Nghiên cứu bào chế và đánh giá độ hòa tan viên nén atorvastatin 10 mg

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ HÒA TAN<br /> VIÊN NÉN ATORVASTATIN 10 MG<br /> Võ Lê Ngọc Châu*, Nguyễn Thiện Hải*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên nén atorvastatin 10 mg có độ giải phóng hoạt<br /> chất tương đương in vitro với viên đối chiếu.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Khảo sát các chỉ tiêu cơ lý và độ giải phóng hoạt chất (GPHC) của các mẫu viên<br /> nén atorvastatin 10 mg trên thị trường làm tiêu chuẩn cho viên nghiên cứu. Nghiên cứu công thức và quy trình<br /> bào chế viên nén atorvastatin 10 mg bằng phương pháp dập trực tiếp và xát hạt ướt có độ GPHC tương đương<br /> in vitro với viên đối chiếu bằng cách thay đổi loại, tỷ lệ, cách phối hợp tá dược siêu rã và chất trợ tan. Lượng<br /> atorvastatin trong chế phẩm và trong môi trường thử nghiệm được xác định bằng quang phổ UV.<br /> Kết quả: viên nén atorvastatin 10 mg điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt sử dụng crospovidon và natri<br /> starch glycolat làm tá dược rã và TT2 làm chất trợ tan có độ GPHC tương đương in vitro với viên đối chiếu.<br /> Kết luận: Các kết quả thực nghiệm cho thấy có thể điều chế được viên nén atorvastatin 10 mg tương đương<br /> về độ GPHC in vitro với viên đối chiếu, một thuốc giảm lipid huyết đang được sử dụng rộng rãi hiện nay.<br /> Từ khóa: atorvastatin, tương đương in vitro<br /> <br /> ABSTRACT<br /> FORMULATION AND EVALUATION OF DISSOLUTION PROFILE<br /> OF ATORVASTATIN 10 MG TABLETS.<br /> Vo Le Ngoc Chau, Nguyen Thien Hai<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 329 - 333<br /> Objectives: The aim of present study was to prepare atorvastatin 10 mg tablets which is in vitro equivalent<br /> in dissolution profile to the reference drug.<br /> Method: Evaluating the physical and chemical properties of marketed tablets to get standard for investigated<br /> tablets. Direct compression or wet granulation was used to formulate and develop the tablet formulations with<br /> change in superdisintegrants and solubility agents. Atorvastatin was measured by UV- spectrophotometry.<br /> Results: Drug released from the formulation prepared by wet granulation using crospovidone, sodium<br /> starch glycolate as disintegrants and TT2 as solubility agent fitted to reference drug.<br /> Conclusion: The present results provided evidence that atorvastatin 10 mg tablets which fitted to reference<br /> drug can be prepared and be used as effective lowering-lipid drug.<br /> Keywords: atorvastatin, in vitro dissolution.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Bệnh lý tim mạch là nguyên nhân gây tử<br /> vong hàng đầu trên thế giới. Có nhiều yếu tố<br /> nguy cơ dẫn đến bệnh tim mạch trong đó rối<br /> loạn lipid huyết, đặc biệt là cholesterol máu cao<br /> <br /> được coi là một trong những yếu tố nguy cơ<br /> quan trọng nhất. Trong các nhóm thuốc điều trị<br /> rối loạn lipid huyết nhóm statin mà đặc biệt là<br /> atorvastatin cho thấy nhiều ưu điểm trong việc<br /> phòng ngừa đột qụy và nhồi máu cơ tim nhờ<br /> <br /> *<br /> <br /> Bộ môn Công Nghiệp Dược, Khoa Dược – Đại học Y Dược TP.HCM<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Nguyễn Thiện Hải<br /> ĐT: 0905352679<br /> Email: thienhai2002@yahoo.com<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> 329<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> khả năng làm giảm đáng kể cholesterol toàn<br /> phần và LDL-cholesterol. Tuy nhiên atorvastatin<br /> là một hoạt chất hầu như không tan trong nước,<br /> dễ bị phân hủy bởi ánh sáng, ẩm, nhiệt độ, oxy<br /> không khí và pH thấp, do đó việc bào chế viên<br /> nén atorvastatin đạt độ ổn định và khả năng giải<br /> phóng hoạt chất cao là một vấn đề khó khăn(1,3).<br /> Hiện nay nhu cầu sử dụng viên nén atorvastatin<br /> ở Việt Nam ngày càng cao trong khi giá thành<br /> của chế phẩm nguyên gốc khá đắt, Dược Điển<br /> các nước lại chưa có chuyên luận về viên nén<br /> atorvastatin nên thiếu cơ sở để đánh giá các chế<br /> phẩm gốc (generic) đang sử dụng trên thị<br /> trường. Mục tiêu của đề tài là đánh giá độ<br /> GPHC của các chế phẩm chứa atorvastatin 10<br /> mg có trên thị trường và nghiên cứu bào chế<br /> viên nén atorvastatin với giá thành thấp, đảm<br /> bảo chất lượng và có độ GPHC tương đương với<br /> chế phẩm đối chiếu.<br /> <br /> NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> Nguyên vật liệu<br /> Năm mẫu viên nén atorvastatin 10 mg thu<br /> thập trên thị trường. Atorvastatin calci (Ấn Độ),<br /> calci carbonat (Trung Quốc), avicel PH101,<br /> PH102 (Đài Loan), và các hóa chất cần thiết khác<br /> đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất.<br /> <br /> Trang thiết bị<br /> Máy trộn lập phương (Erweka Type KB 20 S<br /> – Germany), máy trộn chữ Z (Erweka Type LK5<br /> – Germany), máy dập viên xoay tròn (Sunita<br /> Impex TMD-GSTD - India), máy đo độ hòa tan<br /> (Pharmatest PTW S3C – Germany), máy quang<br /> phổ UV-Vis (SHIMADZU UV 1061 – Japan) và<br /> các thiết bị cần thiết khác.<br /> <br /> Khảo sát độ GPHC các chế phẩm chứa<br /> atorvastatin 10 mg<br /> Thu thập mẫu, khảo sát tính chất cơ lý và độ<br /> GPHC. Điều kiện tiến hành đo độ GPHC bao<br /> gồm: sử dụng cánh khuấy với tốc độ: 50<br /> vòng/phút, thể tích môi trường 500 và 900 ml,<br /> lấy mẫu ở các thời điểm 5, 10, 20, 30, 45, 60 phút.<br /> Định lượng bằng đo UV. Xây dựng tiêu chuẩn<br /> về thử nghiệm độ hòa tan.<br /> Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên<br /> atorvastatin 10 mg<br /> Xây dựng và sàng lọc công thức dựa trên chỉ<br /> tiêu cơ lý cũng như độ GPHC của các chế phẩm<br /> đối chiếu thu thập được. Phương pháp bào chế:<br /> dập trực tiếp và xát hạt ướt. Lựa chọn công thức<br /> và quy trình có tiềm năng, có độ GPHC tương<br /> đương in vitro so với chế phẩm đối chiếu.<br /> Nâng cấp cỡ lô<br /> Trên cơ sở công thức đã nghiên cứu, tiến<br /> hành nâng cấp cỡ lô và đánh giá kết quả dựa<br /> trên tiêu chuẩn về độ hòa tan đã khảo sát.<br /> KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br /> <br /> Ảnh hưởng của pH lên độ tan của<br /> atorvastatin<br /> Dung dịch atorvastatin 20 µg/ml ở pH 1,2;<br /> 4,5 và 6,8 đều có đỉnh hấp thu ở bước sóng 241<br /> nm, có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ<br /> và độ hấp thu của atorvastatin ở khoảng nồng<br /> độ 0,625 – 20 µg/ml trong cả 3 môi trường pH<br /> 1,2; 4,5 và 6,8. Nồng độ bão hòa của dung dịch<br /> atorvastatin ở các pH 1,2; 4,5; 6,8 lần lượt là<br /> 26,21; 109,05 và 662,62 µg/ml. Như vậy độ tan<br /> của atorvastatin tăng dần theo pH.<br /> <br /> Kết quả khảo các chế phẩm chứa atorvastatin<br /> 10 mg thu được trên thị trường<br /> Bảng 1. Kết quả khảo sát các tính chất cơ lý của 5<br /> mẫu thu thập.<br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> <br /> Chế Khối lượng TB<br /> phẩm<br /> (mg) (n=20)<br /> <br /> Khảo sát độ tan của atorvastatin ở pH 1,2; 4,5<br /> và 6,8<br /> <br /> A-01<br /> A-02<br /> A-03<br /> A-04<br /> A-05<br /> <br /> Tạo dung dịch atorvastatin bão hòa ở các pH<br /> 1,2; 4,5; 6,8. Định lượng bằng đo UV(4).<br /> <br /> 330<br /> <br /> 155,0<br /> 158,7<br /> 164,1<br /> 140,3<br /> 152,0<br /> <br /> Độ cứng TB Độ rã TB (giây)<br /> (N) (n=10)<br /> (n=6)<br /> 55,5<br /> 46,2<br /> 73,4<br /> 42,3<br /> 78,8<br /> <br /> 80<br /> 180<br /> 200<br /> 50<br /> 380<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> Thu thập 5 mẫu atorvastatin 10 mg trên thị<br /> trường TP.HCM và tiến hành mã hóa từ A-01<br /> đến A-05. Kết quả khảo sát tính chất cơ lý (Bảng<br /> 1) cho thấy có sự khác biệt giữa các mẫu thu<br /> thập về khối lượng viên, độ cứng, thời gian rã.<br /> Kết quả khảo sát độ GPHC (bảng 2 và bảng<br /> 3) của các chế phẩm cho thấy có sự khác biệt về<br /> khả năng GPHC của các chế phẩm theo thời<br /> gian. Độ GPHC tăng khi pH môi trường tăng,<br /> thể hiện cả ở tốc độ và mức độ phóng thích có<br /> thể là do độ tan của hoạt chất tăng dần theo pH.<br /> Mẫu A-01 có tốc độ và mức độ GPHC cao nhất.<br /> Trên thực tế đây cũng chính là chế phẩm thuốc<br /> gốc. Sự khác biệt về độ GPHC của A-01 và các<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> mẫu khác thể hiện rõ nét nhất ở pH 1,2 tại các<br /> thời điểm đầu (5, 10, 20, 30 phút); ở các pH 4,5<br /> và 6,8 sự khác biệt không lớn. Vì các chế phẩm<br /> trên đều là viên nén không có bao tan ở ruột do<br /> đó sự khác biệt về độ GPHC ở pH 1,2 có thể dẫn<br /> đến sự khác biệt về sinh khả dụng và hiệu quả<br /> điều trị. Trên cơ sở đó, chế phẩm A-01 được lựa<br /> chọn làm chế phẩm đối chiếu để nghiên cứu<br /> công thức. Điều kiện thử nghiệm độ GPHC<br /> được lựa chọn để thiết lập và sàng lọc công thức<br /> cho chế phẩm nghiên cứu như sau: môi trường<br /> pH 1,2 thể tích 900 ml; tốc độ khuấy 50<br /> vòng/phút.<br /> <br /> Bảng 2. Kết quả khảo sát độ GPHC các chế phẩm tốc độ 50 vòng/phút, thể tích 500 ml trong 3 môi trường pH<br /> 1,2; pH 4,5 và pH 6,8.<br /> Thời<br /> gian<br /> <br /> (phút)<br /> 5<br /> 10<br /> 20<br /> 30<br /> 45<br /> 60<br /> <br /> 1,2<br /> 42,3<br /> 52,5<br /> 69,8<br /> 82,9<br /> 85,5<br /> 87,3<br /> <br /> A-01<br /> 4,5<br /> 57,7<br /> 63,6<br /> 72,8<br /> 80,6<br /> 83,2<br /> 87,6<br /> <br /> 6,8<br /> 63,5<br /> 71,6<br /> 75,7<br /> 79,2<br /> 84,3<br /> 87,9<br /> <br /> 1,2<br /> 32,9<br /> 33,8<br /> 54,1<br /> 60,7<br /> 67,8<br /> 78,1<br /> <br /> A-02<br /> 4,5<br /> 32,5<br /> 57,9<br /> 78,9<br /> 84<br /> 84,8<br /> 87,1<br /> <br /> 6,8<br /> 72,3<br /> 88,7<br /> 91,1<br /> 91,5<br /> 92,3<br /> 94,8<br /> <br /> Độ GPHC (%)<br /> A-03<br /> 1,2<br /> 4,5<br /> 6,8<br /> 15,4 14,7<br /> 70,7<br /> 45,1 39,8<br /> 79,3<br /> 60,9 55,8<br /> 82,2<br /> 68,4<br /> 84<br /> 85,1<br /> 76,2 92,2<br /> 87,7<br /> 44,7 95,8<br /> 87,4<br /> <br /> 1,2<br /> 21,0<br /> 32,7<br /> 51,2<br /> 55,9<br /> 62,3<br /> 63,3<br /> <br /> A-04<br /> 4,5<br /> 46,3<br /> 57,6<br /> 65,0<br /> 67,8<br /> 66,5<br /> 69,1<br /> <br /> 6,8<br /> 53,4<br /> 70,5<br /> 73,6<br /> 76,6<br /> 78,0<br /> 79,2<br /> <br /> 1,2<br /> 6,5<br /> 19,2<br /> 33,5<br /> 41,5<br /> 50,9<br /> 58,1<br /> <br /> A-05<br /> 4,5<br /> 23,6<br /> 39,2<br /> 56,0<br /> 65,0<br /> 75,5<br /> 79,1<br /> <br /> 6,8<br /> 33,3<br /> 66,5<br /> 84,0<br /> 89,4<br /> 94,1<br /> 96,1<br /> <br /> Bảng 3. Kết quả khảo sát độ GPHC các chế phẩm tốc độ 50 vòng/phút, thể tích 900 ml trong 3 môi trường pH<br /> 1,2; pH 4,5 và pH 6,8.<br /> Thời<br /> gian<br /> <br /> (Phút)<br /> 5<br /> 10<br /> 20<br /> 30<br /> 45<br /> 60<br /> <br /> 1,2<br /> 59,9<br /> 75,9<br /> 87,4<br /> 90,8<br /> 93,7<br /> 94,5<br /> <br /> A-01<br /> 4,5<br /> 70,6<br /> 87,4<br /> 94,3<br /> 94,8<br /> 95,0<br /> 96,2<br /> <br /> 6,8<br /> 87,9<br /> 97,4<br /> 98,7<br /> 100<br /> 100<br /> 102<br /> <br /> 1,2<br /> 28,5<br /> 49,5<br /> 67,5<br /> 77,9<br /> 86,6<br /> 90,6<br /> <br /> A-02<br /> 4,5<br /> 49,1<br /> 87,0<br /> 100<br /> 102<br /> 102<br /> 102<br /> <br /> 6,8<br /> 85,0<br /> 98,0<br /> 99,9<br /> 100<br /> 100<br /> 101<br /> <br /> Độ GPHC (%)<br /> A-03<br /> 1,2<br /> 4,5<br /> 6,8<br /> 21,6 65,6<br /> 78,4<br /> 36,8 89,0<br /> 95,3<br /> 66,2 94,7<br /> 97,5<br /> 81,1 96,0<br /> 98,4<br /> 86,2 97,8<br /> 99,5<br /> 91,4 98,2<br /> 99,4<br /> <br /> Xây dựng công thức viên nén atorvastatin<br /> 10 mg và quy trình điều chế<br /> Phương pháp điều chế: xát hạt ướt, dập trực<br /> tiếp. Yêu cầu độ GPHC của viên nghiên cứu<br /> tương đương in vitro với A-01 thông qua hệ số f2<br /> (bảng 5 và bảng 6).<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> 1,2<br /> 39,9<br /> 53,8<br /> 64,6<br /> 62,0<br /> 67,5<br /> 71,0<br /> <br /> A-04<br /> 4,5<br /> 65,6<br /> 89,0<br /> 94,7<br /> 96,0<br /> 97,8<br /> 98,2<br /> <br /> 6,8<br /> 70,3<br /> 83,2<br /> 90,0<br /> 90,8<br /> 91,8<br /> 91,8<br /> <br /> 1,2<br /> 15,4<br /> 19,9<br /> 39,9<br /> 49,3<br /> 58,5<br /> 67,2<br /> <br /> A-05<br /> 4,5<br /> 29,6<br /> 53,4<br /> 75,9<br /> 86,3<br /> 93,6<br /> 96,8<br /> <br /> 6,8<br /> 44,2<br /> 77,8<br /> 91,7<br /> 95,5<br /> 97,7<br /> 97,1<br /> <br /> Bảng 5. Thành phần và kết quả kiểm nghiệm của<br /> CTA, CTB, CTC, CTD, CTE<br /> Thành phần<br /> <br /> CTA CTB CTC CTD CTE<br /> (mg) (mg) (mg) (mg) (mg)<br /> Atorvastatin Ca.3H2O 11<br /> 11<br /> 11<br /> 11<br /> 11<br /> Calci carbonat<br /> 36<br /> 36<br /> 36<br /> 36<br /> 36<br /> Lactose<br /> 65<br /> 64,6 63,6 62,6 62,6<br /> Avicel PH 101/102<br /> 30<br /> 30<br /> 30<br /> 30<br /> 30<br /> Povidon K30 (PVP)<br /> 3<br /> 3<br /> 3<br /> 3<br /> 3<br /> TT1(*)<br /> 0,4<br /> 0,4<br /> 0,4<br /> 0,4<br /> TT2<br /> 0,4<br /> <br /> 331<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> Thành phần<br /> <br /> CTA CTB CTC CTD CTE<br /> (mg) (mg) (mg) (mg) (mg)<br /> 4<br /> 4<br /> 5<br /> 6<br /> <br /> Natri croscarmellose<br /> Natri starch glycolat<br /> (DST)<br /> Crosspovidon<br /> Aerosil<br /> 0,4<br /> Magnesi stearat<br /> 0,6<br /> 0,6<br /> Nước cất<br /> vừa đủ<br /> Khối lượng viên<br /> 150 150<br /> Thời gian rã (s)<br /> 145<br /> 30<br /> f2 (900 ml)<br /> 34,75<br /> <br /> 6<br /> 0,4<br /> 0,4<br /> 0,4<br /> 0,6<br /> 0,6<br /> 0,6<br /> vđ<br /> vđ<br /> vđ<br /> 150 150 150<br /> 125<br /> 80<br /> 60<br /> 29,90 41,71 36,04<br /> <br /> Lô 1000 viên. Dập viên chày tròn, đường kính 7 mm, độ<br /> cứng 50 – 70 N. (*)TT: Chất trợ tan<br /> <br /> Do atorvastatin là hoạt chất không bền dễ<br /> chuyển đổi thành dạng lacton không có hoạt<br /> tính ở pH thấp, do đó trong các công thức sử<br /> dụng CaCO3 làm chất ổn định tạo vi môi trường<br /> trung tính đến kiềm(2,5). CTA và CTB là 2 công<br /> thức cơ bản được thực hiện đầu tiên, sử dụng<br /> phương pháp xát hạt ướt ở CTA và dập trực tiếp<br /> ở CTB. CTB khó dập viên, tính chất cơ lý viên<br /> không đạt yêu cầu. Nghiên cứu cải thiện thêm<br /> vẫn không đạt yêu cầu do đó phương pháp dập<br /> trực tiếp không phù hợp. CTA đạt các chỉ tiêu cơ<br /> lý như độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối<br /> lượng nên tiếp tục được cải thiện qua các công<br /> thức C, D và E. CTA có chỉ số f2 chưa đạt yêu<br /> cầu do độ hòa tan thấp hơn đáng kể so với viên<br /> đối chiếu ở những thời điểm đầu. Để cải thiện<br /> độ hòa tan giảm thời gian rã bằng cách tăng<br /> lượng tá dược rã natri crosscarmellose ở CTA<br /> lên 5 mg và chia thành hai phần rã ngoại (3 mg)<br /> và rã nội (2 mg) – CTC. CTD và CTE sử dụng tá<br /> dược rã là DST và Crospovidon. Kết quả cho<br /> thấy CTD và CTE có thời gian rã giảm và chỉ số<br /> f2 tăng đáng kể so với CTA, trong đó CTD có chỉ<br /> số f2 lớn hơn nên tiếp tục được lựa chọn để cải<br /> thiện CT1, CT2, CT3, CT4, CT5.<br /> Ở các CT1, CT2 và CT3 vẫn tiếp tục sử dụng<br /> tá dược DST làm tá dược rã ngoại (trên cơ sở<br /> CTD) nhưng sử dụng thêm crosspovidon làm tá<br /> dược rã nội và thay đổi chất trợ tan sử dụng. Kết<br /> quả từ bảng 6 cho thấy mặc dù thời gian rã viên<br /> tăng nhưng chỉ số f2 cho thấy sự cải thiện đáng<br /> kể về độ hòa tan. CT2 có chỉ số f2 lớn nhất nhưng<br /> <br /> 332<br /> <br /> so với viên đối chiếu, CT2 có độ hòa tan thấp<br /> hơn ở những thời điểm đầu do đó để cải thiện<br /> độ hòa tan cần làm giảm thời gian rã viên bằng<br /> cách sử dụng avicel pH102 như một tá dược rã<br /> ngoại. CT4 và CT5 tiếp tục sử dụng chất TT2 và<br /> thêm avicel PH 102 sau khi sửa hạt.<br /> Bảng 6. Thành phần và kết quả kiểm nghiệm của<br /> CT1, CT2, CT3, CT4, CT5<br /> Thành phần<br /> <br /> CT1 CT2 CT3 CT4 CT5<br /> (mg) (mg) (mg) (mg) (mg)<br /> 11<br /> 11<br /> 11<br /> 11<br /> 11<br /> 36<br /> 36<br /> 36<br /> 30<br /> 30<br /> 59,6 57<br /> 57<br /> 56<br /> 56<br /> 30<br /> 30<br /> 30<br /> 28<br /> 28<br /> 3<br /> 3<br /> 3<br /> 3<br /> 3<br /> 3<br /> 3<br /> 3<br /> 3<br /> 3<br /> 0,4<br /> 3<br /> 3<br /> 1,5<br /> 3<br /> 6<br /> 6<br /> 6<br /> 6<br /> 6<br /> 9<br /> 10,5<br /> <br /> Atorvastatin Ca.3H2O<br /> Calci carbonat<br /> Lactose<br /> Avicel PH 101/102<br /> Crosspovidon<br /> Povidon K30 (PVP)<br /> TT1<br /> TT2<br /> TT3<br /> Natri starch glycolat<br /> Avicel PH 102 (trộn sau<br /> xát hạt)<br /> Aerosil<br /> 0,4<br /> 0,4 0,4<br /> Magnesi stearat<br /> 0,6<br /> 0,6 0,6<br /> Nước cất<br /> vđ<br /> vđ<br /> vđ<br /> Khối lượng viên<br /> 150 150 150<br /> Thời gian rã (s)<br /> 172 263 271<br /> f2 (900 ml)<br /> 46,88 54,09 37,69<br /> <br /> 0,4<br /> 0,6<br /> vđ<br /> 150<br /> 182<br /> 77,58<br /> <br /> 0,4<br /> 0,6<br /> Vđ<br /> 150<br /> 98<br /> 89,07<br /> <br /> Lô 1000 viên. Dập viên chày tròn, đường kính 7 mm, độ<br /> cứng 50 – 70 N. (*)TT: Chất trợ tan<br /> <br /> Kết quả cho thấy thời gian rã của viên giảm<br /> và chỉ số f2 tăng đáng kể so với CT2. CT5 có chỉ<br /> số f2 lớn nhất, lớn hơn 80 được tiếp tục thử<br /> nghiệm ở các điều kiện thử độ hòa tan ở môi<br /> trường pH khác để đánh giá tương đương in<br /> vitro với viên đối chiếu.<br /> Bảng 7. Hệ số tương đồng f2 giữa CT5 và viên đối<br /> chiếu ở pH 1,2; 4,5; 6,8; thể tích 900 ml và 500 ml,<br /> tốc độ khuấy 50 vòng/phút.<br /> pH<br /> Thể tích<br /> (ml)<br /> f2<br /> <br /> 1,2<br /> <br /> 4,5<br /> <br /> 900<br /> <br /> 500<br /> <br /> 900<br /> <br /> 500<br /> <br /> 89,07<br /> <br /> 53,79<br /> <br /> *<br /> <br /> 60,79<br /> <br /> 6,8<br /> 900 500<br /> *<br /> <br /> 71,72<br /> <br /> (*): các điều kiện tại đó viên đối chiếu và viên thử nghiệm<br /> có độ GPHC sau 15 phút lớn hơn 85% không cần phải xét<br /> hệ số tương đồng f2.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> Ở tất cả các điều kiện chỉ số f2 đều lớn hơn 50<br /> và độ lệch chuẩn tại các thời điểm đều đáp ứng<br /> yêu cầu do đó có thể kết luận CT5 và chế phẩm<br /> đối chiếu tương đương về độ GPHC in vitro.<br /> Vậy CT5 là công thức phù hợp để thực hiện<br /> nâng cấp cỡ lô.<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Nâng cấp cỡ lô nghiên cứu từ 1000 viên lên<br /> 6000 viên dựa trên CT5 tiến hành trên 3 lô (C1,<br /> C2, C3). Kết quả GPHC (bảng 8) cho thấy cả 3 lô<br /> đều đạt tiêu chuẩn cơ sở và tương đương độ<br /> GPHC với chế phẩm đối chiếu. Vậy quá trình<br /> nâng cấp cỡ lô thành công, có triển vọng áp<br /> dụng quy mô lớn sau này.<br /> <br /> Nâng cấp cỡ lô<br /> Bảng 8. Kết quả GPHC của 3 lô nâng cấp trong ba môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8, thể tích 900 ml, tốc độ 50<br /> vòng/ phút và hệ số tương đồng f2 so với viên A-01.<br /> Thời gian<br /> (phút)<br /> 0<br /> 5<br /> 10<br /> 20<br /> 30<br /> 45<br /> 60<br /> f2<br /> <br /> C1<br /> 0,00<br /> 50,13<br /> 73,28<br /> 85,60<br /> 89,90<br /> 91,41<br /> 91,07<br /> 66,66<br /> <br /> pH 1,2<br /> C2<br /> 0,00<br /> 47,53<br /> 71,72<br /> 84,39<br /> 87,34<br /> 90,73<br /> 91,08<br /> 60,99<br /> <br /> C3<br /> 0,00<br /> 53,26<br /> 75,09<br /> 88,72<br /> 90,23<br /> 92,96<br /> 93,25<br /> 75,96<br /> <br /> C1<br /> 0,00<br /> 62,25<br /> 82,28<br /> 91,63<br /> 94,17<br /> 95,29<br /> 96,18<br /> *<br /> <br /> % GPHC (n = 6)<br /> pH 4,5<br /> C2<br /> 0,00<br /> 64,71<br /> 84,15<br /> 92,65<br /> 94,59<br /> 95,12<br /> 95,18<br /> *<br /> <br /> C3<br /> 0,00<br /> 63,28<br /> 86,24<br /> 94,85<br /> 96,75<br /> 97,08<br /> 97,74<br /> *<br /> <br /> C1<br /> 0,00<br /> 80,78<br /> 88,19<br /> 94,36<br /> 95,19<br /> 96,25<br /> 96,36<br /> *<br /> <br /> (*): các điều kiện tại đó viên đối chiếu và viên thử nghiệm<br /> có độ GPHC sau 15 phút lớn hơn 85% không cần phải xét<br /> hệ số tương đồng f2.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> <br /> 2.<br /> <br /> Viên nén atorvastatin 10 mg được điều chế<br /> thành công có độ GPHC tương đương in vitro<br /> với viên đối chiếu. Kết quả này cho thấy có thể<br /> bào chế viên nén atorvasatatin 10 mg với giá<br /> thành thấp trong điều kiện Việt Nam để áp<br /> dụng trong điều trị rối loạn lipid huyết và<br /> phòng ngừa các bệnh tim mạch.<br /> <br /> 3.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> 1.<br /> <br /> 4.<br /> <br /> 5.<br /> <br /> pH 6,8<br /> C2<br /> 0,00<br /> 79,87<br /> 86,33<br /> 93,67<br /> 94,57<br /> 95,35<br /> 95,16<br /> *<br /> <br /> C3<br /> 0,00<br /> 81,42<br /> 89,52<br /> 95,85<br /> 97,55<br /> 97,19<br /> 97,54<br /> *<br /> <br /> Dlugatch, Dafna; Doani, Zvika (2007), Atorvastatin formulation,<br /> United States Patent Application, 20070116758.<br /> Holm, Per (Vanlose, DK) (2007), Stabilized Atorvastatin, United<br /> States Patent Application, 20070190138.<br /> Huang, Cai Gu; Huang, Hui Min He (2008), Stable<br /> pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium,<br /> United States Patent Application, 20080038332.<br /> Nagaraju P., Pasumarthy, Gopal NV, Srinivas VDN and<br /> Padma SVN (2008), Spectrophotometric Methods for the<br /> Determination of Atorvastatin Calcium in Pure and It’s<br /> Pharmaceutical Dosage Forms, Asian J. Research Chem. 1(2),<br /> pp.64-66.<br /> Penhasi, Adel; Attali, Yaakov Stephane (2009), Stable<br /> Atorvastatin formulations, United States Patent Application,<br /> 20090208539.<br /> <br /> 333<br /> <br />