính sinh học quan trọng nên đã có rấ t nhiề u nghiên cứu đã đươ ̣c công bố về tính chất cũng như phương pháp tổng hợp các hợp chất này [62]. Lê Thú y Quỳ nh 12
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

LV.15: Bộ Đồ Án Tốt Nghiệp Chuyên Ngành Cơ Khí
65 tài liệu
2431 lượt tải
THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
5=>2