Luận văn Thạc sĩ Y học: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xét nghiệm miễn dịch trong một số bệnh hệ thống

Chia sẻ: Tiêu Kính Đằng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:107

Thêm vào BST

Báo xấu

54
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận văn được thực hiện với mục tiêu nhằm: mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các bệnh nhân: Lupus ban đỏ, Xơ cứng bì, Viêm đa cơ/Viêm da cơ, Bệnh mô liên kết hỗn hợp. Phân tích mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm miễn dịch với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong chẩn đoán của bệnh Lupus ban đỏ, Xơ cứng bì, Viêm đa cơ/Viêm da cơ, Bệnh mô liên kết hỗn hợp. Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Y học: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xét nghiệm miễn dịch trong một số bệnh hệ thống

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ĐỖ MINH PHƯƠNG ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM MIỄN DỊCH TRONG MỘT SỐ BỆNH HỆ THỐNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÁI NGUYÊN - 2016 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ĐỖ MINH PHƯƠNG ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM MIỄN DỊCH TRONG MỘT SỐ BỆNH HỆ THỐNG Chuyên ngành: Nội Khoa Mã số: 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS. LƯU THỊ BÌNH THÁI NGUYÊN - 2016 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của riêng tôi, do chính tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS. Lưu Thị Bình. Các số liệu, kết quả được nêu trong luận văn này là trung thực và chưa được công bố trong bất kì một công trình nghiên cứu nào khác. Người thực hiện Đỗ Minh Phương Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
ii LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn: Ban Giám hiệu, bộ phận Sau Đại học - phòng Đào tạo, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên; Đảng ủy, Ban giám đốc, phòng Tổ Chức Cán Bộ Bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Thái Nguyên đã tạo điều kiện cho tôi theo học cao học tại trường Đại Học Y - Dược Thái Nguyên. Khoa Cơ xương khớp và Trung tâm Dị ứng - MDLS, phòng Kế Hoạch Tổng Hợp Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ tôi thu thập số liệu nghiên cứu. Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Lưu Thị Bình, giảng viên Bộ môn Nội trường Đại học Y dược Thái Nguyên, trưởng khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, người Thầy đã luôn hết lòng dạy bảo, dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập, bắt đầu làm quen với nghiên cứu khoa học, và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này. Cuối cùng tôi bày tỏ lòng biết ơn bố mẹ và gia đình thân yêu đã luôn khuyến khích động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập cũng như quá trình thực hiện luận văn này. Thái Nguyên, ngày 23 tháng 5 năm 2016 Đỗ Minh Phương Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
iii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN .............................................................................................. i LỜI CẢM ƠN ................................................................................................... ii MỤC LỤC ........................................................................................................ iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ....................................................................... vi DANH MỤC CÁC BẢNG.............................................................................. vii DANH MỤC HÌNH, BIỂU ĐỒ ....................................................................... ix ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3 1.1. Đại cương bệnh tự miễn hệ thống .............................................................. 3 1.1.1. Khái niệm bệnh tự miễn hệ thống ....................................................... 3 1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ....................................................... 3 1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán các bệnh tự miễn hệ thống............................. 10 1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh tự miễn hệ thống ...... 16 1.2.1. Đặc điểm lâm sàng............................................................................. 16 1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ...................................................................... 20 1.2.3. Các xét nghiệm miễn dịch trong chẩn đoán các bệnh tự miễn hệ thống ............................................................................................. 20 1.3. Các nghiên cứu trong và ngoài nước về bệnh tự miễn hệ thống ............. 24 1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới .............................................................. 24 1.3.2. Các nghiên cứu tại Việt Nam............................................................. 25 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 27 2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 27 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ......................................................... 27 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ........................................................... 30 2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu...................................................... 30 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
iv 2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 30 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu: Mô tả........................................................ 30 2.2.2. Chỉ tiêu nghiên cứu ............................................................................ 30 2.3. Phương pháp thu thập số liệu ................................................................... 33 2.3.1. Đặc điểm lâm sàng............................................................................. 34 2.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu ..... 35 2.3.3. Xét nghiệm miễn dịch ........................................................................ 38 2.4. Quy trình nghiên cứu ............................................................................... 41 2.5. Xử lý số liệu ............................................................................................. 42 2.6. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu ....................................................... 42 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 43 3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ........................................................ 43 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng............................................................................. 43 3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ...................................................................... 46 3.2. Phân tích mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm miễn dịch với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong chẩn đoán SLE, SSc, PM/DM, MCTD........ 51 Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 56 4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ............................................................... 56 4.1.1. Tuổi và giới nhóm nghiên cứu........................................................... 56 4.1.2. Thời gian mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu ................................. 57 4.1.3. Tỷ lệ chẩn đoán các bệnh tự miễn hệ thống ...................................... 58 4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ........................................................ 59 4.2.1. Đặc điểm lâm sàng............................................................................. 59 4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ...................................................................... 61 4.2.3. Xét nghiệm miễn dịch ........................................................................ 66 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
v 4.3. Phân tích mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm miễn dịch với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong chẩn đoán của bệnh SLE, SSc, PM/DM, MCTD .............................................................................................. 70 4.3.1. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm ANA trong chẩn đoán của bệnh SLE, SSc, PM/DM, MCTD ................................................................ 70 4.3.2. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti DsDNA trong chẩn đoán của bệnh SLE, SSc, PM/DM, MCTD ............................... 71 4.3.3. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti Scl-70 trong chẩn đoán của bệnh SLE, SSc, PM/DM, MCTD ........................................ 71 4.3.4. Liên quan kết quả xét nghiệm kháng thể anti RNP-70 trong chẩn đoán của bệnh SLE, SSc, PM/DM, MCTD ........................................ 72 4.3.5. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti DsDNA với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống............... 73 4.3.6. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti Scl-70 với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ cứng bì ................... 73 4.3.7. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti Jo1 với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm đa cơ/viêm da cơ ...... 74 4.3.8. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti RNP70 với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân mô liên kết hỗn hợp .............. 75 KẾT LUẬN .................................................................................................... 76 KHUYẾN NGHỊ............................................................................................ 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
vi DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR : Hội thấp khớp Hoa Kỳ (American College of Rheumatology) ALĐMP : Áp lực động mạch phổi ANA : Kháng thể kháng nhân (Antinuclear Antibodies) Anti Ds-DNA : Kháng thể kháng chuỗi kép DNA (Anti double stranded DNA) Anti-RNP70 : Anti Ribonucleotidprotein 70 Anti-Scl-70 : Topoisomerase-I Anti-Jo-1 : Antihistidyl transfer RNA synthetase CT : Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography) CK : Creatin kinase DM : Viêm da cơ (Dermatopolymyosits) EF : Phân số tống máu (Ejection fraction) ELISA : Hấp phụ miễn dịch gắn enzyme gián tiếp (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) ELISA gián tiếp: Indirect ELISA MCTD : Bệnh mô liên kết hỗn hợp (Mixed Connective Tissue Disease) PM : Viêm đa cơ (Polymyositis) SLE : Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus) SSc : Xơ cứng bì hệ thống (Systemic sclerosis) Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Giá trị bình thường của các chỉ số xét nghiệm công thức máu ...... 35 Bảng 2.2. Giá trị bình thường của các chỉ số xét nghiệm sinh hóa máu ..... 36 Bảng 3.1. Đặc điểm phân bố nhóm tuổi ...................................................... 43 Bảng 3.2. Đặc điểm thời gian mắc bệnh...................................................... 44 Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng đặc trưng ...................................................... 45 Bảng 3.4. Thay đổi chỉ số huyết học ........................................................... 46 Bảng 3.5. Đặc điểm biến đổi các men cơ .................................................... 46 Bảng 3.6. Đặc điểm tổn thương thận ........................................................... 47 Bảng 3.7. Đặc điểm sinh thiết cơ, điện cơ trong chẩn đoán Viêm đa cơ/ Viêm da cơ ............................................................................ 47 Bảng 3.8. Đặc điểm tổn thương phổi trên phim Xquang và CT scan phổi ...... 47 Bảng 3.9. Đặc điểm tổn thương tim trên siêu âm doppler tim .................... 48 Bảng 3.10. Tỷ lệ bệnh nhân viêm đa cơ/viêm da cơ dương tính với xét nghiệm kháng thể anti Jo1 .......................................................... 48 Bảng 3.11. Đối chiếu kết quả xét nghiệm ANA và kháng thể anti DsDNA với các bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống ..................... 49 Bảng 3.12. Đối chiếu kết quả xét nghiệm ANA và kháng thể anti Scl- 70 với các bệnh nhân xơ cứng bì ................................................ 49 Bảng 3.13. Đối chiếu kết quả xét nghiệm ANA và kháng thể anti Jo1 với các bệnh nhân viêm đa cơ/viêm da cơ .................................. 50 Bảng 3.14. Đối chiếu kết quả xét nghiệm ANA và kháng thể anti RNP-70 với bệnh nhân mô liên kết hỗn hợp .............................. 50 Bảng 3.15. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm ANA trong chẩn đoán từng bệnh ..................................................................................... 51 Bảng 3.16. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti DsDNA trong chẩn đoán từng bệnh .......................................................... 51 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
viii Bảng 3.17. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti Scl-70 trong chẩn đoán từng bệnh .......................................................... 52 Bảng 3.18. Liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti RNP- 70 trong chẩn đoán từng bệnh .......................................................... 52 Bảng 3.19. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti DsDNA với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống ................................................ 53 Bảng 3.20. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti Scl- 70 với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ cứng bì ........................................................................... 54 Bảng 3.21. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti Jo1 với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm đa cơ/viêm da cơ .............................................................................. 54 Bảng 3.22. Mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm kháng thể anti RNP-70 với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân mô liên kết hỗn hợp..................................................................... 55 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
ix DANH MỤC HÌNH, BIỂU ĐỒ Hình 1.1. Các hình ảnh của tổn thương da trong bệnh viêm da cơ ......... 14 Hình 1.2: Hình ảnh hội chứng Raynaud ................................................... 17 Hình 2.1: Một bộ kít gồm 96 giếng được sử dụng trong kỹ thuật ELISA (ảnh minh họa) ............................................................. 39 Biểu đồ 3.1. Đặc điểm phân bố giới ............................................................. 43 Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ chẩn đoán của đối tượng nghiên cứu .............................. 44 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tự miễn là nhóm bệnh lý viêm có cơ chế bệnh sinh liên quan đến hệ thống tự miễn dịch trong cơ thể. Nhóm bệnh tự miễn hệ thống chiếm khoảng 3-5% dân số [8], [39], [70]. Bệnh gặp chủ yếu ở nữ giới, tỷ lệ nữ/nam là 9/1 [43], [49]. Bệnh tự miễn chia làm hai nhóm chính: Bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan và bệnh tự miễn hệ thống. Tiêu biểu cho bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan là bệnh viêm tuyến giáp, đáp ứng miễn dịch chống lại tự kháng nguyên tuyến giáp dẫn đến phá hủy chọn lọc tuyến giáp. Ngược lại bệnh tự miễn hệ thống đáp ứng miễn dịch chống lại cấu trúc nhân gây tổn thương lan tỏa đa dạng. Sự lưu hành của các tự kháng thể trong bệnh tự miễn rất đa dạng, phức tạp về cấu trúc, nguồn gốc, cơ chế sinh bệnh học. Các tự kháng thể kháng lại các thành phần mô cơ quan bao gồm nhân tế bào, bào tương, màng tế bào…Dẫn tới tổn thương phối hợp nhiều cơ quan trong cơ thể: Tổn thương cơ xương khớp ảnh hưởng chức năng vận động, xơ hóa phổi, viêm phổi kẽ, tăng áp lực động mạch phổi ảnh hưởng đến chức năng hô hấp; Tổn thương thận gây suy thận, viêm cầu thận, xơ hóa mạch thận; Tổn thương tim mạch như viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim; Tổn thương da [8], [39], [48]… Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, các tạng tổn thương và huyết thanh học của nhóm bệnh này như: Sharp, Hoffman [33], [61]…Và nhiều nghiên cứu khác nhưng chủ yếu từng mặt bệnh như: Lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì, bệnh mô liên kết hỗn hợp… Tại Việt Nam, năm 2012 tác giả Nguyễn Thị Mai Hương nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và tổn thương phổi ở bệnh nhân mô liên kết hỗn hợp, tác Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
2 giả Trần Thị Minh Hoa nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống. Năm 2015, tác giả Nguyễn Thị Phương Thủy nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số thay đổi miễn dịch trong bệnh viêm đa cơ/viêm da cơ [3], [5], [10] … Do đặc điểm bệnh tự miễn hệ thống gây tổn thương nhiều cơ quan nội tạng trong cơ thể, nên trên lâm sàng bệnh nhân thường vào viện với nhiều lý do khác nhau. Giai đoạn sớm triệu chứng của bệnh không đặc hiệu nên khó chẩn đoán xác định bệnh. Khi bệnh có biểu hiện rõ trên lâm sàng thường ở giai đoạn muộn, triệu chứng lâm sàng các bệnh nhân này thường chồng lấp nhau: Tổn thương cơ xương khớp, da niêm mạc, tổn thương các tạng…Chẩn đoán thường gặp của các bệnh này là: Lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì, viêm đa cơ/viêm da cơ, mô liên kết hỗn hợp. Đồng thời chúng tôi cũng nhận thấy có rất ít nghiên cứu công bố so sánh về đặc điểm tổn thương lâm sàng, xét nghiệm miễn dịch trên bệnh tự miễn hệ thống hay gặp nên chúng tôi muốn có một nghiên cứu tổng hợp phân tích trên bốn bệnh này. Để có sự hiểu biết sâu sắc hơn về các bệnh tự miễn hệ thống nhằm giúp cho việc chẩn đoán và điều trị bệnh được tốt hơn, nên chúng tôi thực hiện đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xét nghiệm miễn dịch trong một số bệnh hệ thống” với 2 mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các bệnh nhân: Lupus ban đỏ, Xơ cứng bì, Viêm đa cơ/ Viêm da cơ, Bệnh mô liên kết hỗn hợp. 2. Phân tích mối liên quan giữa kết quả xét nghiệm miễn dịch với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong chẩn đoán của bệnh Lupus ban đỏ, Xơ cứng bì, Viêm đa cơ / Viêm da cơ, Bệnh mô liên kết hỗn hợp. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Đại cương bệnh tự miễn hệ thống 1.1.1. Khái niệm bệnh tự miễn hệ thống Bệnh tự miễn hệ thống là tình trạng bệnh lý về đáp ứng miễn dịch trong cơ thể. Có các bằng chứng tự miễn về mặt sinh học, biểu hiện sự xuất hiện các tự kháng thể [8], [61]. Đặc điểm chung của bệnh tự miễn hệ thống Đặc điểm mô bệnh học: Có các u hạt viêm thâm nhiễm các cơ quan bị bệnh. Tùy theo từng trường hợp mà là các lympho-plasmocyte hay bạch cầu đa nhân. Trong lòng u hạt là các hoại tử dạng tơ huyết. Đa số các trường hợp có tổn thương viêm mao mạch [66]. Đặc điểm lâm sàng: Tổn thương đa nội tạng là biểu hiện của bệnh hệ thống. Thường tổn thương các cơ quan sau: khớp, thanh mạc, thận da, cơ [54], [70]…Thường có sốt và ảnh hưởng đến toàn trạng. Đặc điểm sinh học: Biểu hiện bởi hai hội chứng: - Hội chứng viêm: Tăng tốc độ máu lắng, tăng protein viêm, hội chứng thiếu máu là hậu quả của quá trình viêm mạn tính. - Hội chứng miễn dịch: Trong huyết thanh bệnh nhân xuất hiện các tự kháng thể: kháng thể kháng nhân các loại, phức hợp miễn dịch lưu hành, lượng bổ thể giảm [47]. 1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 1.1.2.1. Rối loạn quá trình dung nạp miễn dịch Hiện tượng dung nạp với kháng nguyên tự thân là tự nhiên còn với kháng nguyên lạ thì không có hiện tượng này. Trong bệnh tự miễn hệ thống miễn dịch của cơ thể đối xử với một số kháng nguyên của bản thân như là kháng nguyên lạ nghĩa là không có sự dung nạp mà có phản ứng miễn dịch dịch thể hoặc tế bào kết quả là hình thành các tự kháng thể [61], [74], [35]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
4 * Tế bào T và sự rối loạn dung nạp dòng lympho T Khi cơ thể chưa trưởng thành (giai đoạn bào thai và sơ sinh) các tế bào lympho T tại tuyến ức có sự chọn lọc:  Chọn lọc tích cực hay chọn lọc chủ động: Giúp tế bào lympho T nhận biết các phân tử MHC I và II (tức là những dấu ấn nói lên tế bào là của bản thân).  Chọn lọc không tích cực hay chọn lọc thụ động: Khi những tế bào trình diện kháng nguyên (có MHC II) mang theo cả những peptid kháng nguyên của bản thân. Những dòng này sẽ bị loại trừ (clonal deletion) không hoạt động nên được gọi là clon cấm (forbidden clones). Sự chọn lọc này nhằm loại bỏ những dòng tế bào có phản ứng với kháng nguyên tự thân. Quá trình này xảy ra trong tuyến ức với dòng tế bào lympho T và tại tủy xương đối với dòng lympho B. Nếu cơ thể không có phản ứng lại với kháng nguyên tự thân thì đó là sự dung nạp miễn dịch. Như vậy trong bệnh lý tự miễn một trong những cơ chế bệnh sinh gây bệnh là do rối loạn quá trình chọn lọc và có sự tái hoạt động của một hay nhiều clon cấm. Thực tế ở những người khỏe mạnh vẫn có một số lượng nhỏ người mang các tự kháng thể với hiệu giá thấp như người già, bệnh nhân nhiễm trùng kéo dài…Như vậy có nghĩa là quá trình loại bỏ các dòng cấm này là không hoàn toàn. Thực tế chứng minh: còn tồn tại đến hơn một nửa quần thể tế bào lymphoT trong cơ thể có thẩm quyền miễn dịch đáng lẽ là những dòng cấm nhưng không có dung nạp hoàn toàn nên chống lại những nhóm quyết định kháng nguyên của bản thân. Như vậy có lẽ chỉ những nhóm quyết định kháng nguyên nào đã được xử lý chu đáo và trình diện cẩn thận mới được loại trừ trong quá trình chọn lọc thụ động. Những kháng nguyên của bản thân không được dung nạp được gọi là kháng nguyên kín đáo tự thân (cryptic self) [30]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
5 Tế bào lympho T giữ vai trò trung tâm trong bệnh sinh bệnh tự miễn, hoặc trực tiếp gây tổn thương như trong bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan, hoặc gián tiếp qua tác dụng kích thích dòng lympho B sinh tự kháng thể. Trong bệnh lý tự miễn có sự mất cân bằng dưới nhóm Th1 (tế bào T tự phản ứng) và Th2 (tế bào B tự phản ứng) [29], [71], [76]. * Tế bào B và rối loạn dung nạp dòng lympho B Các tế bào lympho B bị loại trừ ở tủy xương theo cơ chế apoptosis khi tế bào còn non chỉ có IgM bề mặt. Khi những phân tử này kết dính thành cầu tự nhiên hay do sự có mặt của tự kháng nguyên thì chúng sẽ bị loại trừ. Nếu không bị loại trừ thì những dòng tế bào này sẽ trở thành dòng tế bào B có khả năng tự phản ứng (auto-reactive clones) và là nguồn gốc sinh các tự kháng thể trong bệnh lý tự miễn. Rối loạn này cũng có thể gặp ở người lớn tuổi, bệnh nhân nhiễm trùng kéo dài [26], [28]. 1.1.2.2. Tình trạng vô cảm và các yếu tố đồng kích thích Sự hoạt động của tế bào lympho không chỉ phụ thuộc vào yếu tố kích thích của kháng nguyên mà còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác được gọi là yếu tố đồng kích thích (costimulators). Khi thiếu những yếu tố này thì dù kháng nguyên có tính mẫn cảm mạnh, dòng tế bào cũng không được hoạt hóa. Đó là tình trạng vô cảm. Trong cơ thể bình thường có sự vô cảm của hệ miễn dịch đối với các tự kháng thể. Do đó chúng không được trình diện với các tế bào T, hoặc khi trình diện mà không có đủ các đồng yếu tố (cofactors) như các phân tử kết dính thông tin giữa các tế bào ví dụ như CD3, CD4, CD8, CD2, CD28, LFA-1, các cytokine. Như vậy khi ở trạng thái bình thường đối với các tự kháng nguyên hệ thống miễn dịch thiếu hoặc không hoạt hóa các yếu tố đồng kích thích tại các tế bào T phản ứng. Bệnh tự miễn xảy ra và có sự đáp ứng miễn dịch hình thành các kháng thể tự miễn có thể các yếu tố đồng kích thích xuất hiện trở lại hoặc được hoạt hóa [26], [34]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
6 1.1.2.3. Rối loạn quá trình chết tế bào Chết tế bào là một quá trình thông qua 2 cơ chế chính là apoptosis (chết theo chương trình) và hoại tử (necrosis). Chết tế bào cung cấp các tín hiệu và các tự kháng nguyên nội bào. Bình thường trong cơ thể có quá trính làm sạch các thành phần này bởi các tế bào thực bào (phagocytes) bằng quá trình thực bào (phagocytosis). Rối loạn quá trình thực bào này gây ra tình trạng hình thành các tự kháng nguyên không được dung nạp miễn dịch gây kích thích sinh kháng thể thông qua các tế bào lympho T và lympho B tự hoạt hóa [20]. * Apoptosis Apoptosis là quá trình chết tế bào theo chương trình nhằm loại bỏ những tế bào già, tế bào không còn chức năng hay dư thừa trong cơ thể. Trong trạng thái bình thường, hàng ngày cơ thể mất hàng triệu tế bào thông qua quá trình apoptosis để tạo ra sự cân bằng các thể hệ tế bào trong cơ thể. Quá trình apoptosis có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố kích thích nội sinh và ngoại sinh bao gồm: Các loại tia cực tím, stress oxy hóa, hạ oxy máu, cytokines như yếu tố hoại tử u (TNF), các thuốc gây tổn thương nhân AND tế bào, lạm dụng thuốc đặc biệt các thuốc kích thích như cocaine, heroine, rượu…hệ thống bổ thể tấn công (phức hợp tấn công màng), NO và nhiều yếu tố khác. Phân biệt tế bào chết theo chương trình với hoại tử thông qua đặc điểm về hình thái bao gồm: Tế bào co lại, đứt gãy của các sợi chromatin, sự tan vỡ của nhân tế bào… Sự đứt gãy và vỡ vụn của tế bào chết theo chương trình tạo ra các mảnh vỡ và như một tín hiệu cho các tế bào thực bào “hãy ăn tôi bây giờ và các thứ khác nữa”. Khi đó các tín hiệu này sẽ hóa ứng động các tế bào thực bào đến để dọn sạch các tế bào này và hoàn tất quá trình chết theo chương trình của tế bào. Tuy nhiên một số tế bào vỡ tạo ra các tín hiệu nguy hiểm do mang các enzyme như protease, nuclease và các yếu tố tiền viêm gây tổn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
7 thương các mô xung quanh và kích thích viêm tại chỗ sẽ được đưa qua con đường hoại tử thứ phát. Sự làm sạch các tế bào chết theo chương trình là một hình thức bảo vệ cao và nhằm hạn chế những phản ứng viêm không cần thiết trong cơ thể [13], [58]. * Quá trình hoại tử (necrosis) Về mặt hình thái quá trình hoại tử tế bào rất khác so với quá trình apoptosis. Không giống giai đoạn đầu của quá trình apoptosis tế bào co nhỏ, giai đoạn đầu của quá trình hoại tử tế bào sưng phồng hoặc tiêu hủy “oncosis” (thiếu máu tế bào). Trong thực tế biểu hiện điển hình của quá trình hoại tử là tình trạng tế bào bị phá hủy hoàn toàn màng tế bào chất sớm và nhanh chóng dẫn đến phá hủy tế bào chất. Một điều đáng chú ý là trong giai đoạn đầu của hoại tử nhân tế bào dường như không có nhiều thay đổi [31]. Theo quan niệm kinh điển, hoại tử tế bào không phải là một quá trình được lập trình mà nó xảy ra đột ngột liên quan đến quá trình bệnh lý gây tổn thương tế bào như: Thiếu máu, sốc nhiệt, nhiễm virus hoặc vi khuẩn hoặc do tế bào tiếp xúc với chất độc hoặc hóa chất. Tuy nhiên ngày nay người ta cho rằng quá trình hoại tử thường kết hợp với quá trình apoptosis có thể là độc lập hoặc thứ phát sau quá trình apoptosis [76]. * Khiếm khuyết quá trình làm sạch tế bào chết theo chương trình và tự miễn dịch Vai trò của sự suy yếu khả năng thực bào của các tế bào thực bào trong sự phát sinh các kháng thể tự miễn trong bệnh lý tự miễn đã thu hút được sự chú ý đáng kể trong những năm gần đây. Trong điều kiện bình thường các thể thực bào sẽ được nhận ra và bị thực bào bởi các tế bào thực bào. Các tế bào thực bào chuyên nghiệp như đại thực bào, tế bào tua (Dendritic Cells) thực bào các tế bào chết theo chương trình một cách nhanh chóng còn ngược lại những tế bào không chuyên nghiêp xuất hiện để bắt các tế bào chết khi chúng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
8 chuyển sang giai đoạn sau của quá trình chết theo chương trình. Quá trình làm sạch này được khởi động bởi tín hiệu “ăn tôi” được trình diện trên bề mặt tế bào chết bởi phosphatidylserine, các thụ thể nhận diện các tế bào chết theo chương trình trên bề mặt các tế bào thực bào (phosphatidylserine receptor, β2- glycoprotein1 receptor, vitronectin receptor, complement receptors, and tyrosine kinase Mer receptor), các protein huyết thanh như các thành phần của bổ thể, protein C phản ứng…Có sự đồng thuận rộng rãi rằng quá trình thực bào để làm sạch các tế bào apoptosis đã kiểm soát phản ứng viêm không đáng có trong cơ thể do làm hạn chế sự giải phóng các tín hiệu nguy hiểm đó là các yếu tố tiền viêm, protease, nuclease, TNF … Quá trình làm sạch hiệu quả có vai trò then chốt trong việc hạn chế phản ứng tự miễn dịch với các tự kháng nguyên nội bào. Kết quả của quá trình làm sạch này tạo ra sự trình diện các kháng nguyên nội sinh trong môi trường không viêm và vì vậy các kháng nguyên này được dung nạp miễn dịch mặc dù có hay không có sự thay đổi cấu trúc hay tính kháng nguyên. Tuy nhiên trong một số trường hợp nhất định các tự kháng nguyên này cũng có thể được trình diện trong môi trường tiền viêm và nguy cơ dẫn đến đáp ứng miễn dịch. Các trường hợp này thường gặp khi có sự gia tăng của tình trạng hoại tử thứ phát dẫn đến làm hạn chế hiệu quả làm sạch các tế bào chết theo chương trình của các tế bào thực bào, làm tăng tốc độ apoptosis, chết tế bào do nguyên nhân nhiễm trùng (cả apoptosis và necrosis) hoặc có sự hiện diện của các phân tử tiền viêm trong môi trường mà có quá trình chết theo chương trình của tế bào và quá trình làm sạch của các tế bào thực bào. Các tế bào chết theo chương trình không được loại bỏ một cách có hiệu quả bằng quá trình làm sạch sẽ bị mất hoàn toàn màng tế bào chất và bị hoại tử thứ cấp (hay còn gọi là giai đoạn sau của apoptosis, hoại tử sau apoptosis hoặc ly giải tế bào sau apoptosis). Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn
9 Sự chồng chất của các tế bào trong hoại tử thứ cấp sẽ tạo thuận cho quá trình giải phóng các tín hiệu tiền viêm làm kích thích tế bào tua trưởng thành và trình diện các tự kháng thể nội bào do các tế bào chết tạo ra mà các tự kháng nguyên này đã bị thay đổi cấu trúc. Sự trình diện này của tế bào tua với các tế bào T tự phản ứng rồi thông qua tế bào lympho B tự phả ứng hình thành các tế bào sản xuất kháng thể kháng lại kháng nguyên tự thân chính là các tự kháng thể [55], [70], [76]. 1.1.2.4. Cơ chế gây bệnh của tự kháng thể * Cơ chế gây bệnh của tự kháng thể [21], [27], [34] Quá trình apoptosis là nhân tố hạn chế sự sao chép của tự kháng nguyên được nhận diện bởi thụ thể tế bào T. Lympho T help (CD4+) thường nhận ra peptide 12-16 acid amin trong phạm vi HLA lớp II. Mất điều hòa các tế bào lympho T helper (CD4+) và lympho T ức chế (lymphocyte T supressor), trong một số trường hợp các vị trí gắn kháng nguyên trên kháng thể nhỏ được nhận diện có thể kích thích miễn dịch hơn phân tử ban đầu. Khi phản ứng miễn dịch với một thành phần của phức hợp miễn dịch đã xảy ra, các protein khác hay phức hợp tại vị trí gắn kháng nguyên trên kháng thể có thể trở thành kháng nguyên giống kháng nguyên cơ thể. Một số cơ chế gây tổn thương cơ quan qua trung gian tự kháng thể được xác định hoặc mặc nhiên được thừa nhận bao gồm: gắn lên bề mặt tế bào và phá hủy tế bào; gắn lên các thụ thể trên bề mặt tế bào và làm thay đổi hoạt tính sinh học của tế bào mà không gây ly giải tế bào; hình thành phức hợp miễn dịch và lắng đọng tại mô; dịch chuyển các kháng thể nội bào lên bề mặt tế bào; thâm nhập vào tế bào sống; gắn với các phân tử ngoại bào [32], [68]. - Gắn lên bề mặt tế bào và ly giải tế bào (cytotoxicity: cơ chế gây độc) + Gây độc tế bào qua trung gian bổ thể Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN http://www.lrc.tnu.edu.vn