Nghiên cứu bệnh học ung thư vú: Phần 1

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:115

Thêm vào BST

Báo xấu

11
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Phần 1 cuốn sách "Bệnh học ung thư vú" trình bày các nội dung chính sau đây: Cơ sở di truyền của ung thư vú; Sinh học phân tử và tế bào của ung thư vú; Sinh học của thụ thể hormon trong các mô vú bình thường và ung thư; Những yếu tố nguy cơ của ung thư vú; Ung thư biểu mô tại chỗ;... Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu bệnh học ung thư vú: Phần 1

PGS. TS. LÊ Đ Ỉ N H ROANH T S . Đ Ặ N G TI Ế N HOAT B Ệ N H H Ọ C U N G T H Ư v ú • • NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC
PGS.TS. LÊ ĐÌNH R O A N H TS. Đ Ặ N G T I Ế N H O Ạ T B Ệ N H H Ọ C U N G T H Ư v ú NHÀ XUẤT B Ả N Y H Ọ C HÀ N Ộ I - 2004
THAM GIA BIÊN SOẠN: PGS. TS. LÊ ĐÌNH ROANH Bộ môn giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hà Nội TS. ĐẶNG TI ẾN HOẠT Bộ môn giải phẫu bệnh và ung bướu Trường Đại học Y Thái Nguyên
LỜI NÓI Đ Ầ U U n g t h ư vú là m ộ t trong n h ữ n g b ệ n h ung t h ư p h ổ b i ế n n h ấ t ồ p h ụ n ữ n h i ề u nước t r ê n t h ế giới. T ạ i V i ệ t N a m theo ghi n h ậ n ung t h ư ở H à N ộ i n ă m 1998, tỷ l ệ mắc ung t h ư vú c h u ẩ n theo t u ồ i là 20,3/100.000 d â n , đ ứ n g đ ầ u trong các ung t h ư ở p h ụ nữ. T ạ i t h à n h p h ố H ồ C h í M i n h ty l ệ n à y là 17,1/100.000 d â n , đứng h à n g t h ứ hai sau ung t h ư cổ tử cung. T ỷ l ệ mắc ung t h ư vú đ a n g t ă n g k h ô n g chỉ ở V i ệ t N a m m à ở h ầ u h ế t các nước t r ê n t h ế giới. Vì vậy ung t h ư v ú c h i ế m vị t r í r ấ t quan t r ọ n g trong việc c h ă m sóc sức khoe cộng đồng. Ở n h i ề u nước, c h ư ơ n g t r ì n h s à n g lọc ung t h ư v ú đ ã được thực h i ệ n . Sự k ế t hợp giữa k h á m l â m s à n g , chụp X quạng vú và tê bao học chọc h ú t b ằ n g k i m nhỏ đ ã thực sự giúp n â n g cao h i ệ u q u ả cua công t á c c h ẩ n đ o á n và đ i ể u trị bệnh. N h i ề u công t r ì n h n g h i ê n cứu đã đề cập đ ế n các k h í a cạnh k h á c nhau cua ung t h ư b i ể u mô t u y ế n vú, đặc b i ệ t trong vài t h ậ p k ỷ qua, r ấ t n h i ề u t á c g i ả đã t ậ p t r u n g n g h i ê n cứu về t ì n h t r ạ n g t h ụ t h ể n ộ i t i ế t n h ằ m mục đích lựa chọn b i ệ n p h á p điêu t r ị và đ á n h giá t i ê n lượng bệnh. Ở trong nước đ ã có n h i ề u công t r ì n h n g h i ê n cứu về ung t h ư b i ê u mô t u y ế n v ú . Các n g h i ê n cứu t r ê n chủ y ế u đề cập đ ế n các k h í a cạnh dịch t ễ học, l â m s à n g hoặc g i ả i p h ẫ u b ệ n h của b ệ n h Việc đ a n h giá t ì n h t r ạ n g t h ụ t h ể n ộ i t i ế t estrogen progesteron va Her-2/neu (c-erbB-2) t r ê n các mô ung t h ư vú được c h u y ê n đúc trong p a r a f f i n cũng đ ã được c h ú n g tôi n g h i ê n cứu và công b ố t r ê n một số t ạ p chí trong v à ngoài nước. Trong cuốn s á c h n à y c h ú n g tôi t r ì n h bầy m ộ t số k h í a cạnh v ề b ệ n h học h i ệ n đ ạ i của ung t h ư v ú v ố i mong m u ố n được cung cấp cho độc g i ả một sô k i ê n thức cơ b ả n v à cập n h ậ t v ề ung t h ư vú. Cuốn s á c h phục v ụ 3
cho việc đ à o t ạ o t r o n g v à sau đ ạ i học, đồng t h ò i c ũ n g l à t à i l i ệ u t h a m k h ả o h ữ u ích cho các b á c sĩ quan t â m đ ế n việc n g h i ê n c ứ u u n g t h ư v ú . R ấ t mong n h ậ n được sự đ ó n g góp ý k i ê n p h ê b ì n h của độc g i ả . Tôi x i n c h â n t h à n h c á m ơn N h à X u ấ t b ả n Y học đ ã t ậ n t ì n h g i ú p đỡ tôi t r o n g việc x u ấ t b ả n cuốn s á c h n à y . Hà Nội, tháng 12 năm 2003 PGS.TS. Lê Đình Roanh Phó trưởng Bộ môn GPB 4
M Ụ C LỤC • > Lời nói đầu Cơ sỏ di truyền của ung thư vú Sinh học phân tử và tế bào của ung thư vú Sinh học của thụ thể hormon trong các mô vú bình thường và ung thư Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ của ung thư Phân loại mô bệnh học Ung thư biểu mô tại chỗ Ung thư biểu mô xâm nhập Phân độ mô học ung thư biểu mô tuyến vú Hoa mô miễn dịch Chẩn đoán ung thư vú Xác định giai đoạn của ung thư vú Tiên lượng bệnh Phụ bản
c ơ s ở DI T R U Y Ề N C Ủ A U N G T H Ư v ú Nguyên n h â n ung t h ư vú Nguyên nhân của ung thư vú không thể được cắt nghĩa bởi một y ê u tô b ệ n h c ă n đơn độc. Hơn nữa, tạo ung t h ư v ú có t h ể coi là h ậ u quả của sự tích l ũ y các t ổ n t h ư ơ n g qua n h i ề u n ă m với các tê b à o trong một v ú . Nói một cách n g ắ n gọn, có hai l o ạ i chấn t h ư ơ n g p h â n t ử gây n ê n ung t h ư vú: đột biên của A D N và kích t h í c h t ă n g sinh t ế bào. Các đ ộ t biên xảy ra trong các gen quan t r ọ n g chịu t r á c h n h i ệ m đ i ề u hoa p h á t t r i ể n , chết, b i ệ t hoa và p h i ê n m ã n h i ễ m sắc t h ể của t ê b à o . Các đ ộ t b i ê n có t h ể h o ạ t hoa hoặc l à m m ấ t h o ạ t hoa các gen bị ả n h hưởng. M ặ t k h á c , t ă n g sinh l à m t ă n g h i ệ u q u ả t ạ o t h à n h u của các t ế b à o b ằ n g cách k h ở i động sự b à n h t r ư ớ n g của một q u ầ n t h ể tê b à o . Kích t h í c h t ă n g sinh h o ạ t động theo hai cơ chế. Các t á c n h â n sinh p h â n b à o t á c động trực t i ế p đ ế n sự p h â n chia v à t ă n g sinh trong k h i các t á c n h â n độc gây t ă n g sinh t r ê n các t ế b à o sống đ ể tạo l ạ i q u ầ n t h ể t ế b à o trong một m ô bị t ô n t h ư ơ n g . Mô hình di truyền của sự phát triển ung thư vú Mô hình di truyền của sự phát triển ung thư vú dựa trên lý t h u y ế t là sự c h u y ể n d ạ n g của một t ế b à o v ú b ì n h t h ư ờ n g t h à n h m ộ t u v ú p h ụ thuộc vào n h ữ n g b i ế n đ ố i gen t ì m t h ấ y trong t ế b à o b ì n h t h ư ờ n g . N h ữ n g b i ế n đ ổ i di t r u y ề n n à y gây n ê n bởi các y ế u t ố n ộ i sinh hay ngoại sinh. Theo lý t h u y ế t n à y , t ấ t cả các ung t h ư v ú có cơ sở di t r u y ề n cho b ệ n h sinh của c h ú n g . Vì vậy t ấ t cả các t ổ n h ạ i t ế b à o có t h ể d ẫ n đ ế n ung t h ư v ú bao gồm đ ộ t b i ế n , k í c h t h í c h t ă n g sinh, cảm ứng chết t ế b à o và sau đó d ẫ n đ ế n n h ữ n g b i ế n đ ổ i gen k i ể m s o á t sự p h á t t r i ể n t ế b à o . Trong k h i k í c h t h í c h t ă n g sinh k h ô n g gây h ậ u q u ả đột b i ế n của các gen 7
k i ể m s o á t sự p h á t t r i ể n t ế b à o , n ó t ạ o m ô i t r ư ờ n g cho các t ê b à o đ ộ t b i ế n t ă n g sinh, t h u được các đ ộ t b i ế n p h ụ t h ê m v à p h á t t r i ể n n h a n h h ơ n các t ế b à o l â n c ậ n b ì n h t h ư ờ n g . Các tác nhân dẫn đến những thay đổi di truyền trong ung t h ư vú V ấ n đ ề n à y c h ư a được b i ế t rõ. M ộ t m ô h ì n h g i ả n đơn chia các n g u y ê n n h â n t i ề m n ă n g m ạ n h của u n g t h ư v ú t h à n h các n g u y ê n n h â n n ộ i v à ngoại sinh. Các n g u y ê n n h â n ngoại sinh được x á c đ ị n h là p h á t s i n h t ừ b ê n n g o à i cơ t h ể , thuộc n h i ề u l o ạ i t i ế p x ú c với môi t r ư ờ n g . T u y n h i ê n việc xác đ ị n h các t á c n h â n môi t r ư ớ n g đặc h i ệ u k ế t hợp với u n g t h ư v ú còn c h ậ m . H ơ n nữa các t á c n h â n b ê n n g o à i vừa được xác đ ị n h chỉ k ế t hợp v ố i m ộ t t ỷ l ệ n h ỏ các u n g t h ư v ú . N h ữ n g t á c n h â n n à y bao g ồ m t i ế p x ú c vói p h ó n g x ạ t r o n g t h ò i k ỳ t h ơ ấ u (tiếp x ú c v ố i l i ề u cao t r o n g q u á t r ì n h đ i ê u t r ị b ệ n h H o d g k i n v à bom n g u y ê n t ử ỏ N h ậ t B ả n ) v à h ú t thuốc lá (ở n h ữ n g p h ụ n ữ có k h ả n ă n g acetyl hoa c h ậ m các t á c n h â n s i n h u n g t h ư của k h ó i thuốc lá). C á c t á c n h â n môi t r ư ờ n g được x á c đ ị n h c ũ n g ả n h h ư ở n g t ố i t ỷ l ệ u n g t h ư v ú . T ỷ l ệ ung t h ư v ú t h a y đ ổ i l ố n qua các v ù n g của t h ê giới. Nói c h u n g t ỷ l ệ ung t h ư v ú t ă n g k ế t hợp với nếp s i n h h o ạ t ở c h â u Â u . C á c gia đ ì n h d i cư t ừ các nước có t ỷ l ệ u n g t h ư v ú t h ấ p t ớ i M ỹ có t ă n g t ỷ l ệ ung t h ư v ú t r o n g m ộ t số t h ê h ệ . C á c t á c n h â n n ộ i s i n h của u n g t h ư v ú được xác đ ị n h là n h ữ n g t á c n h â n g â y u n g t h ư p h á t sinh t ừ b ê n t r o n g cơ t h ể bao g ồ m n h i ê u quá t r ì n h ngoài và trong tê bào. Tác n h â n ngoài tê bào c h í n h k ế t hợp với u n g t h ư v ú là estrogen. Sự k é o d à i t i ế p x ú c v ớ i estrogen qua d i ễ n b i ê n đ ờ i s ô n g của n g ư ờ i p h ụ n ữ là quan t r ọ n g . H à n h k i n h sớm, m ã n k i n h m u ộ n v à k h ô n g sinh đ ẻ k ế t hợp với nguy cơ u n g t h ư v ú t ă n g . Đó là do đ á p ứ n g t ă n g sinh của c á c tê b à o b i ê u m ô v ú với estrogen qua t h ụ t h ê estrogen. C á c n g u y ê n n h â n n ộ i sinh k h á c c ũ n g t ồ n t ạ i . C h ú n g bao gồm n h ữ n g sai sót t r o n g t ố n g hợp A D N x ẩ y ra t r o n g m ỗ i l ẩ n p h â n chia t ế 8
b à o . M ộ t c á c h n g ẫ u n h i ê n , m ộ t đ ộ t b i ế n xẩy ra ở m ộ t gen quan t r ọ n g cho p h é p m ộ t u b ắ t đ ầ u p h á t t r i ể n . Vì v ậ y các t á c n h â n đ ã b i ế t k ế t hợp với nguy cơ t ă n g của ung t h ư v ú gây n ê n đ ộ t b i ê n hoặc t ă n g sinh của các t ế b à o . Có l ẽ n g u y ê n n h â n n ộ i sinh cơ b ả n n h ấ t là sự có được do di t r u y ề n m ộ t gen đ ộ t b i ế n l à m t ă n g nguy cơ của cá t h ể mắc ung t h ư v ú . Trong t r ư ờ n g hợp n à y m ỗ i t ế b à o trong cơ t h ể có b i ế n đ ổ i di t r u y ề n giống n h a u l à m t ă n g nguy cơ của cá t h ể mắc ung t h ư v ú suốt q u á t r ì n h sống. T u y n h i ê n đ á n g c h ú ý là t i ề n tô di t r u y ề n k h ô n g p h ả i là q u y ế t định, k h o ả n g 20% n h ữ n g n g ư ờ i mang gen đ ộ t b i ế n k h ô n g bao giò mắc ung t h ư vú. Tuy n h i ê n sự p h á t t r i ể n ung t h ư v ú ỏ n h ữ n g cá t h ể có t i ề n t ố p h á t sinh b ệ n h cũng đòi h ỏ i n h ữ n g t á c động của môi trường. Gen u T ừ gen u t i ế n g anh (oncogene) có nguồn gốc t ừ t i ế n g H y l ạ p : onkos nghĩa là k h ố i v à genos nghĩa là sinh ra. M ộ t gen u có ý nghĩa đặc h i ệ u h ơ n . Các gen u là m ộ t n h ó m các gen gây p h á t t r i ể n u k h i bị h o ạ t hoa. C á c gen n à y là các gen t r ộ i vì c h ú n g gây kích t h í c h sự lớn l ê n của các u . C á c gen u l ầ n đ ầ u t i ê n được t ì m t h ấ y trong các retrovirus. Ví d ụ đ ầ u t i ê n của m ộ t r e t r o v i r u s được p h á t h i ệ n bồi Peyton Rous cách đ â y k h o ả n g m ộ t t h ế k ỷ . Các virus n à y có k h ả n ă n g gây các u ỏ gà v à được gọi là sacom Rous (Rous sarcoma virus - RSV). K h o ả n g h ơ n 20 n ă m trước đ â y , gen src là m ộ t gen trong RSV có k h ả n ă n g sinh u là m ộ t t h ể h o ạ t động của gen b ì n h t h ư ờ n g được t ì m t h ấ y ở gà. Đ ư ơ n g n h i ê n virus t i ế p n h ậ n gen src của t ế b à o , b i ế n đ ổ i nó đ ể g â y u . Các gen u được hoạt hoa ở người Ở người hiếm khi gen u bị hoạt hoa bởi virus. Thay vào đó sự h o ạ t hoa bị kích t h í c h m ộ t c á c h đ i ể n h ì n h bởi đ ộ t b i ế n gen theo m ộ t trong ba cơ chê c h í n h . 9
Cơ c h ế đ ầ u t i ê n của sự h o ạ t hoa được x á c đ ị n h t r o n g n h ó m ras của các gen u , các gen n à y bị đ ộ t b i ế n t r o n g n h i ề u u ở n g ư ờ i . M ộ t b i ế n đ ổ i của m ộ t acid a m i n h o ạ t hoa sản p h ẩ m của p r o t e i n ras t i ế p tục t r u y ề n t í n h i ệ u cho t ế b à o p h â n chia. Gen K-ras bị đột b i ế n t r o n g m ộ t nửa số ung t h ư đ ạ i t r à n g . Cơ c h ế t h ứ h a i của h o ạ t hoa gen u x ả y r a qua sự c h u y ể n đ o ạ n n h i ễ m sắc t h ể l ầ n đ ầ u t i ê n được p h á t h i ệ n t r o n g b ệ n h b ạ c h c ầ u l o ạ i t u y m ạ n t í n h . K ế t q u ả cuối c ù n g của sự c h u y ể n đ o ạ n là sự bộc l ộ q u á mức của m ộ t protein hoặc k í c h t h í c h sự p h â n chia t ê bảo hoặc n g ă n c ả n sự chết của t ế b à o . T r o n g t r ư ờ n g hợp b ệ n h bạch c ẩ u l o ạ i t u y m ạ n t í n h , sự c h u y ể n đ o ạ n của các n h i ễ m sắc t h ể 9 v à 22 d ẫ n t ố i sự bộc l ộ q u á mức của protein hoa hợp brc- abl, đó là m ộ t tyrosine kinase h o ạ t đ ộ n g t r u y ề n t í n h i ệ u cho t ế b à o t ă n g sinh. M ộ t ví d ụ quan t r ọ n g k h á c l à sự c h u y ể n đ o ạ n n h i ễ m sắc t h ể 14 v à 18 t ì m t h ấ y t r o n g u lympho nang. Sự c h u y ể n đ o ạ n n à y d ẫ n t ớ i sự bộc l ộ q u á mức gen u bcl-2, n ó có chức n ă n g n g ă n c ả n sự chết của t ế b à o . Nói chung, b ằ n g sự t h a y t h ế m ộ t y ế u t ố k í c h t h í c h p h i ê n m ã gen m ạ n h g ầ n m ộ t gen u , các c h u y ể n đ o ạ n d ẫ n đ ế n sự bộc l ộ q u á mức của gen v à sự p h á t t r i ể n u. Cờ c h ế t h ứ ba của sự h o ạ t hoa các gen u l à sự k h u y ế c h đ ạ i t r o n g đó n h i ề u b ả n sao của m ộ t gen được sản x u ấ t ra t r o n g m ộ t n h i ễ m sắc t h ể duy n h ấ t . Do t ă n g lượng gen, sản p h ẩ m p r o t e i n của gen bị bộc l ộ q u á mức t r o n g m ộ t t ế b à o . C á c gen được h o ạ t hoa theo con đường n à y t r o n g ung t h ư v ú gồm t h ụ t h ể của y ế u t ố p h á t t r i ể n b i ể u bì (EGFR), erbB-2/HER2/neu, c-myc v à cyclin D I , t ấ t cả các gen n à y k í c h t h í c h sự p h â n chia t ể b à o . C á c gen n à y được k h u y ế c h đ ạ i t r o n g ung t h ư v ú , vì v ậ y sự khuyếch đại là cơ chế chính của hoạt hoa gen u trong ung thư vú. Hoạt động của gen u trong tế bào Các gen u có thể kích thích sự tăng sinh tế bào hoặc ngăn c ả n sự c h ế t của t ế b à o . T ấ t cả các gen k í c h t h í c h sự p h â n chia có 10
v a i t r ò t r o n g việc t r u y ề n t í n h i ệ u t ừ t h ụ t h ể của y ế u t ố p h á t t r i ể n t ớ i n h â n đ ể k í c h t h í c h sự p h i ê n m ã của t ế b à o . C á c gen u của l o ạ i n à y thay đ ổ i t r o n g các chức n ă n g đặc h i ệ u của c h ú n g . C h ú n g có t h ể là các t h ụ t h ể , các t h ụ t h ể gắn guanine triphosphat (gắn GTP), các kinase hoặc các y ế u t ố p h i ê n m ã , n h ư n g t ấ t cả đ ề u k í c h t h í c h t ế b à o r ờ i bỏ t ì n h t r ạ n g nghỉ ngơi (Go) v à đi v à o pha t ổ n g hợp (pha S) của chu k ỳ t ế b à o . Bcl-2 v à y ế u t ố t ư ơ n g đồng của n ó k í c h t h í c h sự p h á t t r i ể n của u b ồ i m ộ t cơ chê k h á c h o à n t o à n . C á c gen n à y h o ạ t động ức c h ế chết t ê b à o theo c h ư ơ n g t r ì n h . N g ư ờ i ta còn h i ể u b i ế t ít v ề các con đường chết t ế b à o n h ư n g r õ r à n g c h ú n g h o ạ t đ ộ n g qua " t h á c " protease đ ể p h â n t á c h A D N của n h â n v à p h á huy các m à n g n h â n v à b à o tương. Gen ức chế u Q u a n n i ệ m v ề c á c gen ức c h ê u là k ế t q u ả của hai n g à n h khoa học n g h i ê n cứu u n g t h ư : c á c n g h i ê n cứu t ê b à o u i n v i t r o v à n g h i ê n c ứ u c á c gia đ ì n h có t i ề n t ố d i t r u y ề n u n g t h ư . N g u ồ n gốc v ề các n g h i ê n c ứ u i n v i t r o vê ức chê u b ắ t n g u ồ n t ừ các quan s á t là k h i m ộ t t ê b à o u hoa hợp v ố i m ộ t t ê b à o k h ô n g u , t ê b à o hoa hợp t h u được c á c đặc đ i ể m của c h ú n g . Các thực n g h i ệ m n à y được c h ứ n g m i n h t i ế p bởi c á c q u a n s á t là m ộ t n h i ễ m sắc t h ể b ì n h t h ư ờ n g đơn độc được đ ư a v à o m ộ t t ế b à o u có t h ể ức c h ế sự p h á t t r i ể n của t ê b à o u . V i ệ c c ắ t nghĩa các p h á t h i ệ n n à y có t h ể l à các t ế b à o b ì n h t h ư ờ n g có các gen ức c h ế u bị b ấ t h o ạ t t r o n g u . M ộ t m ô h ì n h t ư ơ n g t ự v ề c á c y ế u t ố ức c h ế u đ ã được p h á t t r i ể n bởi K n u d s o n đ ể c ắ t nghĩa sự có được do d i t r u y ề n m ộ t t i ê n t ố với u n g u y ê n b à o v õ n g mạc. M ô h ì n h n à y dựa t r ê n quan n i ệ m là với ngoại l ệ của các n h i ễ m sắc t h ể giói t í n h , ở n g ư ờ i b ì n h t h ư ờ n g có h a i alen chức n ă n g (bản sao) của m ỗ i gen. Đ e m ộ t u p h á t t r i ể n cả h a i alen của m ộ t gen đặc h i ệ u p h ả i bị m ấ t h o ạ t hoa. Giả thuyết Knudson về các gen ức chế u B ằ n g việc so s á n h tỷ l ệ u n g u y ê n b à o v õ n g mạc ở n h ữ n g gia đ ì n h có t i ề n t ố di t r u y ề n v à q u ầ n t h ể d â n cư nói chung, A l í r e d li
K n u d s o n đ ã đ ề n g h ị m ộ t m ô h ì n h "hai l ầ n g â y t ổ n t h ư ơ n g " (two- hits) t r o n g đó cả h a i alen của m ộ t gen p h ả i bị b ấ t h o ạ t trước k h i sự h ì n h t h à n h u có t h ể x ả y ra. Trong m ô h ì n h ức c h ê u của m ì n h , K n u d s o n đ ã n ê u g i ả t h u y ế t l à sự k h ở i p h á t sớm v à n h i ề u u được t ì m t h ấ y t r o n g các t h ể gia đ ì n h của m ộ t ung t h ư có t h ê được cho l à sự có được do d i t r u y ề n của m ộ t alen k h u y ế t t ậ t . Theo t á c g i ả , đ ộ t b i ế n có được do d i t r u y ề n n à y k h ô n g đ ủ đ ê tạo t h à n h u . Ô n g n ê u g i ả t h u y ế t l à sự b ấ t h o ạ t của m ộ t alen khoe t h ứ h a i của c ù n g m ộ t gen là cần t h i ế t v à đ i ề u đó có t h ể cắt nghĩa h ì n h t h á i có được do di t r u y ề n t r ộ i t ì m t h ấ y trong các gia đ ì n h , vì v ậ y cả hai alen đ ề u bị h ư h ạ i t r o n g u . Đ ó là m ộ t nghịch lý di t r u y ề n t r o n g đó gen đ ộ t b i ế n có b ả n t í n h t r ộ i trong việc t r u y ề n trong các gia đ i n h n h ư n g có đặc t í n h l ặ n t r o n g q u á t r ì n h tạo u t r o n g t ế bao. V ớ i ngoại l ệ c h i ế m ư u t h ế của đ ộ t b i ế n d ò n g m ầ m của gen c-ret t r o n g h ộ i chứng đ a u n ộ i t i ế t , g i ả t h u y ế t ức c h ế u của Knudson với u n g u y ê n b à o v õ n g mạc vừa được chứng m i n h là có t h ể á p d ụ n g rộng r ã i với t ấ t cả các h ộ i chứng " t i ề n đề" u (tumor predisposition syndromes) được á p d ụ n g cho đ è n nay. Sự bất hoạt các gen ức chế u Các gen hiện nay được xác định không chỉ với u nguyên bào v õ n g mạc m à c ũ n g cả với các t i ề n t ố có được do d i t r u y ề n với n h i ề u l o ạ i u bao gồm v ú , b u ồ n g t r ứ n g , t h ậ n , đ ạ i t r à n g , da, lympho b à o v à t h ầ n k i n h ngoại v i . T r o n g t ấ t cả các t r ư ờ n g hợp, m ộ t b ả n sao k h ô n g h o à n hảo do d i t r u y ề n v à m ộ t b ả n sao t h ứ h a i bị t ổ n h ạ i t r o n g k h ố i u . N h i ề u gen u n à y c ũ n g bị b ấ t h o ạ t t r o n g các u đơn p h á t ỏ n h ữ n g n g ư ơ i có được do d i t r u y ề n h a i alen chức n ă n g . Vì sự đ ộ t b i ế n của h a i p h i ê n b ả n p h ả i x ả y r a m ộ t c á c h thực t h ể , các u đơn p h á t x ả y ra m u ộ n h ơ n t r o n g đ ờ i sống v à ỏ m ộ t t ỷ l ệ n h ỏ ỏ n h ữ n g n g ư ờ i k h ô n g có t i ề n t ố d i t r u y ề n . T u y n h i ê n vì các u đ d n p h á t x ả y ra p h ổ b i ế n h ơ n n h i ề u so với các u gia đ ì n h , đ ộ t b i ế n t ế b à o t h â n l à t h ể p h ổ b i ế n n h ấ t của b ấ t h o ạ t ức c h ê u . 12
M ấ t dị hợp t ử (LOH) T r o n g các h ộ i c h ứ n g u n g t h ư gia đ ì n h , cơ c h ế của sự b ấ t h o ạ t của m ộ t p h i ê n b ả n b ì n h t h ư ờ n g của y ế u t ố ức c h ế u t h ư ờ n g x ả y r a qua sự m ấ t t í n h dị hợp t ử (loss of heterozygosity - L O H ) , đó là sự t h i ế u h ụ t của m ộ t v ù n g n h i ễ m sắc t h ể r ộ n g có chứa alen ức c h ế u l o ạ i hoang d ạ i . T r o n g u n g t h ư đ ơ n p h á t , sự m ấ t t í n h dị hợp t ử có t h ể là sự k i ệ n t h ứ n h ấ t v à t h ứ h a i t r o n g sự b ấ t h o ạ t của m ộ t y ê u t ố ức c h ê u . Các yếu tố ức chế bị bất hoạt trong các u đơn phát Những đột biên của các gen ức chê u là một tổn hại do di t r u y ề n p h ổ b i ế n n h ấ t được t ì m t h ấ y t r o n g các u của n h ữ n g n g ư ờ i k h ô n g có t i ề n t ố d i t r u y ề n . Gen ức c h ế u p53 bị đ ộ t b i ê n vói t ỷ l ệ cao của g ầ n n h ư t ấ t cả các u đặc x â m n h ậ p ở n g ư ờ i v à là gen u n g t h ư đ ộ t b i ế n p h ổ b i ế n n h ấ t . đ e n p l 6 / M T S / C D K N 2 bị b ấ t h o ạ t v ớ i m ộ t t ỷ l ệ có ý nghĩa của u hắc t ố v à của u n g t h ư tuy, p h ổ i , b à n g q u a n g v à đ ầ u v à cổ. Gen n à y được coi là gen u n g t h ư đột biên phổ biên t h ứ hai. Tính chất dòng của u Không giống như tính chất đơn giản tương đối của sự có được do d i t r u y ề n m ộ t đ ộ t b i ế n đ ơ n t r o n g m ộ t gen ức c h ế u , m ô h ì n h Peter N o w e l l v ề sự p h á t t r i ể n của m ộ t u đặc p h ụ thuộc v à o sự đ ộ t b i ế n của n h i ề u gen. M ô h ì n h n à y dựa t r ê n h a i n g u y ê n lý: (1) Nguyên lý khuyếch đại dòng trong đó một tế bào đột biến với l ợ i ích chọn lọc của sự p h á t t r i ể n có k h ả n ă n g p h á t t r i ể n nhanh hơn những t ế bào lân cận. (2) N g u y ê n lý sự b à n h t r ư ớ n g x ả y ra t r o n g các l à n s ó n g k ế t i ế p l à h ậ u q u ả của sự t í c h l ũ y n h i ề u b i ế n đ ổ i d i t r u y ề n t r o n g m ộ t u . N h ữ n g đ ộ t b i ê n d i t r u y ề n x ả y ra v ố i m ộ t l à n s ó n g đi l ê n của sự b à n h t r ư ớ n g u x ả y r a ở các gen ức c h ế u v à gen u . T r o n g t r ư ờ n g hợp các gen ức c h ế u , cả h a i alen p h ả i bị m ấ t h o ạ t hoa 13
trong q u á t r ì n h p h á t t r i ể n u . V ố i các gen u , các đ ộ t b i ế n đ i ể m , sự khuyếch đ ạ i v à chuyển đ o ạ n d ẫ n đ ế n sự h o ạ t hoa. Vói m ộ t u, n h i ề u đường đ i ề u hoa k h á c n h a u p h ả i bị h ư h ạ i bao gồm đường đ i ề u hoa chu k ỳ t ế b à o , chết t ế b à o theo c h ư ơ n g t r ì n h v à sự ôn đ ị n h cua bộ gen. B ả n chất d ò n g của m ộ t u cho p h é p sự t í c h l ũ y n h i ề u r ố i l o ạ n p h á t t r i ể n trong m ộ t t ế b à o . Vì n h i ề u đ ộ t b i ế n độc l ậ p p h ả i được t í c h l ũ y trong m ộ t d ò n g duy n h ấ t , t i ế n t r i ể n của m ộ t u x ả y r a sau h à n g n ă m đ ế n h à n g t h ậ p k ỷ . Tính không ổn định của bộ gen Nói chung tỷ lệ đột biến thấp trong các gen (với một gen đã b i ế t đ ộ t b i ê n gến x ả y m ộ t l ầ n cho m ỗ i l o l ầ n p h â n chia t ế bào). 6 Dựa' t r ê n t ỷ l ẹ t h ấ p của các đ ộ t b i ế n trong các gen của m ộ t t ế b à o b ì n h t h ư ờ n g , sự h ì n h t h à n h u p h ả i là m ộ t sự k i ệ n cực kỳ h i ế m bởi vì n ó đoi h ỏ i n h i ề u sự k i ệ n h i ế m x ả y ra trong m ộ t t ế bao duy n h ấ t t r o n g q u á t r ì n h d i ễ n b i ế n của đời sống. Tuy n h i ê n VI sự h ì n h t h à n h u l à p h ổ b i ế n , chắc c h ắ n là t ỷ l ệ của các đ ộ t b i ê n gen p h ả i t ă n g t r o n g q u á t r ì n h k h u y ế c h đ ạ i đơn d ò n g của m ọ t l í Sự t ă n g của các t y l ệ đ ộ t b i ế n n à y được b i ế t là t í n h k h ô n g ổ n đ ị n h của gen. Đ ã có n h i ề u b ằ n g chứng h i ệ n nay ủ n g h ộ cho lý t h u y ế t là các u trở n ê n k h ô n g ô n đ ị n h v ề bộ gen t r o n g q u á t r ì n h p h á t t r i ể n của c h ú n g . C á c t ế b à o u l à m m ấ t h o ạ t hoa các con đường b ì n h t h ư ờ n g đ ả m bảo các sai sót t r o n g m ã hoa d i t r u y ề n được sửa chữa. Vì v ậ y t ầ n số của các b i ế n đ ổ i d i t r u y ề n t ă n g trong m ộ t t ê b à o u . K ế t q u ả của t í n h k h ô n g ổ n đ ị n h d i t r u y ề n t ă n g n à y là các t ế b à o t r o n g m ộ t u đòi h ỏ i các đ ộ t b i ế n cho p h é p c h ú n g p h á t t r i ể n n h a n h h ơ n các t ế b à o x u n g quanh. Nguyên nhân của tính không ổn định của bộ gen Ba hệ thống chính tham gia vào việc bảo toàn tính toàn vẹn của bộ gen t r o n g m ỗ i chu k ỳ sao c h é p . 14
H ệ t h ố n g đ ầ u t i ê n p h ụ thuộc v à o các cơ c h ế sinh hoa k h á c n h a u của t ê b à o cho sự p h i ê n m ã v à p h â n chia (hệ t h ố n g chu kỳ t ế b à o ) . Sự k ế t hợp cua các pha k h á c n h a u của chu k ỳ t ế b à o - G i , s (tổng hợp), G2, M ( n h â n chia) - được đ i ề u hoa bởi n h i ề u s ả n p h ẩ m gen, c h ú n g bao gồm các cyclin (A, B, D v à E) v à các kinase p h ụ thuộc cyclin của c h ú n g (cyclin dependent kinases - CDKs). C á c CDKs được đ i ề u hoa bởi các y ế u t ố ức c h ế C D K , c h ú n g có k h ả n ă n g phong toa sự t i ế n t r i ể n của t ế b à o qua chu k ỳ t ế b à o đ ể đ á p ứ n g với các t í n h i ệ u t ừ b ê n t r o n g v à b ê n n g o à i te b à o . C ũ n g bao gồm t r o n g h ệ t h ố n g chu k ỳ t ế b à o là các enzym p h i ê n m ã v à các t h o i g i á n p h â n có chức n ă n g t ạ o l ạ i bộ gen của t ế b à o con v à p h â n chia các bộ gen cào các t ế b à o con. N h ữ n g sai sót hoặc n h ữ n g t í n h i ệ u k h ô n g p h ù hợp trong các con đường n à y có t h ể d ẫ n đ ế n n h ữ n g t ổ n t h ấ t d i t r u y ề n . H ệ thống t h ứ hai bao gồm các con đường g i á m s á t các t r ạ m k i ể m t r a của t ế b à o (hệ t h ố n g t r ạ m g i á m s á t ) . C á c con đường n à y k i ể m t r a n h ữ n g b i ế n đ ổ i của bộ gen ả n h h ư ở n g đ ế n t í n h toan v ẹ n của nó. N h ữ n g t h a y đ ổ i n à y có t h ể gây n ê n do n h ữ n g đ ộ t b i ế n b ê n n g o à i do bức x ạ lon hoa hoặc do n h ữ n g sai sót p h i ê n m ã t r o n g pha s hoặc sự p h â n t á c h n h i ễ m sắc t h ể t r o n g g i á n p h â n . C á c con đ ư ờ n g của t r ạ m k i ể m s o á t đ á p ứ n g v ố i n h ữ n g t h a y đ ổ i n à y b ằ n g sự ức c h ế t i ế n t r i ể n của t ế b à o v à o chu k ỳ t ế b à o b ằ n g c á c h đ i ề u hoa các mức của các chất ức c h ế C D K đạc h i ệ u . H ậ u q u ả là các con đường n à y t ạ o cho t ế b à o cơ h ộ i t ự sửa chữa sai sót trước k h i thực h i ệ n pha t i ế p theo của chu kỳ. Con đ ư ờ n g của t r ạ m k i ể m s o á t ở n g ư ờ i gây n ê n do bức x ạ lon hoa. Gen A T M là m ộ t protein kinase có t h ể t ư ơ n g t á c với các protein dò t ì m các t ổ n t h ấ t d i t r u y ề n . A T M ra t í n h i ệ u cho p53, m ộ t y ế u t ố p h i ê n m ã , g â y n ê n sự bộc l ộ c h ấ t ức c h ế C D K p21, nó l à m d ừ n g t ế b à o ở pha G I của chu k ỳ t ế b à o . K h i t h i ế u A T M chức n ă n g hoặc p53, sự n g ừ n g đ á p ứ n g vói h ư h ạ i p53 k h ô n g x ả y ra. M ặ t k h á c h ư h ạ i p53 có t h ể g â y chết t ế b à o theo c h ư ơ n g t r ì n h m ộ t q u á t r ì n h p h ụ thuộc p53. T h ê m vào đó, p53 h ì n h n h ư đ i ề u hoa các y ế u t ố k i ể m t r a của t r ạ m k i ể m s o á t trong các pha lõ
k h á c n h a u của chu k ỳ t ế b à o . Đặc b i ệ t p53 có v a i t r ò t r o n g việc k i ể m t r a t í n h c h í n h xác của n h â n chia. K h i t h i ê u p53, các n h i ễ m sắc t h ể t á c h r i ê n g r a m ộ t c á c h sai lạc v à các t ê b à o sớm trở t h à n h đ a bội. H ệ t h ố n g t h ứ ba bao gồm các con đường sửa chữa k h á c n h a u cố đ ị n h các b i ế n đ ổ i d i t r u y ề n k h i n ó được p h á t h i ệ n ( h ệ t h ố n g sửa chữa A D N ) . C h ú n g bao gồm h ệ t h ố n g sửa chữa cắt bỏ b ằ n g á n h s á n g cực t í m , sửa chữa n h ữ n g h ư h ạ i A D N b ê n n g o à i v à h ệ t h ố n g sửa chữa sự g h é p đôi k h ô n g c â n x ứ n g sửa chữa h ư h ạ i A D N sinh ra b ê n trong t ế bào. C á c gen t h a m gia v à o việc đ i ề u hoa chu k ỳ t ế b à o , các t r ạ m k i ể m s o á t v à h ệ t h ố n g sửa chữa A D N t h ư ờ n g l à các gen ức c h ế u hoặc các gen u k h i bị đ ộ t b i ế n . N h ữ n g b i ế n đ ổ i của các gen n à y d ẫ n đ ế n t ă n g t í n h k h ô n g ổ n đ ị n h của bộ gen. C h ú n g bao gồm cyclin D , p53, A T M v à các gen sửa chữa g h é p đôi k h ô n g t ư ơ n g x ứ n g h M S H 2 v à M L H l . C á c t ế b à o v ớ i c á c sai lạc của p53 hoặc cyclin D cho p h é p sự k h u y ế c h đ ạ i của các gen k h á c . C á c t ế b à o v ố i h M S H 2 v à M L H 1 k h ô n g h o ạ t đ ộ n g hoặc l à m t ă n g t ầ n số của các đ ộ t b i ế n đ i ể m v à c h u y ể n đ ổ i k h u n g . C u ố i c ù n g , n h ư đ ã n ê u t r ê n , sự t h i ế u h ụ t của A T M hoặc p53 l à m cho t ế b à o k h ô n g có k h ả n ă n g sửa chữa m ộ t c á c h c h í n h x á c A D N bị h ư h ạ i bởi bức x ạ ion hoa. T ấ t cả các gen n à y l à n h ữ n g t h à n h p h ầ n của h ệ t h ố n g t ế b à o đ ề p h ò n g sự t ổ n t h ấ t d i t r u y ề n . Các thể của ung thư vú gia đình Có nhiều thể của ung thư vú gia đình. Ung thư vú - buồng t r ứ n g gia đ ì n h k h ỏ i p h á t sớm l à m ộ t b ệ n h d i t r u y ề n t r ộ i n h i ễ m sắc t h ể t h ư ờ n g ả n h h ư ớ n g đ ế n n h ữ n g n g ư ờ i có nguy cơ trước t u ổ i 50 v à g â y n ê n do đ ộ t b i ế n B R C A 1 m ộ t c á c h đ i ể n h ì n h . U n g t h ư v ú k h ô n g k ế t hợp với ung t h ư b u ồ n g t r ứ n g c ũ n g có t h ể gặp ỏ các gia đ ì n h v à k ế t hợp với các đ ộ t b i ế n B R C A l hoặc B R C A 2 . T h ể n à y của b ệ n h c ũ n g có k h ỏ i p h á t s ò m v à k ế t hợp với u n g t h ư v ú n a m giói t r o n g các gia đ ì n h có các đ ộ t b i ế n BRCA2. 16
V i ệ c p h á t h i ệ n c á c gen B R C A 1 v à BRCA2 N h ữ n g gia đ ì n h lớn v ố i h ì n h t h á i t r ộ i n h i ễ m sắc t h ể t h ư ờ n g của sự t h ừ a k ế do di t r u y ề n nguy cơ ung t h ư v ú là động lực cho n h ữ n g c h ư ơ n g t r ì n h lớn s à n g lọc bộ gen để t ì m các gen ung t h ư v ú . Vì k h ô n g có sự h i ể u b i ế t v ề chức n ă n g hoặc vị t r í của m ộ t gen được g i ả t h i ế t t ồ n t ạ i , A D N được t h u t h ậ p t ừ m á u của r ấ t n h i ề u các t h à n h viên trong các gia đ ì n h để t i ê n h à n h p h â n tích liên k ế t . V ố i việc p h â n tích liên k ế t A D N của cả n h ữ n g n g ư ờ i bị h ư h ạ i v à k h ô n g bị h ư h ạ i được l à m rõ các đặc đ i ể m đ ể xác đ ị n h kích thước của các alen đ a h ì n h t h á i ở n h ữ n g vị t r í n h i ễ m sắc t h ể đ ã b i ế t p h â n b ố k h ắ p t o à n bộ bộ gen. Các alen đ a h ì n h t h á i được p h â n b ố trong các t h à n h viên của gia đ ì n h bị h ư h ạ i có liên k ế t vói bệnh. Tuy n h i ê n các alen có t h ể được p h â n bô n h ư h ậ u q u ả của sự t ụ t ậ p n g ẫ u n h i ê n bởi vì m ỗ i n g ư ờ i con của m ộ t n g ư ờ i bị ả n h hưởng có nguy cơ 50% có được do di t r u y ề n t í n h n h ậ y c ả m với ung t h ư v ú c ù n g với m ộ t trong hai alen b ấ t k ỳ qua 22 n h i ễ m sắc t h ể t h ư ở n g . Việc đ á n h giá cỡ m ẫ u của các gia đ ì n h được n g h i ê n cứu có t ă n g tỷ l ệ các alen đ a h ì n h liên k ế t với b ệ n h và k h ô n g p h ả i là sự t ụ t ậ p cơ h ộ i đ ã t ă n g cao. P h ư ơ n g p h á p n à y d ẫ n đ ế n việc xác định các d ấ u ấ n đa h ì n h t r ê n n h i ễ m sắc t h ể 17q21 v à t r ê n n h i ễ m sắc t h ể 13ql2 liên k ế t cao v ố i ung t h ư v ú gia đ ì n h . Việc t ì m k i ế m các gen trong các v ù n g n à y đ ã p h á t h i ệ n các gen BRCA1 và BRCA2 t r ê n các n h i ễ m sắc t h ể 17 và 13 theo t h ứ t ự . H a i gen n à y đ ã được xác định là t ổ n t h ư ơ n g n g u y ê n n h â n t r o n g các gia đ ì n h bởi thực t ế của các đột b i ế n được t ì m t h ấ y t r o n g A D N của c h ú n g được p h â n t á c h ra vối các gia đ ì n h bị ả n h hưởng. Các đ ộ t b i ế n của cả hai gen n à y thường l à m r ố i l o ạ n k h u n g đọc mở d ẫ n đ ế n m ộ t sản p h ẩ m protein bị cắt n g ắ n . Tuy n h i ê n trong các u của n h ữ n g b ệ n h n h â n n à y , alen chức n ă n g còn l ạ i của gen cũng bị đ ộ t b i ế n t ế b à o t h â n (somatic) trong p h ầ n l ố n các t r ư ờ n g hợp. T - B UV 2 HT 17
N h ữ n g n g ư ờ i c ó đ ộ t b i ế n do d i t r u y ề n của BRCA1 v à BRCA2 Những người có nguy cơ mắc ung thư vú rõ ràng là những n g ư ờ i có lịch sử gia đ ì n h ung t h ư v ú . T r o n g n h ữ n g gia đ ì n h với m ộ t đ ộ t b i ế n được x á c đ ị n h , nguy cơ của n h ữ n g n g ư ờ i có đ ộ t b i ế n là 50%. H ơ n nữa k h o ả n g 10% các p h ụ n ữ k h ô n g có lịch sử u n g t h ư v ú gia đ ì n h n h ư n g được c h ẩ n đ o á n u n g t h ư v ú trước t u ổ i 35 là n h ữ n g n g ư ờ i s i n h r a đ ã có đ ộ t b i ế n của B R C A l . Có l ẽ q u ầ n t h ể d â n cư l ớ n n h ấ t của các p h ụ n ữ có các nguy cơ đ ộ t b i ế n d ò n g m ầ m có t h ể t ì m t h ấ y t r o n g n h ữ n g n g ư ờ i Do t h á i A s h k e n a z i của d ò n g dõi T â y Â u . T ầ n số k ế t hợp của đ ộ t b i ế n d ò n g m ầ m của B R C A 1 v à B R C A 2 ở n h ữ n g p h ụ n ữ n à y l à v à o k h o ả n g 2%. C á c b ệ n h n h â n v ớ i c á c đ ộ t b i ê n n à y t h ư ờ n g k h ô n g có lịch sử gia đ ì n h ung t h ư vú. Chức năng của gen BRCA1 trong dự phòng ung thư vú Vấn đề này chưa được hiểu biết rõ. Chìa khoa để xác định các v ù n g của gen q u a n t r ọ n g v ề chức n ă n g có t h ể đ ạ t được t ừ việc p h â n t í c h B R C A 1 của các loài k h á c . Gen t ư ơ n g đồng của B R C A l đ ã được p h â n l ậ p t ừ c h u ộ t v à chỉ có h a i v ù n g là n h ữ n g v ù n g có ý nghĩa bảo t ồ n m ã acid a m i n . M ộ t t r o n g các v ù n g n à y là v ù n g n g ó n t a y n h ẫ n ở g ầ n đ ầ u t ậ n c ù n g N của protein. C á c n g ó n n h ẫ n là các hoa v ă n p r o t e i n g ắ n k ẽ m . V ù n g được bảo t o à n k h á c là v ù n g t ậ n c ù n g c của protein. V ù n g n à y vừa được chứng m i n h l à v ù n g h o ạ t hoa p h i ê n m ã k h i k ế t hợp với v ù n g g ắ n A D N của G A L 4 , m ộ t y ê u t ố p h i ê n m ã . C á c số l i ệ u n à y gợi ý r ằ n g BRCA1 có t h ể t h a m gia v à o việc đ i ê u hoa p h i ê n m ã . R ấ t t h ú vị là các đ ộ t b i ế n đ i ể m (các đ ộ t b i ê n chỉ l à m t h a y đ ổ i m ộ t acid a m i n duy n h ấ t ) của B R C A l l à m r ố i l o ạ n acid a m i n g ắ n k ẽ m hoặc l à m r ố i l o ạ n h o ạ t hoa p h i ê n m ã t ì m t h ấ y t r o n g các gia đ ì n h u n g t h ư v ú . C á c n g h i ê n c ứ u k h á c v ế B R C A l đ ã chỉ r õ r ằ n g n ó có t h ể l à m c h ậ m sự t ă n g s i n h t ế b à o v à ức c h ế p h á t t r i ể n u i n v i t r o . Gen n à y có t h ể bị l à m t ă n g h i ệ u q u ả t r o n g G i v à các pha s sớm của chu k ỳ t ê b à o k h i B R C A 1 bị bộc l ộ n h i ê u n h ấ t . 18
C á c gen k h á c t ạ o t i ề n đ ề cho u n g t h ư v ú Quá một nửa số gia đình cóung thư vú khởi phát sớm không k è m có u n g t h ư b u ô n g t r ứ n g (các gia đ ì n h đặc h i ệ u vị t r í v ú ) k h ô n g có các đ ộ t b i ế n được xác đ ị n h của B R C A l v à BRCA2. T h ô n g t i n n à y gợi ý r ằ n g m ộ t gen k h ô n g được xác đ ị n h t ồ n t ạ i l à m t ă n g t í n h n h ậ y c ả m với u n g t h ư v ú . H a i h ộ i c h ứ n g h i ế m , h ộ i c h ứ n g L i - F r a u m e n i v à Reifenstein đôi k h i c ũ n g d â n đ ế n u n g t h ư v ú . N g u y ê n n h â n của các h ộ i c h ứ n g n à y là n h ữ n g t ô n t h ư ơ n g d i t r u y ề n của p53 v à t h ụ t h ể androgen theo t h ứ t ự . N h ữ n g n g ư ờ i m a n g dị hợp t ử với chứng m ấ t đ i ể u hoa g i ã n m ạ c h có các đ ộ t b i ế n của A T M c ũ n g n h ư các b ệ n h n h â n có h ộ i chứng Covvden c ũ n g có t ă n g nguy cơ u n g t h ư v ú . M ộ t locus cho h ộ i c h ứ n g Covvden n ằ m t r ê n n h i ễ m sắc t h ể 10q23, đ i ề u đó có t h ể d ẫ n đ ế n việc p h á t h i ệ n m ộ t gen k h á c k ế t hợp v ố i m ộ t t i ề n t ố có được do d i t r u y ề n với u n g t h ư v ú . Sự khác biệt giữa ung thư vú đơn phát và ung thư vú gia đ ì n h Ung thư vú đơn phát được định nghĩa là một ung thư vú xảy r a k h ô n g có m ộ t n g u y cơ d i t r u y ề n có t h ể x á c đ ị n h được. N g u y cơ u n g t h ư v ú t r o n g suốt t h ò i gian sống l à 12%. T r á i l ạ i ung t h ư v ú gia đ ì n h l à do m ộ t t i ề n t ố d i t r u y ề n t r ộ i n h i ê m sác t h ê t h ư ờ n g của u n g t h ư v ú . N g u y cơ suốt đòi sống của u n g t h ư v ú với n h ữ n g n g ư ơ i m a n g t i ề n t ố t r o n g n h ữ n g gia đ ì n h n à y là k h o ả n g 80%. N g u y cờ t ă n g đ ộ t b i ế n có được do d i t r u y ề n của B R C A 1 v à B R C A 2 hoặc có l ẽ của cả các gen k h á c . Sự biến đổi của thụ thể estrogen trong ung thư vú Sản phẩm gen đầu tiên được nghiên cứu chi tiết nhất trong u n g t h ư v ú là t h ụ t h ể estrogen. Protein n à y k h ô n g bộc l ộ t r o n g k h o ả n g 40% của cả u n g t h ư b i ể u m ô ống t ạ i chỗ v à ung t h ư v ú x a m n h ậ p . Vì tỷ l ệ của các u k h ô n g có t h ụ t h ể estrogen k h ô n g 19
t h a y đ ổ i t r o n g q u á t r ì n h c h u y ể n t ừ u n g t h ư b i ể u m ô ống t ạ i chỗ t h à n h u n g t h ư b i ể u m ô ống x â m n h ậ p , n g ư ờ i ta c ắ t nghĩa l à sự m ấ t t h ụ t h ể ả n h h ư ở n g đ ế n sự p h á t t r i ể n u n g t h ư b i ể u m ô ống t ạ i chỗ n h ư n g k h ô n g ả n h h ư ờ n g đ ế n sự c h u y ể n t h à n h u n g t h ư b i ể u m ô x â m n h ậ p . Ngay cả sự t i ế n t r i ể n u h ì n h n h ư bị ả n h h ư ở n g bởi sự m ấ t bộc l ộ t h ụ t h ể estrogen, đ i ề u đó chứng tỏ gen n à y k h ô n g p h ả i l à m ộ t gen ức c h ê u đ i ể n h ì n h . Đặc b i ệ t sự m ấ t bộc l ộ của n ó t r o n g u k h ô n g k ế t hợp v ố i đ ộ t b i ê n của gen. Hơn nữa sự m ấ t bộc l ộ h ì n h n h ư l à do sự ức c h ế p h i ê n m ã qua sự t ă n g m e t h y l hoa của các đảo CpG được t ì m t h ấ y trong n h ữ n g v ù n g k i ể m s o á t p h i ê n m ã của gen. D ạ n g đ i ề u hoa g i ả m của bộc l ộ gen n à y l à m m ấ t h o ạ t động của c h ấ t ức c h ế u n h ư p l 6 trong nhiều loại u. C á c gen bị h ư h ạ i t r o n g ung t h ư v ú Các phân tích những biên đổi di truyền sớm trong ung t h ư v ú đơn p h á t t ậ p t r u n g v à o các gen u . H a i gen u bị b i ê n đ ổ i p h ổ b i ế n t r o n g u n g t h ư v ú là gen u erbB-2/HER-2/neu v à các gen u cyclin D . C á c gen u n à y bộc l ộ q u á mức t r o n g cả ung t h ư b i ể u m ô ống t ạ i chỗ v à u n g t h ư b i ể u m ô x â m n h ậ p của v ú . Cơ sở của sự bộc l ộ q u á mức t h ư ờ n g là sự k h u y ê c h đ ạ i gen. C á c gen u k h á c c ũ n g bị b i ê n đ ổ i bởi sự k h u y ế c h đ ạ i t r o n g u n g t h ư b i ể u m ô v ú x â m n h ậ p . C h ú n g bao gồm ERGF, c-myc v à I G F I R . Gen ức c h ế u bị b i ế n đ ổ i t r o n g u n g t h ư v ú Gen ức chế u bị đột biến phổ biến nhất trong ung thư vú là p53. T r o n g k h i đ ộ t b i ế n do d i t r u y ề n của p53 là m ộ t n g u y ê n n h â n h i ế m của u n g t h ư , p53 bị đ ộ t b i ế n g ầ n n h ư t r o n g m ọ t nửa các u n g t h ư v ú x â m n h ậ p . P h â n t í c h hoa m ô m i ễ n dịch t r o n g u n g t h ư b i ể u m ô ống t ạ i chỗ c ũ n g chỉ r õ m ộ t t ỷ l ệ t ư ơ n g t ự của các u có b i ế n đ ổ i của p53. Đ ư ơ n g n h i ê n B R C A l v à BRCA2 bị b i ế n đôi t r o n g c á c u của các b ệ n h n h â n có được do di t r u y ề n m ộ t b ả n sao sai sót của các gen n à y , n h ư n g h a i gen n à y k h ô n g bị đ ộ t b i ế n t r o n g u n g t h ư v ú đơn p h á t . Đ ồ n g t h ò i các gen n à y được t ì m 20