ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Đỗ Thị Thúy Giang
NGHIÊN CỨU CHUYỂN HOÁ MỘT SỐ 3-ACETYLCOUMARIN (TETRA-
O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Hà Nội – 2014
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Đỗ Thị Thúy Giang
NGHIÊN CỨU CHUYỂN HOÁ MỘT SỐ 3-ACETYLCOUMARIN (TETRA-
O-ACCETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 60440114
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
GS TS. NGUYỄN ĐÌNH THÀNH
Hà Nội – 2014
Lời cảm ơn
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS
Nguyễn Đình Thành và ThS.NCS Vũ Ngọc Toán, đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn
em trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn Hữu Cơ, trong khoa đã
tạo điều kiện và giúp đỡ em thực hiện đề tài này.
Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I,
các bạn học viên K22 đã động viên trao đổi và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực
hiện đề tài này
Hà Nội, ngày tháng năm 2014
Học viên
Đỗ Thị Thúy Giang
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT
3
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ CÁC GLYCOSYL
THIOSEMICARBAZID
4
1.2.1. Các phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid
4
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid
5
1.2.3. Tính chất của các glycosyl thiosemicarbazid
7
1.3. TỔNG QUAN VỀ COUMARIN VÀ DẪN XUẤT
7
1.3.1. Giới thiệu chung về coumarin và dẫn xuất
7
1.3.2. Phương pháp tổng hợp coumarin và dẫn xuất
8
1.3.3. Tính chất hoá học cơ bản của coumarin và dẫn xuất.
9
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ............................................................................ 13
2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-ACETYLCOUMARIN
14
2.1.1. Tổng hợp 3- acetylcoumarin 14
2.1.2. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin
14
2.1.3. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin
14
2.2. TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)-
THIOSEMICARBAZID
15
2.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-
ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
16
2.3.1. Tổng hợp 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)
thiosemicarbazon
16
2.3.2. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon
17
2.3.3. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon
17
2.4. SỰ DEACETYL HÓA MỘT SỐ DẪN XUẤT 3–ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-
TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMI-CARBAZON THẾ
18
2.4.1. Sự deacetyl hóa của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon
18
2.4.2. Sự deacetyl hóa của 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon
19
2.4.3. Sự deacetyl hóa của 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon
19
2.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-IMINO-1,3-THIAZOL TỪ MỘT SỐ
DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-
19
2.5.1. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-
D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
20
2.5.2. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-
acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
20
2.5.3. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-
acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
21
2.6. TỔNG HỢP 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ 3-ACETYLCOUMARIN
(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-
GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 2
1
CHƢƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ......................................................... 22
3.1. VỀ TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN
22
3.2. VỀ TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZID
22
3.3. VỀ TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-
ACETYL-β-D-GALACTOPYANOZYL)THIOSEMICARBAZON THẾ
24
3.4. VỀ SỰ DEACETYL HÓA MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN
(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMI-
THẾ CARBAZON
26
Phổ IR 3.4.1.
27
Phổ NMR 3.4.2.
28
Phổ MS 3.4.3.
33
3.5. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-IMINO-1,3-THIAZOL TỪ MỘT SỐ
DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-
GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
34
Phổ IR 3.5.1.
35
Phổ MS 3.5.3
43
3.6. VỀ TỔNG HỢP 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ 3-
ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA--O-ACETYL-β-D-
GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
44
3.6.1. Phổ IR
45
3.6.2. Phổ NMR
46
3.6.3. Phổ MS.
50
3.7. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT ĐÃ CHUYỂN HÓA
50
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................. 53
\
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................ 54
DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất (2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazid .......................................................................................................
Hình 3.2. Phổ IR của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon .........................................................................
Hình 3.3. Phổ IR của 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Hình 3.4. Phổ 1H NMR của 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon
Hình 3.5. Phổ giãn 1H NMR của 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon ......................................................................................................
13C NMR
Hình 3.6. Phổ của 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon ......................................................................................................
Hình 3.7. Phổ MS của 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon
Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................
Hình 3.9. Phổ 1H NMR của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon ..........................
Hình 3.10. Phổ giãn 1H NMR của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon
Hình 3.11. Phổ 13C NMR của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .
Hình 3.12. Phổ giãn 13C NMR của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .
Hình 3.13. Phổ MS của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................
Hình 3.14. Phổ IR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiazol từ dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .........................................
Hình 3.15. Phổ 1H NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiazol từ dẫn xuất 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................
Hình 3.16. Phổ 13C- NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiazol từ dẫn xuất 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................
Hình 3.17. Phổ giãn 13C- NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiazol từ dẫn xuất 3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .
Hình 3.18. Phổ MS của 4,5-dihydro-1,3,4-thiazol từ dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .........................................
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Một số dẫn xuất 3-acetylcoumarin đã tổng hợp ....................................
Bảng 3.2. Một số hợp chất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyrannosyl)thiosemicarbazon thế .................................................................
Bảng 3.3. Một số hợp chất 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyrannosyl)-thiosemicarbazon
thế
Bảng 3.4. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của các dẫn xuất 3-
acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế ................................
Bảng 3.5. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của các dẫn xuất 3 –
acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế ................................
Bảng 3.6. Phổ MS của các dẫn xuất 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon ......................................................................................................
Bảng 3.7. Một số hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế ...................................
Bảng 3.8. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của các 2-imino-1,3-thiazol từ 3-
acetylcoumarin(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế
Bảng 3.9. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số 2-imino-1,3-thiazol từ
3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế
Bảng 3.10. Phổ MS của một số 2-imino-1,3-thiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-
acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế ................................................
Bảng 3.11. Phổ 1H NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế ...................................
Bảng 3.12. Phổ 13C NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3 - acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..........................
13C NMR : Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân
CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
carbon-13)
DMF : Dimethylformamid
DMSO : Dimethyl sulfoxide
DMSO-d6 : Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa
1H NMR : Proton Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)
Đnc : Điểm nóng chảy
HMBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ tương tác xa 13C-1H)
HSQC : Heteronuclear single quantum correlation (phổ tương tác gần 13C-1H)
IR : InfraRed spectrometry (phổ hồng ngoại)
MS : Mass Spectrometry (phổ khối lượng)
TMTD : Tetramethylthiuram disulfide
δ : độ chuyển dịch hóa học
MỞ ĐẦU
Người ta đã biết rằng, hiện nay xu thế tổng hợp các dẫn xuất có chứa hợp phần
monosaccaride đã và đang thu hút được sự quan tâm của các nhà hoá học hữu cơ. Những
dẫn xuất của chúng thể hiện những hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân
tử có hệ thống liên hợp, điển hình là các hợp chất kiều thiosemicarbazon của
monosaccaride.
Thiosemicarbazon là lớp các hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa
dạng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm [27], kháng virut [32], chống ung thư
[16,17],chống sốt rét [31], ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [23,31]. Bên cạnh đó, hợp chất
chúng còn được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học như tinh thể học, hóa
học siêu phân tử, và ngành quang điện tử [30]. Ngoài ra, các hợp chất dẫn xuất của
thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại [13,29]. Những phức chất
này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và
chống ung thư v.v...[19,28]. Chính vì vậy mà ngày nay càng nhiều các hợp chất
thiosemicarbazon khác nhau đã và đang được tổng hợp và nghiên cứu tính chất.
Các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có
mặt hợp phần phân cực của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các
dung môi phân cực như nước, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrate là
những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic,
coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các
hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà nó còn đóng vai trò
quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây
trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Như người ta đã biết phương pháp cổ điển để tổng hợp các thiosemicarbazon
trước đây là đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng, phương pháp này cần thời gian phản ứng
khoảng 2-3 giờ và hiệu suất phản ứng thường không cao. Gần đây một số các hợp chất
thiosemicarbazon đã được tổng hợp bằng phương pháp lò vi sóng. Phản ứng được tiến
hành trong thời gian phản ứng chỉ khoảng 35-40 phút, hiệu suất phản ứng đạt 68-90%
[23,28,29].
Với mục đích góp phần nghiên cứu về lĩnh vực hoá học của các monosaccaride và
hợp chất thiosemicarbazon, trong luận văn này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu tổng
hợp một số dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon khác nhau bằng phương pháp chiếu xạ sử dụng lò vi
sóng gia dụng.
Để đạt mục đích này, luận văn đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-acetylcoumarin. •
Tổng hợp (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid. •
Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- • galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Tổng hợp một số hợp chất dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (-D- • galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Tổng hợp một số 2-imino-1,3-thiazol từ các dẫn xuất của 3-acetylcoumarin • (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra- •
O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Thử hoạt tính kháng khuẩn của dãy hợp chất đã tổng hợp được. • •
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT
Isothiocyanat là những hợp chất có khả năng chống nấm và diệt khuẩn . Do có
khả năng hoạt động hóa học cao nên isothiocyanat được dùng làm chất đầu để điều
chế các hợp chất hữu cơ khác, trong đó có các dị vòng chứa lưu huỳnh.
Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm
isothiocyanat với các tác nhân nucleophil tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophil của
nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm
điện cao và sẽ mang điện tích âm còn nguyên tử carbon sẽ mang điện tích dương.
Khi tác nhân nucleophil tấn công vào nguyên tử carbon mang điện tích dương
phần của phân tử isothiocyanat, đồng thời nguyên tử nitơ bị proton hóa, trong khi đó
phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử carbon trong nhóm –NCS.
Ngược lại, sự cộng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác
nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. Do cấu trúc cộng hưởng của
nhóm -NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết
C=S hoặc C=N [18,20].
Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra một hướng
nghiên cứu về loại hợp chất chứa nhóm keton có nhân thơm. Để tổng hợp được những
hợp chất đó, các glycosyl isothiocyanat được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng
hàng loạt các phản ứng khác nhau, người ta đã tổng hợp được một số dẫn xuất
thiocarbazon có chứa hợp phần monosaccaride.
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ CÁC GLYCOSYL
THIOSEMICARBAZID
1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp thiosemicarbazid
1.2.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin
Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng
hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản [18].
1.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4
Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, di hoặc tri của
thiosemicarbazid [23].
1.2.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66-73% phụ
thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ [26]:
1.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydro sunfide
Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc di thiosemicarbazid [27].
1.2.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di và tri thiosemicarbazid từ các amin
Phản ứng đi qua hai bước: Bước đầu ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4-
triazolyl hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi dicloromethan ở nhiệt độ
phòng. Bước 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung
môi dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo thành [32].
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid
1.2.2.1. Phản ứng với các aldehyd
Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngưng tụ với hợp chất carbonyl . Sản phẩm
ngưng tụ sinh ra được gọi là thiosemicarbazon [17,19,24,25].
1.2.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazol
Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid
và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và TMTD (Tetrametylthiuram
disulfide).
Với CS2, phản ứng này đã được nghiên cứu vào năm 1956. Đây là phương pháp
cổ điển nhất để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol. Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-800C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra trong môi
trường kiềm yếu thì chỉ 50% tạo sản phẩm mong muốn. Sản phẩm trung gian được tạo
thành là (H2N-NH-CS)2S cần có acid mạnh mới chuyển hoá tạo thành dẫn xuất
thiadiazol. Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra qua một bước.
Phương trình phản ứng như sau:
Tetramethylthiuram disulfide (TMTD) hay thiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao
su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng
hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol. TMTD được điều chế bằng cách oxy hoá
muối natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxy hoá như hydro peroxyde,
natri nitrit.... Sơ đồ phản ứng như sau:
Phản ứng của các thiosemicarbazid và TMTD xảy ra theo phương trình sau:
Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc không có proton như DMF,
dioxan.
1.2.3. Tính chất của các glycosyl thiosemicarbazid
Các glycosyl thiosemicarbazid có tính chất hóa học tương tự như
thiosemicarbazid. Các glycosyl thiosemicarbazid có thể phản ứng với các hợp chất
carbonyl để tạo sản phẩm gọi là thiosemicarbazon [26,31,32]. Ví dụ:
Các dẫn xuất thiosemicarbazon của aldehyd và keton là các chất đầu quan
trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng [18,21,23,28,33,34].
1.3. TỔNG QUAN VỀ COUMARIN VÀ DẪN XUẤT
1.3.1. Giới thiệu chung về coumarin và dẫn xuất
Coumarin là một lớp hợp chất phát sinh trong thực vật, có mặt ở rất nhiều loại cây
như: đậu Tonka, cây oải hương, cỏ ngọt, cam thảo,... Sự có mặt của coumarin có tác dụng
chống sâu bệnh cho cây. Trong tự nhiên, coumarin thường tồn tại ở các dạng dẫn xuất: 7-
hydroxy coumarin, 6,7-dihydroxy-4- metylcoumarin, 7-metoxycoumarin,..
Coumarin và các dẫn xuất của nó là những hợp chất khá hoạt động, thích hợp cho
nhiều quá trình tổng hợp hữu cơ, ứng dụng để làm phụ gia thực phẩm, mỹ phẩm, tác nhân
nhạy quang, phẩm màu laser,... Và gần đây, người ta thấy rằng chúng còn có khả năng
chống virus HIV.
Về mặt hoá học, coumarin có thể ở dạng tự do hoặc kết hợp với đường glucose để
tạo ra các dẫn xuất coumarin glycoside. Trong y học, coumarin glycoside thể hiện hoạt
tính chống nấm, chống khối u, chống đông máu. Dicoumaron, waranin được sử dụng
nhiều nhất làm thuốc chữa răng miệng.
Sinh tổng hợp của coumarin ở thực vật thông qua sự thuỷ phân, glyco phân và
đóng vòng của acid cinamic. Trong phòng thí nghiệm, các coumarin được tổng hợp bằng
phương pháp Perkin, Pesmann và Knoevenagel.
1.3.2. Phƣơng pháp tổng hợp coumarin và dẫn xuất
1.3.2.1. Tổng hợp coumarin từ aldehyd salicylic và ester hay anhydrid của acid
carboxylic (Phương pháp Perkin)
Một phương pháp đơn giản và thuận tiện nhất để tổng hợp coumarin và dẫn xuất là
tác dụng của aldehyd salicylic thế và anhdryd acetic với xúc tác natri acetat. Phản ứng
của aldehyd salicylic với ester malonat cũng dẫn tới sự tạo thành dẫn xuất của coumarin.
Bên cạnh đó, phản ứng của aldehyd salicylic với ester malonat cũng dẫn tới sự tạo thành
dẫn xuất coumarin
1.3.2.2. Tổng hợp coumarin và dẫn xuất từ các phenol tác dụng 1,3-keto ester
(Phương pháp Pesmann)
Phương pháp ngưng tụ điển hình giữa các phenol và 1,3-keto ester với sự có mặt
của tác nhân ngưng tụ (H2SO4 đặc, AlCl3 khan, ...) sẽ thu được sản phẩm chứa vòng
coumarin. Điều đáng lưu ý nhất là phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác
nhau tuỳ theo cấu tạo của phenol và loại xúc tác.
Phản ứng này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu tạo của
phenol và loại xúc tác. Ví dụ, với resorcinol- một phenol có khả năng phản ứng cao,
người ta có thể tiến hành trong điều kiện êm dịu hơn.
Bên cạnh đó, hiện nay người ta có thể sử dụng phương pháp ngưng tụ
Knoevenagel với sự hỗ trợ của thiết bị chiếu vi sóng để thu được nhiều dẫn xuất
coumarin với hiệu suất cao và thời gian tiến hành nhanh hơn hai phương pháp trên.
1.3.3. Tính chất hoá học cơ bản của coumarin và dẫn xuất.
Coumarin dễ dàng tham gia vào các phản ứng thế electrophil cũng như thế
nucleophil và một số phản ứng khác.
1.3.3.1 Phản ứng với các tác nhân nucleophil:
a) Với ion hydroxy và alkoxyl
Coumarin khi bị thủy phân bởi kiềm chuyển thành muối của acid coumaric.
Nhưng các axit này không thể tách ra ở dạng tự do, bởi vì khi bảo vệ cấu hình cis của nối
đôi thì trong điều kiện đó chúng lại bị đóng vòng một cách tự diễn biến, Nếu tiếp tục xử
lý với kiềm trong thời gian dài sẽ xảy ra sự đồng phân hoá thành đồng phân trans và có
thể tách riêng ra ở dạng tự do:
b) Với amoniac và các amin
Coumarin không phản ứng với amoniac hay các amin để chuyển thành dẫn xuất 2-
quinolin ngay cả trong các điều kiện khắc nghiệt.
c) Phản ứng thế trên nguyên tử carbon
Sự tương tác của coumarin với các tác nhân Grignard xảy ra khá phức tạp. Lúc đầu
có thể diễn ra sự cộng hợp vào nguyên tử carbon-carbonyl. Chỉ trong trường hợp các
coumarin chứa nhóm thế ở vị trí 3 thì phản ứng mang đặc tính một giai đoạn:
Coumarin không chứa nhóm thế sẽ phản ứng với phân tử thứ 2 của tác nhân ở vị trí
2 hoặc 4 và có thể kèm theo sự mở vòng.
Các tác nhân nucleophil yếu hơn, như cyanide hay anion malonnitril có thể phản
ứng với coumarin ở vị trí 4:
1.3.3.2 Phản ứng với các tác nhân electrophil.
a) Phản ứng cộng hợp vào nguyên tử oxy carbonyl.
Trong môi trường nước của các acid mạnh, các coumarin không bị proton hóa và do
đó giá trị pKa của chúng không được biết.
Tuy nhiên, coumarin có thể tương tác với thuốc thử Merwein để tạo ra muối pyrili:
b) Phản ứng thế trên nguyên tử carbon của vòng.
Coumarin khi nitro hóa và sulfonic hóa chủ yếu nhận được các dẫn xuất 6 – mono
thế. Trong điều kiện khắc nghiệt hơn có thể xảy ra sự thế tiếp tục ở vị trí 3. Phản ứng acyl
hóa theo Friedel-Crafts xảy ra ở vị trí 6 của vòng coumarin . Nhưng phản ứng clorometyl
hóa lại xảy ra ở vị trí 3:
Bromo hóa coumarin có thể xảy ra theo chiều hướng thế electrophil ở các vị trí 3 và
6 trong điều kiện nhẹ nhàng cũng có thể xảy ra sự cộng hợp vào liên kết đôi 3-4:
c) Phản ứng với các chất oxy hoá
Coumarin tương đối bền với tác dụng của các chất oxy hoá. Trong trường hợp khi
mà sự oxy hoá xảy ra thì chúng sẽ bị oxy hoá hoàn toàn.
d) Phản ứng với các chất khử hóa
Hydro hóa xúc tác coumarin và khử hóa bằng LiAlH4 đều cho ta sản phẩm khử
hóa bình thường:
e) Một số phản ứng khác
Cũng như α-pyrol, coumarin có thể phản ứng như một dienophil trong phản ứng
Diels-Alder:
Khi được chiếu sáng, các coumarin được chuyển thành các sản phẩm dimer hóa:
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy
đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh). Phổ hồng ngoại được đo
trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr. Phổ 1H NMR và 13C NMR được ghi trên máy phổ ADVANCE Spectrometer
500MHz (BRUKER, Đức) trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội TMS.
Trong luận văn này, chúng tôi đã tổng hợp và chuyển hóa các dẫn xuất 3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Sơ đồ phản ứng chung như sau:
2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-ACETYLCOUMARIN
2.1.1. Tổng hợp 3- acetylcoumarin
Cho 10,44 ml (0,1 mol) salixylaldehyd và 12,36 ml (0,1 mol) ethyl acetoacetat vào
bình tam giác dung tích 100 ml, nhỏ 5-6 giọt piperidin vào hỗn hợp phản ứng, lắc mạnh
trong 30 phút. Sau đó làm lạnh đến nhiệt độ phòng, lọc hút thu được 9,42 g chất rắn màu
vàng, hiệu suất: 50%. Sản phẩm được kết tinh lại 3 lần trong ethanol 96% thu được tinh
thể màu vàng nhạt, ánh kim có Đnc : 110-111C.
2.1.2. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin
Cho vào bình cầu dung tích 50 ml hỗn hợp gồm 0,1 mol hợp chất 5-
clorosalixylaldehyd; 0,1 mol ethyl acetoacetat; 0,01 mol piperidin và 3-5 ml methanol
khan, lắc kĩ, thêm đá bọt. Tiến hành chiếu xạ gián đoạn trong lò vi sóng trong 40 phút.
Sau đó chuyển sản phẩm ra cốc. Để cho bay bớt dung môi ở nhiệt độ phòng, thu được
tinh thể. Lọc sản phẩm thu được bằng phễu lọc Buchner. Kết tinh lại sản phẩm từ ethanol
95%. Sản phẩm thu được dưới dạng tinh thể hình kim, màu vàng. Hiệu suất: 52%, Đnc :
200-202C.
Cho vào bình cầu dung tích 50 ml hỗn hợp gồm 0,1 mol hợp chất 5-bromosalixylaldehyd;
0,1 mol ethyl acetoacetat; 0,01 mol piperidin và 3-5 ml methanol khan, lắc kĩ, thêm đá bọt. Tiến
hành chiếu xạ gián đoạn trong lò vi sóng trong 40 phút. Sau đó chuyển sản phẩm ra cốc. Để cho
bay bớt dung môi ở nhiệt độ phòng, thu được tinh thể. Lọc sản phẩm thu được bằng phễu lọc
Buchner. Kết tinh lại sản phẩm từ ethanol 95%. Sản phẩm thu được dưới dạng tinh thể hình kim,
màu vàng chanh. Hiệu suất: 55%. Đnc : 230-231C.
2.1.3. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin
2.2.
TỔNG
HỢP
(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)-
THIOSEMICARBAZID
Hoà tan 3,89 g (10mmol) 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl
isothioxyanat (3) vào 70 ml dicloromethan trong bình cầu hai cổ. Lắp nhiệt kế và máy
khuấy. Hỗn hợp phản ứng được làm lạnh bằng nước đá đến 20ºC. Trong khi đó, hoà tan
1,2 ml hydrazin hydrat 100% vào 30 ml dicloromethan và cho vào phễu nhỏ giọt. Tiến
hành nhỏ giọt dung dịch này vào hỗn hợp phản ứng trong bình cầu trong khi khuấy đều,
sau đó tiếp tục khuấy hỗn hợp trong 2 giờ nữa và tiến hành cô dung môi dưới áp suất thấp
đến khi thu được dạng sirô màu trắng. Cho ethanol vào dạng sirô này lắc mạnh cho tan
ra, kết tủa trắng (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid (4) xuất
hiện. Lọc rửa kết tủa bằng ethanol 96% lạnh. Đnc : 197-198C, hiệu suất 50 %.
2.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-
ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
Quy trình phản ứng chung:
R=: H, Cl, Br
Cho vào bình cầu dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 2 mmol (0,84 g) hợp chất
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2 mmol 3-
acetylcoumarin thế và 3–5 ml methanol khan, 0,02 ml acid acetic băng. Tiến hành chiếu
xạ gián đoạn trong lò vi sóng trong 40 phút. Sau đó, chuyển sản phẩm ra cốc. Để cho bay
bớt dung môi ở nhiệt độ phòng, thu được tinh thể kết tinh. Đem lọc sản phẩm thu được
bằng phễu lọc Buchner. Kết tinh lại sản phẩm từ ethanol 96%.
2.3.1. Tổng hợp 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)
thiosemicarbazon
Cho vào bình cầu dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 2 mmol (0,84 g) hợp chất
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2 mmol (0,376 g) 3-
acetylcoumarin và 3- 5 ml methanol khan, 0,02 ml acid acetic băng. Chiếu xạ gián đoạn
trong lò vi sóng trong 40 phút. Kết tinh lại sản phẩm từ methanol. Đnc: 114-115ºC. Hiệu
suất phản ứng: 1 g (45%).
2.3.2. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Cho vào bình cầu dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 2 mmol (0,84 g) hợp chất
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2 mmol (0,45 g) 6-cloro-
3-acetylcoumarin và 3–5 ml methanol khan, 0,02 ml acid acetic băng. Chiếu xạ gián đoạn
trong lò vi sóng trong 40 phút. Kết tinh lại sản phẩm từ methanol. Đnc: 160-161ºC. Hiệu
suất phản ứng: 1,3 g (52%).
2.3.3. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Cho vào bình cầu dung tích 100 ml hỗn hợp gồm 2 mmol (0,84 g) hợp chất
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, 2 mmol (0.53 g) hợp chất
6-bromo-3-acetylcoumarin và 3–5 ml methanol khan, 0,02 ml acid acetic băng. Chiếu xạ
gián đoạn trong lò vi sóng trong 40 phút. Kết tinh lại sản phẩm từ methanol. Đnc: 159-
160ºC. Hiệu suất phản ứng: 1,5 g (58%).
2.4. SỰ DEACETYL HÓA MỘT SỐ DẪN XUẤT 3–ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-
TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMI-CARBAZON THẾ
Quy trình chung:
R=: H, Cl. Br
Cho 20 ml methanol khan vào bình cầu 100 ml đã được xấy khô. Sau đó cho tiếp
0,27 g Na kim loại vào khuấy cho đến khi natri phản ứng hết. Làm lạnh phản ứng về 20oC, thêm từ từ 1 mmol thiosemicarbazon vào và khuấy phản ứng trong 3 giờ, sau đó để
yên phản ứng thêm 2 giờ ở nhiệt độ thường. Trung hòa hỗn hợp phản ứng về môi trường
acid (pH=3-4) bằng acid HCl đặc. Lọc sản phẩm qua giấy lọc và rửa bằng methanol để
loại bỏ muối. Dịch lọc thu được để bay hơi, kết tủa tạo thành, lọc hút và kết tinh lại bằng
methanol.
Sau đây là các trường hợp cụ thể:
của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
2.4.1. Sự deacetyl hóa galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Từ 20 ml methanol, 0,27 g Na kim loại, 0,591 g (1mmol) 3-acetylcoumarin
tinh lại bằng
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galatopyranosyl)thiosemicarbazon. Kết methanol. Hiệu suất: 0,16 g (40%). Đnc: 164-166oC.
2.4.2. Sự deacetyl hóa của 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Từ 20 ml methanol, 0,27 g Na kim loại, 0,6 g (1mmol) 6-cloro-3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galatopyranosyl)thiosemicarbazon. Kết tinh lại bằng methanol. Hiệu suất: 0,12 g (32%). Đnc: 160-162oC.
2.4.3. Sự deacetyl hóa của 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Từ 20 ml methanol, 0,27 g Na kim loại, 0,67 g (1mmol) 6-bromo-3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galatopyranosyl)thiosemicarbarzon. Kết tinh lại bằng methanol. Hiệu suất: 0,15 g (30%) . Đnc: 170-172oC.
2.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-IMINO-1,3-THIAZOL TỪ MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D- GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ Quy trình chung:
R=: H, Cl. Br
Hòa tan 0,22 g ω-bromoacetophenon trong 20ml ethanol trong bình cầu dung tích
100ml. Thêm vào đó 1mmol thiosemicarbazon tương ứng, đun nóng nhẹ để hòa tan chất
phản ứng, sau đó thêm 0,25 g CH3COONa khan vào. Vừa đun nóng hồi lưu vừa khuấy
hỗn hợp ở 500C trong 2 giờ, để nguội, lọc bỏ muối, thu dịch lọc và để bay hơi ở nhiệt độ
thường, tinh thể tạo thành, lọc trên phễu Buchner. Kết tinh lại từ ethanol 96%.
Sau đây là các trường hợp cụ thể:
2.5.1. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Từ 0,22 g ω-bromoacetophenon trong 20ml ethanol, 0,591 g (1mmol) 3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon, 0,25 g CH3COONa khan. Kết tinh lại từ ethanol 96%. Hiệu suất: 0,45 g (55%) . Đnc: 110-112oC.
2.5.2. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Từ 0,22 g ω-bromoacetophenon trong 20ml ethanol, 0,625g (1mmol) 6-cloro-3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon, 0,25 g CH3COONa khan. Kết tinh lại từ ethanol 96%. Hiệu suất: 0,35 g (50%). Đnc: 120-121oC.
2.5.3. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-
acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Từ 0,22 g ω-bromoacetophenon trong 20ml ethanol, 0,67 g (1mmol) 6-bromo-3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon, 0,25 g
CH3COONa khan vào. Kết tinh lại từ ethanol 96%. Hiệu suất: 0,38 g (52%). Đnc: 98- 100oC.
2.6. TỔNG HỢP 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ 3-ACETYLCOUMARIN
(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-
GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
Trong bình cầu 100ml, thêm vào đó 0.591g (1mmol) 3 - acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon, hòa tan trong 40ml diclomethan,
thêm 10ml anhydrid acetic, đun hồi lưu cách thủy phản ứng trong 48h. Sản phẩm thu
được ở dạng dầu, đánh tan trong nước đá muối, chất rắn thu được lọc trên phễu Buchner,
kết tinh lại bằng ethanol. Tiến hành chạy sắc ký cột với chất nhồi silicagen, hệ ban đầu là
hexan – ethyl acetat = 2:1, sau đó tăng lên 1:1 và cuối cùng chạy 1:2 và rửa giải cột bằng ethyl acetat, sản phẩm thu được có màu trắng. Đnc: 117-118oC. Hiệu suất: 0,3 g (55%).
CHƢƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. VỀ TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN
Hiệu suất phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của 3-acetylcoumarin đạt từ 50%-55%.
Các kết quả thực nghiệm cụ thể được ghi lại trong Bảng 3.1.
Bảng 3.1. Một số dẫn xuất 3-acetylcoumarin đã tổng hợp
Hiệu suất (%)
R Đnc (C)
114-115 50 H
230-231 55 6-Br
213-214 52 6-Cl
3.2. VỀ TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZID
Để điều chế (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, chúng
tôi đã tiến hành phản ứng cộng hợp hydrazin hydrat vào dẫn xuất (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-
β-D-galactopyranosyl)isothiocyanat trong dung môi dicloromethan. Phản ứng xảy ra
theo Sơ đồ phản ứng 3.1.
Sơ đồ 3.1. Tổng hợp (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid.
Phản ứng cộng hợp này xảy ra dễ dàng, cho hiệu suất sản phẩm cao. (2,3,4,6-tetra-
O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid là chất rắn màu trắng, có điểm nóng
chảy cao, tan tốt trong các dung môi dicloromethan, cloroform, dioxan, benzen, toluen,
aceton, ít tan trong ethanol, methanol, không tan trong nước. Cấu trúc của hợp chất này
được xác nhận bằng các dữ kiện phổ IR.
Phổ hồng ngoại của sản phẩm thấy xuất hiện băng sóng hấp thụ của dao động hoá trị của nhóm N-H là 3333 cm-1, với độ biến dạng ở 1622 cm-1. Dao động hoá trị của nhóm C=O (ester) là 1747 cm-1. Nhóm C-O-C hấp thụ ở các tần số là 1223 cm-1 và 1041 cm-1. Dao động hoá trị đặc trưng cho nhóm C=S cũng đã xuất hiện với tần số là 1382 cm- 1. Các kết quả thu được từ phổ hồng ngoại chứng tỏ rằng phản ứng đã xảy ra (xem Hình
3.1).
Hình 3.1. Phổ IR của (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazid.
Phổ 1H NMR (ở tần số máy 500 MHz, trong dung môi DMSO-d6) của (2,3,4,6- tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid cho thấy có các vùng tín hiệu rõ
rệt, đặc trưng cho từng loại proton có mặt trong phân tử hợp chất này.
13C
Proton trong các nhóm NH và NH2 có các tín hiệu cộng hưởng với các độ chuyển dịch hoá học tương ứng như sau: 9,23 ppm (s, 1H, NHb); 8,12 ppm (s, 1H, NHa); 4,58 ppm (s, 2H, NH2). Tín hiệu 8,12 ppm của proton NHa có dạng tù rộng như thường thấy ở các tín hiệu proton ở nhóm NH có sự trao đổi proton, còn hai tín hiệu kia của nhóm NHb và NH2 có dạng nhọn hơn. Như vậy, trong trường hợp nhóm NHa có thể xảy ra sự trao đổi proton với với proton ở C-1, làm cho tín hiệu cộng hưởng của proton trong nhóm này bị bè ra. Các tín hiệu cộng hưởng của proton trong các nhóm liên kết N–H trên đều ở dạng đỉnh đơn, điều này cho thấy các proton này không có tương tác từ với nhau và với proton trong nhóm C-H.
của Phổ NMR
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)- thiosemicarbazid xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng đặc trưng cho các nguyên tử carbon có mặt trong phân tử như sau: nguyên tử carbon trong liên kết C=S có tín hiệu cộng hưởng ở 182.1 ppm. Các nguyên tử carbon trong liên kết C=O (ester) có tín hiệu cộng hưởng trong vùng 170,1-169,2 ppm. Các nguyên tử carbon trong hợp phần
đường có tín hiệu cộng hưởng trong vùng 95,3-61,4 ppm. Các nguyên tử carbon trong nhóm –CH3 (ester) có tín hiệu cộng hưởng trong vùng 20,6-20,2 ppm.
3.3. VỀ TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYANOZYL)THIOSEMICARBAZON THẾ Để tổng hợp các thiosemicarbazon thế chúng tôi tiến hành ngưng tụ (2,3,4,6-tetra- O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid với các 3-acetylcoumarin thế khác nhau để thu được các thiosemicarbazon tương ứng. Phản ứng ngưng tụ được thực hiện trong dung môi methanol khan, xúc tác bằng acid acetic băng. Quá trình được trình bày trong
Sơ đồ 3.2. Tổng hợp các dẫn xuất 3- acetyl (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế, trong đó R = H, Cl, Br.
Kết quả tổng hợp các thiosemicarbazon được dẫn ra trong Bảng 3.2.
Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và tinh chế được 03 hợp chất của 3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon từ tiền
chất (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid và các dẫn xuất 3-
acetylcoumarin thế.
Trong phổ IR của các hợp chất này xuất hiện các băng sóng hấp thụ đặc trưng cho
các nhóm chức có mặt trong phân tử. Các băng sóng hấp thụ mạnh trong vùng từ 1749- 1743 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm C=O (ester); từ 1234-1223 cm-1 và 1098-1038 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị đối xứng và bất đối xứng của liên kết C-
O-C (ester), các nhóm chức ester này có mặt trong hợp phần monosaccaride của phân tử.
Dao động hoá trị của nhóm C=N xuất hiện trong vùng từ 1620-1600 cm-1 với cường độ
trung bình hoặc yếu. Băng sóng hấp thụ có cường độ trung bình nằm trong vùng từ 1378- 1370 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm C=S của thiosemicarbazon . Các liên
kết NH trong phân tử thiosemicarbazon được đặc trưng bằng các băng sóng hấp thụ nằm trong vùng 3390-3323 cm-1 và 3332-3298 cm-1. Vòng benzen của nhân coumarin cho dao động hoá trị của liên kết C=C trong vùng 1590-1526 cm-1 và 1485-1400 cm-1 và dao động biến dạng của liên kết C-H ở vùng 3060-3034 cm-1. Ngoài ra trong phổ còn chỉ ra các
bước sóng hấp thụ đặc trưng cho các liên kết C-H alkyl (xem Hình 3.2).
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon (với bột KBr).
Hiệu suất, nhiệt độ nóng chảy và phổ hồng ngoại của các hợp chất 3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon đã tổng
hợp được trình bày trong Bảng 3.2. Các kết quả thu được từ phổ hồng ngoại chứng tỏ
rằng phản ứng đã xảy ra.
Bảng 3.2. Một số hợp chất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế
Phổ IR (cm-1) H Hợp R Đc (ºC) chất (%) νNH νC=O νC-O-C νC=S νC=N
1742; H 165-167 45 3314 1210 1366 1614 1 1677
6-Cl 158-160 56 3313 1738 1230; 1082 1371 1622 2
6-Br 243-244 60 3316 1736 1230; 1083 1370 1623 3
3.4. VỀ SỰ DEACETYL HÓA MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN
(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMI-
Phản ứng deacetyl hóa của một số dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-
CARBAZON THẾ
acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon được thực hiện bằng phản ứng với natri
methylat trong dung môi methanol. Hỗn hợp phản ứng được khuấy trong 3 giờ ở nhiệt độ
phòng, sau đó để yên phản ứng thêm 2 giờ nữa ở nhiệt độ thường. Trung hòa hỗn hợp
phản ứng về môi trường acid (pH= 3-4) bằng acid HCl đặc. Lọc sản phẩm qua giấy lọc và
rửa bằng methanol để loại bỏ muối. Dịch lọc thu được để bay hơi, kết tủa tạo thành, lọc
hút và kết tinh lại bằng methanol. Quá trình phản ứng được trình bày trong Sơ đồ 3.3.
Sơ đồ 3.3. Tổng hợp các dẫn xuất 3- acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon
thế, trong đó R = H, Cl, Br.
Hiệu suất sản phẩm đạt được từ 30-40% . Sản phẩm là chất rắn có màu từ vàng
nhạt đến đậm, có nhiệt độ nóng chảy cao, tan dễ dàng trong các dung môi hữu cơ thông
thường (ethanol, methanol, dicloromethan, cloroform, toluen, benzen, ethyl acetat,
aceton). Các chất đã chuyển hóa được dẫn ra trong Bảng 3.3. Cấu trúc của các dẫn xuất
3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon đã tổng hợp được xác nhận bằng các phương pháp phổ như IR , 1H NMR, 13C NMR, MS.
3.4.1. Phổ IR
Sự hình thành dẫn xuất 3-acetylcoumarin (β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon có thể được xác nhận sơ bộ bằng phổ IR. Khi phản ứng deacetyl xảy ra, băng sóng hấp thụ ở vùng 3300-3388cm–1 đặc trưng cho dao động
hóa trị của liên kết O–H có cường độ mạnh, đồng thời băng sóng hấp thụ nằm trong vùng 1749-1743 cm–1 của nhóm C=O ester trong vòng galactopyranosyl đã biến mất. (xem
Bảng 3.3 và Hình 3.3). Các băng sóng hấp thụ khác đặc trưng vòng coumarin nói chung
chỉ dịch chuyển không đáng kể trong phổ IR của các hợp chất 3-acetylcoumarin (β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế khi so sánh với phổ IR của các 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế tương ứng.
Hình 3.3. Phổ IR của 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Bảng 3.3. Một số hợp chất 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
thế
Phổ IR (cm-1) H Hợp R Đc (ºC) chất (%) νOH νC=O νC-O-C νC=S νC=N
H 164-166 40 3355 1688 1246; 1108 1369 1609 6a
6b 6-Cl 160-162 32 3419 1707 1245; 1085 1375 1620
6c 6-Br 170-172 30 3388 1707 1239; 1079 1370 1603
3.4.2. Phổ NMR
Trong phổ 1H NMR với dung môi DMSO-d6 cho thấy các proton của gốc đường
có độ chuyển dịch hóa học nằm trong vùng từ 3,12-5,40 ppm. Độ chuyển dịch hóa học
các proton của nhân thơm nằm trong vùng từ 7,30-8,36 ppm. Proton Hb cho doublet ở
khoảng 8,50 ppm và proton Ha cho singlet ở khoảng 10,80 ppm. Hằng số tương tác spin-
spin giữa proton H1 và H2 là 9,1-9,5 Hz chứng tỏ liên kết C1-N nằm ở dạng anome β. Độ
chuyển dịch hoá học của các proton trong các hợp chất dẫn xuất 3-acetylcoumarin (β-D- galactopyranozyl)thiosemicarbazon cụ thể trong phổ 1H NMR (DMSO-d6) được dẫn ra
trong Bảng 3.4.
1H NMR của hợp chất 3-acetylcoumarin
Khi so sánh phổ (β-D-
galactopyranozyl)thiosemicarbazon với các 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β- D-galactopyranozyl)thiosemicarbazon tương ứng ta nhận thấy rằng trên phổ 1H NMR của
các 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranozyl)thiosemicarbazon các tín hiệu cộng hưởng
của proton có mặt trong nhóm acetyl ở vòng đường nằm trong vùng =1,99-1,96 ppm đã biến mất (tín hiệu này có mặt trong phổ 1H NMR của hợp chất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranozyl)thiosemicarbazon.
1H NMR
(β-D-
Hình 3.4. Phổ dẫn xuất 3-acetylcoumarin
galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
1H NMR dẫn
Hình 3.5. Phổ giãn xuất 3-acetylcoumarin (β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Bảng 3.4. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của các dẫn xuất 3-
acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế
Proton 6a (R=H) 6b (R=6-Cl)
10,81 (s,1H) 10,82 (s,1H) NH-a
8,56 (d, 1H, J 9,0 Hz) 8,50 (d, 1H, J 9,0 Hz) NH-b
8,36 (s, 1H) 8,30 (s, 1H) H-4’
7,82 (s, 1H) 7,96-7,85 (m, 1H) H-5’
7,42-7,38 (m, 1H) - H-6’
7,44 (t, 1H, J 7,25 Hz) 7,48 (t, 1H, J 10,0 Hz) H-7’
7,77 (d, 1H, J 8,5 Hz) 7,69-7,67 (m, 1H) H-8’
5,40 (dd, 1H, J 3,25;J 9,5 Hz) 5,38-5,34 (m, 1H) H-1
3,63 (t, 1H, J 9,5 Hz) 3,66 (t, 1H, J 9,5 Hz) H-2
3,39-3,35 (m, 1H) 3,38-3,34 (m, 1H) H-3
3,39-3,35 (m, 1H) 3,38-3,34 (m, 1H) H-4
3,39-3,35 (m, 1H) 3,38-3,34 (m, 1H) H-5
3,16-3,13 (m, 1H) 3,15-3,12 (m, 1H) H-6a
3,16-3,13 (m, 1H) 3,15-3,12 (m, 1H) H-6b
3,48-3,46 (m, 2H) 3,48-3,45(m, 2H) OH 3,25-3,22 (m, 2H) 3,27-3,21 (m, 2H)
2,28 (s, 3H) 2,28 (s, 3H) C=NCH3
13C NMR của các của các dẫn xuất 3-acetylcoumarin
Phổ (β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế cho thấy có các vùng tín hiệu rõ rệt, đặc trưng
cho từng loại carbon có mặt trong phân tử của các hợp chất này. Nguyên tử carbon trong
liên kết C=S có tín hiệu cộng hưởng ở =179.3–179,9 ppm. Các nguyên tử carbon trong
liên kết C=O (ester) có trong vòng coumarin có tín hiệu cộng hưởng trong vùng =158,8-
158,5 ppm. Các nguyên tử carbon trong hợp phần galactopyranosyl có tín hiệu cộng
hưởng trong vùng =83,8-60,8 ppm. Nguyên tử carbon trong nhóm –CH3 liên kết với –
C=N có tín hiệu cộng hưởng ở =16,1-16,0 ppm (xem Hình 3.5 và Bảng 3.5).
13C NMR của hợp chất 3-acetylcoumarin
Khi so sánh phổ (β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế với các 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-
acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế tương ứng ta nhận thấy rằng trong
phổ của các 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế không xuất
hiện các tín hiệu cộng hưởng trong vùng từ 2,0-1,9 ppm của nhóm CH3CO trong hợp
phần đường tương ứng.
13C
(β-D-
Hình 3.6. Phổ NMR của 3-acetylcoumarin
galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Bảng 3.5. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của các dẫn xuất 3-
axctylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế
6a (R=H) 179,8 158,8 153,3 83,8 72,7 78,6 69,8 77,5 60,8 125,7 132,5 129,2 118,7 124,7 124,4 141,9 146,9 16,1 6b (R=6-Cl) 179,9 158,5 152,0 83,8 72,3 78,7 69,8 77,5 60,8 128,1 132,0 128,5 118,2 126,8 120,2 140,7 146,5 16,1 Carbon-13 C=S C=O (lacton) C=N C-1 C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 C-3’ C-4’ C-5’ C-5’a C-6’ C-7’ C-8’ C-8’a C=N-CH3
3.4.3. Phổ MS
Phổ MS của một số dẫn xuất 3-acetylcoumarin (β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế cho pic ion phân tử, thường ở dạng [M-2H], với
cường độ khá mạnh, thường là pic cơ sở (với cường độ 100%). Sự phân mảnh của pic ion
phân tử này là không đáng kể, do năng lượng bắn phá được sử dụng trong phương pháp
ion hoá ESI là khá thấp. Số khối của pic ion phân tử này phù hợp với trọng lượng phân tử
tính toán theo công thức phân tử. Ngoài ra trên phổ khối của chất có chứa Cl trong phân
tử thì sẽ xuất hiện các pic ion đồng phân với tỉ lệ xấp xỉ 3:1.
Hình 3.7. Phổ MS của 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Bảng 3.6. Phổ MS của các dẫn xuất 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
STT Nhóm thế
H 6-Cl M (tính toán, Da) 423 457/459 [M]+ - 459,7 [M-2H]+ 421,5 - 6a 6c
3.5. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-IMINO-1,3-THIAZOL TỪ MỘT SỐ
DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-
GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
Sự đóng vòng giữa thiosemicarbazon và ω-bromoacetophenon là phản ứng của
hợp chất chứa chức thioure với các dẫn xuất chứa ω-bromoacetophenon. Phản ứng xảy
ra trong dung môi dicloromethan, với sự có mặt của CH3COONa, hồi lưu cách thủy
trong vòng 2 giờ, kiểm tra sự hình thành sản phẩm bằng sắc ký bản mỏng. Sản phẩm
thu được có màu từ vàng nhạt đến vàng đậm, nhiệt độ nóng chảy thấp. Phản ứng xảy
ra theo Sơ đồ 3.4.
Sơ đồ 3.4. Tổng hợp các dẫn xuất 2-imino-1,3-thiazol từ các 3- acetyl (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế, trong đó R =: H, Cl, Br.
Kết quả tổng hợp các 2-imino-1,3-thiazol từ các dẫn xuất 3- acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế được dẫn ra trong
Bảng 3.7.
Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và tinh chế được 3 dẫn xuất 2-imino-1,3-thiazol
từ các 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon
và ω-bromoacetophenon. Cấu trúc các sản phẩm đã tổng hợp được xác nhận bằng các phương pháp phổ như: IR, 1H NMR, 13C NMR và MS.
3.5.1. Phổ IR
Trên phổ hồng ngoại quan sát được các băng sóng hấp thụ đặc trưng cho các nhóm
chức có mặt trong phân tử. Băng sóng hấp thụ đặc trưng của nhóm NH đã biến mất; vùng 1611-1601 cm-1 ứng với dao động nhóm C=N, băng sóng hấp thụ đặc trưng cho nhóm chức C=O (ester) xuất hiện ở vùng 1756-1746 cm-1. Dao động đối xứng và bất đối xứng của nhóm C-O-C (ester) ở 1225-1218 cm-1 và 1054-1037 cm-1. Băng sóng hấp thụ của liên kết C=C nằm ở 1560- 1490 cm-1(Bảng 3.7).
Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Bảng 3.7. Một số hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế
Phổ IR (cm-1) H
Đc (ºC) (%) R νC=O νC-O-C νC=C νC=N
164-166 55 1756; 1724 1218; 1037 1528; 1560; 1490 1601 H
6-Cl 160-162 1746,72 1225; 1054 1525; 1560; 1495 1612 50
6-Br 170-172 1750 1219; 1038 1526; 1561; 1494 1609 52
3.5.2 Phổ NMR
Phổ 1H NMR (ở tần số máy 500 MHz, được đo trong dung môi DMSO-d6) của
các hợp chất 2-imino-1,3-thiazol, được tổng hợp từ dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế cho thấy có các vùng tín hiệu
rõ rệt, đặc trưng cho từng loại proton có mặt trong phân tử hợp chất này. Các tín hiệu
cộng hưởng nằm trong các vùng sau (Bảng 3.8):
- Vùng = 8,18-6,83 ppm đặc trưng cho tín hiệu của proton trong vòng thơm;
- Vùng = 6,43-6,39 ppm đặc trưng cho tín hiệu của proton liên kết với C-S;
- Vùng = 6,28-3,50 ppm đặc trưng cho tín hiệu của proton trong vòng đường;
- Vùng = 2,12 -1,78 ppm, ở một số tín hiệu singlet đặc trưng cho các nhóm
methyl của chức ester.
Khi so sánh phổ 1H NMR của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol với các hợp chất 3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranozyl)thiosemicarbazon thế tương ứng ta nhận thấy rằng ở phổ 1H NMR của các hợp chất 2-imino-1,3-thiazol xuất hiện các
tín hiệu chồng chập trong vùng = 8,18-6,83 ppm đặc trưng cho tín hiệu của proton trong
vòng thơm .
Hình 3.9. Phổ 1H NMR của 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Hình 3.10. Phổ giãn 1H NMR của 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Bảng 3.8. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số 2-imino-1,3-thiazol từ
3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế,
trong đó R=: H, Cl, Br
Proton 7a (R=H) 7b (R=6-Cl) 7c (R=6-Br)
8,18 (s, 1H) 8,18 (s, 1H) H-4’
8,03 (t, 1H, J 3,0 Hz) 7,82-7,77 (m, 1H) H-5’
8,18 (s, 1H) 7,88 (dd, 1H, J 2,5&4,25 Hz) 6,71 (t, 1H, J 3,0 Hz) - - H-6’
7,42-7,39 (m, 1H) 6,87 (t, 1H, J 9,0 Hz) 7,46-7,41 (m, 1H) H-7’
7,82-7,77 (m, 1H) 7,67-7,65 (m, 1H) 7,82-7,77 (m, 1H) H-8’
7,54-7,49 (m, 1H) 7,49-7,4 (m, 1H) 7,46-7,41 (m, 1H) H-2’’
7,45-7,43 (m, 1H) 7,58-7,54 (m, 1H) 7,57-7,52 (m, 1H) H-3’’
7,54-7,49 (m, 1H) 7,49-7,4 (m, 1H) 7,46-7,41 (m, 1H) H-4’’
7,45-7,43 (m, 1H) 7,58-7,54 (m, 1H) 7,57-7,52 (m, 1H) H-5’’
7,54-7,49 (m, 1H) 7,49-7,4 (m, 1H) 7,46-7,41 (m, 1H) H-6’’
6,39 (s, 1H) 6,42 (s, 1H) 6,43 (s, 1H) H-5’’’
5,42 (d, 1H, J 9,5 Hz) 6,30 (t, 1H, J 9,5 Hz) 5,36-5,34(m, 1H) H-1
5,38 (d, 1H, J 9,5 Hz) 5,30-5,27 (m, 1H) 5,30-5,26(m, 1H) H-2
5,04 (t, 1H, J 9,0 Hz) 5,30-5,27 (m, 1H) 5,22-5,20 (m, 1H) H-3
4,19 (d, 1H, J 9,0 Hz) 4,19-4,18 (m, 1H) H-4
4,11-4,09 (m, 1H) 4,18-3,98 (m, 1H) H-5
4,17 (d, 1H, J 5,0 Hz) 5,20 (t, 1H, J 10,0 Hz) 4,13 (dd, 1H, J 2,5&5,5 Hz ) 4,91 (t, 1H, J 6,0 Hz) 4,18-3,98 (m, 1H) H-6a
4,11-4,08 (m, 1H) 2,02-1,87 (s, 12H, 4xCH3) 2,43 (s, 3H) 4,08-4,01 (m, 1H) 2,06-1,77 (s, 12H, 4xCH3) 2,49 (s, 3H) 4,18-3,98 (m, 1H) 2,07-1,8 (s, 12H, 4xCH3) 2,12 (s, 3H) H-6b CH3CO (ester) C=NCH3
Trong phổ 13C NMR của một số hợp chất 2-imino-1,3-thiazol, được tổng hợp từ
3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế,
xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng sau ( Bảng 3.9):
- Tín hiệu cộng hưởng của nguyên tử carbon trong liên kết C=S nằm trong vùng
trường yếu ở vùng thiosemicarbazon biến mất.
- Tín hiệu của carbon trong liên kết CH=N nằm ở vùng = 157,9-155,6 ppm.
- Các nguyên tử carbon của nhóm C=O có độ chuyển dịch hóa học ở vùng =
170,0-166,6 ppm với 4 singlet tương ứng với 4 nhóm acetyl trong phân tử.
- Độ chuyển dịch hoá học các nguyên tử carbon trong vòng đường nằm trong vùng
từ 61,4-83,5 ppm.
- Carbon của nhóm metyl (acetyl) có độ chuyển dịch hóa học ở vùng = 20,4- 20,1
ppm.
Hình 3.11. Phổ 13C NMR của 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Hình 3.12. Phổ giãn 13C NMR của 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn xuất 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Bảng 3.9. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của 2-imino-1,3-thiazol từ (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế
Carbon-13 7a (R=H) 7b (R=6-Cl) 7c (R=6-Br)
169,9-168,4 170,2-168,1 169,9-168,1 C=O (ester)
159,1 158,7 158,7 C=O (lacton)
139,7 139,36 139,3
166,7 166,9 166,9 C=N-CH3 C-2’’’
140,6 140,0 140,0 C-4’’’
153,3 151,9 152,0 C-5’’’
126,7 128,3 128,3 C-1’’
118,8 125,3 127,6 C-2’’
115,8 120,3 120,6 C-3’’
124,6 125,3 128,3 C-4’’
115,8 117,2 118,1 C-5’’
118,8 119,4 126,1 C-6’’
82,9 83,5 83,3 C-1
67,2 67,4 67,6 C-2
72,7 72 4 72,2 C-3
69,8 64,4 64,4 C-4
72,3 71,2 71,2 C-5
61,6 61,6 61,4 C-6
125,7 128,1 128,7 C-3’
132,1 131,5 131,1 C-4’
130,2 130,6 129,4 C-5’
124,6 124,6 120,8 C-5’a
129,1 129,1 128,6 C-6’
126,7 126,7 124,6 C-7’
132,1 133,7 134,3 C-8’
159,1 145,6 155,3 C-8’a
16,09 16,10 17,1
20,4-20,0 20,4-20,0 20,5-20,3 C=N-CH3 CH3 (ester)
3.5.3 Phổ MS
Phổ ESI-MS của một số hợp chất 2-imino-1,3-thiazol được tổng hợp từ các dẫn
xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
thế cho pic ion phân tử, thường ở dạng [M+H] hay [M+Na], với cường độ khá mạnh,
thường là pic cơ sở (với cường độ 100%). Sự phân mảnh của pic ion phân tử này là
không đáng kể, do năng lượng bắn phá được sử dụng trong phương pháp ion hoá ESI là
khá thấp. Số khối của pic ion phân tử này phù hợp với trọng lượng phân tử tính toán theo
công thức phân tử. Ngoài ra trên phổ khối của chất có chứa Cl trong phân tử thì sẽ xuất
hiện các pic ion đồng phân với tỉ lệ xấp xỉ 3:1.
Hình 3.13. Phổ MS của 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-
O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Bảng 3.10. Phổ MS của một số 2-imino-1,3-thiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-
acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế
M [M]+ [M+H]+ [M+Na]+ STT Nhóm thế (tính toán,
Da)
690,716 H 7a
726,149 6-Cl - - 7b
770,600 6-Br - - 7c
Như vậy bằng các phương pháp phổ ta có thể đưa ra khẳng định rằng cấu trúc của
2-imino-1,3-thiazol là phù hợp với dự kiến.
3.6. VỀ TỔNG HỢP 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ 3-
ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA--O-ACETYL-β-D-
GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
Để tổng hợp các 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-
O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon chúng tôi đã tiến hành đóng vòng các
hợp chất thiosemicarbazon đã tổng hợp được với anhydrid acetic trong dung môi
diclomethan. Phản ứng đóng vòng tiến hành tương đối dễ dàng, hiệu suất phản ứng đạt
55%, sản phẩm thu được có màu trắng. Phản ứng xảy ra theo Sơ đồ 3.5.
Sơ đồ 3.5. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4- thiadiazol từ 3- acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. Cấu trúc các sản phẩm đã tổng hợp được xác nhận bằng các phương pháp phổ như
IR, 1H NMR, 13C NMR và MS.
3.6.1. Phổ IR
Qua so sánh về điểm nóng chảy chúng tôi thấy điểm nóng chảy của sản phẩm thu
được là hoàn toàn khác so với hợp chất thiosemicarbazon ban đầu. Sự tạo thành hợp chất
4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon có thể được khẳng định sơ bộ thông qua dữ liệu phổ
IR của chúng. Trên phổ IR chúng tôi thấy có sự xuất hiện băng sóng hấp thụ ở 1622 cm-1
có cường độ trung bình đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=N trong vòng
thiadiazol. Băng sóng hấp thụ mạnh ở 1748 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của
nhóm C=O (ester); ở 1229cm-1 và 1039 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị đối xứng và
bất đối xứng của liên kết C-O-C (ester), các nhóm chức ester này có mặt trong hợp phần
monosaccaride của phân tử. Vòng benzen của nhân coumarin cho dao động hoá trị của
liên kết C=C trong vùng 1590-1526 cm-1 và 1485-1400 cm-1 và dao động biến dạng của
liên kết C-H ở vùng 3060-3034 cm-1. Ngoài ra trong phổ còn chỉ ra các bước sóng hấp
thụ đặc trưng cho các liên kết C-H alkyl (xem Hình 3.11).
Hình 3.14. Phổ IR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-
O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
3.6.2. Phổ NMR
Phổ 1H NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-
O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon cho thấy các tín hiệu cộng hưởng phù
hợp với cấu trúc của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol. Trong đó tín hiệu cộng hưởng
cúa các proton trong hợp phần đường nằm trong vùng từ 4,83-5,40 ppm. Các tín hiệu
cộng hưởng ở khoảng 8,5 ppm của proton NH-a và 10,5 ppm của NH-b đã biến mất.
Đồng thời trong vùng từ 2,14-2,49 ppm thấy xuất hiện thêm tín hiệu cộng hưởng của 3
proton trong nhóm acetyl được cộng vào nguyên tử nitrogen.
Hình 3.15. Phổ 1H NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Bảng 3.12. Phổ 1H NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế
δ (ppm)
Proton
7,95 (d, 1H, J 4,75 Hz) H-4’
7,84 (dd, 1H, J 4,5 & 7,5 Hz ) H-5’
7,43-7,36 (m, 1H) H-6’
7,43-7,36 (m, 1H, ) H-7’
7,64-7,60 (m, 1H) H-8’
H-1 H-2
5,36 (t, 1H, J 9,5 Hz) 5,11 (d, 1H, J 9,5 Hz) 4,93-4,83 (m, 1H) 4,93-4,83(m, 1H) 4,06 (m, 1H) 4,08-4,04 (m, 1H) 3,98 (d, 1H, J 4,25 Hz ) 1,998-1,896 (s, 12H, 4xCH3) H-3 H-4 H-5 H-6a H-6b CH3CO (ester)
2,28 (s, 3H)
2,34 (s, 3H) C=NCH3 CH3CO-N
Trên phổ 13C NMR tín hiệu cộng hưởng carbon trong liên kết C=S ở 179,4 ppm đã
biến mất, thay vào đó là tín hiệu cộng hưởng của nguyên tử carbon (C=O trong
NCOCH3) ở vùng 168,9-167,5 ppm. Nguyên tử carbon C=N (trong vòng thiadiazol) cộng
hưởng ở 148,8 ppm. Ngoài ra tín hiệu cộng hưởng cúa các nguyên tử carbon trong hợp
phần đường nằm trong vùng từ 61,7-82,0 ppm. Các nguyên tử cacrbon thơm có độ
chuyển dịch hóa học nằm trong vùng từ 157,9- 115,8 ppm, các nguyên tử carbon ở nhóm
C=O ester có tín hiệu cộng hưởng trong vùng từ 169,9-169,3 ppm, các nguyên tử carbon
ở nhóm methyl liên kết với C=O ester có tín hiệu cộng hưởng ở khoảng 20 ppm (Bảng
3.13).
Hình 3.16. Phổ 13C NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Hình 3.17. Phổ giãn 13C NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Bảng 3.13. Phổ 13C NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3 - acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Carbon-13 δ (ppm)
169,9-168,9 C=O (ester)
167,6 C=O (lacton)
82,0 C-1
72,8 C-2
81,8 C-3
71,9 C-4
79,5 C-5
68,0 C-6
61,8 C-2’’
157,9 C-5’’
124,7 C-3’
137,3 C-4’
129,1 C-5’
126,7 C-5’a
124,7 C-6’
115,8 C-7’
148,8 C-8’
152,7 C-8’a
26,6-23,6 CH3CO-N
20,5-20,3 CH3CO (ester)
3.6.3. Phổ MS.
Phổ MS của của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicacbazon cho pic ion phân tử ở dạng [M-4H]+ =
671 Da, với cường độ khá mạnh. Sự phân mảnh của pic ion phân tử này là không đáng
kể, do năng lượng bắn phá được sử dụng trong phương pháp ion hoá ESI là khá thấp. Số
khối của pic ion phân tử này phù hợp với trọng lượng phân tử tính toán theo công thức
phân tử.
Hình 3.18. Phổ MS của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-
Như vậy bằng các phương pháp phổ ta có thể đưa ra khẳng định rằng cấu trúc của
O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol là phù hợp với dự kiến.
3.7. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT ĐÃ CHUYỂN HÓA a) Hoá chất và vi trùng
+ Hoá chất: các hợp chất 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
glycopyranosyl)thiosemicarbazon đã tổng hợp được pha loãng theo các thang nồng độ
thấp dần, từ (5-10) thang nồng độ để tính giá trị nồng độ tối thiểu mà ở đó vi sinh vật bị
ức chế phát triển gần như hoàn toàn.
+ Môi trường thử: Miieller-Hinton(MH), Sabourous(SBR), thạch tương (TT).
+ Vi trùng:
- Vi khuẩn Gram(-): Escherichia coli ( ATCC 25992), Pseudomonas aeruginosa (
ATCC 25922).
- Cầu khuẩn Gram(+): Bacillus subtillis ( ATCC 27212), Staphylococcus aureus (
ATCC12222).
- Nấm sợi: Aspergillus niger (439), Fusarium oxysporum (M42).
- Nấm men: Candida albicans (ATCC 7754), Saccharomyces cereviside
(SH20).
b) Cách làm:
Láng vi khuẩn và nấm đã nuôi cấy lên bề mặt của môi trường (MH, SBR, TT) trên đĩa canh thang nuôi cấy qua đêm ở tủ ấm 37oC, đục lỗ và nhỏ thể tích dung dịch tương ứng ( 50 l) dung dịch chất thử, để trong tủ ấm 37oC khoảng 18-24 giờ, sau đó đọc kết quả
bằng việc đo đường kính vòng vô khuẩn (tính bằng mm), phối hợp với các phương pháp
tính toán để khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất này.
c) Nhận xét chung:
Tác dụng kháng vi khuẩn Gram(-): Escherichia coli ( ATCC 25992), Pseudomonas
aeruginosa ( ATCC 25922), cầu khuẩn Gram(+): Bacillus subtillis ( ATCC 27212),
Staphylococcus aureus ( ATCC12222), nấm mốc: Aspergillus niger (439), Fusarium
oxysporum (M42), nấm men: Candida albicans (ATCC 7754), Saccharomyces cereviside
(SH 20); của các chất đã chuyền hóa được xác định bằng việc đo độ lớn bán kính vòng vô
khuẩn theo phương pháp khuếch tán thạch tế bào. Kết quả cho thấy với các hợp chất 6a
và 6c có khả năng chống nấm mốc Aspergillus niger (439) đáng kể. Như vậy, ta có thể
thấy rằng, nhóm hydroxy trong phân tử có vai trò như nhóm kháng nấm mốc. Khi nhóm
thế này có mặt trong phân tử cùng với nhóm liên kết NHC(=S)NHN=C< thì khả năng
kháng nấm mốc của phân tử được tăng cao. Các hợp chất còn lại có hoạt tính kháng
khuẩn kém hơn.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Từ những nghiên cứu chuyển hoá các hợp chất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-
β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế ở trên, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
1. Đã tổng hợp được 3 hợp chất mới 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế khác nhau bằng phản ứng của 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicacbazid với các 3-acetylcoumarin
thế, trong sự có mặt của chất xúc tác acid acetic băng, trong dung môi methanol, bằng
phương pháp dùng lò vi sóng.
2. Đã deacetyl hóa thành công 3 dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế.
3. Đã đóng vòng thành công 4 dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế với ω-bromoacetophenon và anhydrid acetic.
4. Cấu trúc của các hợp chất đã chuyển hóa từ các dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon được chứng minh bằng các phương pháp vật lý hiện đại như phổ IR, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR, 13C
NMR) và phổ khối lượng MS.
5. Đã thăm dò hoạt tính sinh học của 6 hợp chất đã chuyển hóa từ các dẫn xuất 3-
acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon và nhận
thấy rằng các hợp chất 6a,6c có khả năng kháng nấm mốc tốt.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
• Lê Huy Chính, Nguyễn Vũ Trung (2005), Cẩm nang vi sinh vật y học, NXB Y học, Hà
Nội.
• Nguyễn Lân Dũng, Nguyễn Đình Quyến, Nguyễn Văn Ty (2003), Vi sinh vật học, NXB
Giáo dục, Hà Nội, tr. 25.
• Nguyễn Thị Kim Giang (2008), Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của một số
axetophenon glucopyranozyl thiosemicacbazon, Luận văn thạc sĩ khoa học, tr.40.
• Đặng Như Tại (1998), Cơ sở hóa học lập thể, NXB Giáo dục, Hà Nội, tr. 24.
• Nguyễn Đình Thành (2007), Thiết kế phân tử-mối liên quan giữa cấu trúc và tính chất
phân tử, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội, tr. 233.
• Nguyễn Đình Thành (2011), Cơ sở phương pháp phổ ứng dụng trong hoá học–NXB
Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội
• Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội,
tr. 77.
Tiếng Anh
• Baker A.D., Wong D., Lo S., Bloch M., Horoseglu G., Goldman N.L., Engel R., Liotta
D.C. (1978) “The reaction of N-aryl nitrones with dichloroketene: A new synthesis of
isatins”, Tetrahedron Let., 19, pp 219-222.
• Budakoti A., Abid M. and Azam A. (1961), “The chemistry of isothiocyanat”, Org.
Chem. Sulf. Comp., Ed. Kharasch. N, Oxford, 9, pp 326-327.
• Camarasa M. J., P. Fernandez-Resa, M. T. Garcia-Lopez, F. G. de las Heras, P. P.
Mendez-Castrillon, and A. San Felix (1984), “A New Procedure for the Synthesis of
Glycosyl Isothiocyanates”, Synthesis, pp 509-510.
• Campana M., Laborie C., Barbier G., Assan R. and Milcent R. (1991), “Synthesis and
cytotoxic activity on islets of Langerhans of benzamide thiosemicarbazone derivatives”,
Eur. J. Med. Chem., 26, pp 273-278.
• Castiñeiras A., E. Bermejo, J. Valdes-Martínez, G. Espinosa-Pérez and D. X. West
(2000),“Structural study of two N(3)-substituted thiosemicarbazid copper(II) complexes”,
J. Mol. Struct., 522, pp 271-278.
• Chiyanzu I., Hansell E., Gut J., Rosenthal P.J., McKerrow J.H., Chibale K. (2003),
“Synthesis and evaluation of isatins and thiosemicarbazone derivatives against cruzain,
falcipaiN-2 and rhodesain”, Bioorg. Med. Chem. Let., 13, pp 3527-3530.
• Diaz P., Phatak S.S., Xu J., Astruc-Diaz F., Cavasotto C.N. and Naguib M. (2009) “6-
Methoxy-N-alkyl Isatin Acylhydrazone Derivatives as a Novel Series of Potent Selective
Cannabinoid Receptor 2 Inverse Agonists: Design, Synthesis, and Binding Mode
Prediction”, J. Med. Chem., 52, pp 433-444.
• Dimmock, J. R.; Jonnalagadda, S. S.; Hussein, S.; Tewari, S.; Quail, J. W.; Reid, R. S.;
Delbaere, L. T. J.; Prasad, L. (1990) Evaluation of some thiosemicarbazones of arylidene
ketones and analogues for anticonvulsant activities, Eur. J. Med. Chem., 25, pp 581.
• Dolman, S. J., Gosselin, F., O'Shea, P. D., Davies, I. W. (2006), “Superior Reactivity of
Thiosemicarbazids in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles”, J. Org. Chem,
71(25), pp 9548-9551.
• Ferrari M.B., Capacchi S., Reffo G., Pelosi G., Tarasconi P., Albertini R., Pinelli S. and
Lunghi P. (2000) “Synthesis, structural characterization and biological activity of p-
fluorobenzaldehyde thiosemicarbazones and of a nickel complex”, J. Inorg. Biochem.,
81, pp 89-97.
• Fuentes J., Moreda W., Ortiz C., Robina I. and Welsh C. (1992), “Partially protected D-
glucopyranosyl isothiocyanates. Synthesis and transformations into thioure and
heterocyclic derivatives”, Tetrahedron, 48, Issue 31, pp 6413-6424.
• Hewawasam P., Meanwell N.A. (1994) “A general method for the synthesis of isatins:
Preparation of regiospecifically functionalized isatins from anilines”, Tetrahedron Let.,
35, pp 7303-7306.
• Kurkin A.V., Bernovskaya A.A., Yurovskaya M.A. (2009) “Synthesis of isatins with a
chiral substituent at the nitrogen atom”, Tetrahedron: Asymmetry (in press).
• Li-Rung Chen, Yu-Chin Wang, Yi Wen Lin, ShaN-Yen Chou, Shyh-Fong Chen, Lee Tai
Liu, Ying-Ta Wu, Chih-Jung Kuo, Tom Shieh-Shung Chen, ShiN-Hun Juang (2005)
“Synthesis and evaluation of isatin derivatives as effective SARS coronavirus 3CL
protease inhibitors”, Bioorg. Med. Chem. Let., 15, pp 3058-3062.
• Loupy A., Microwave in organic synthesis, I, 2th edition, WILEY-VCH Verlag GmbH &
Co. KGaA, Weinheim, (2006), pages pp 579-594.
• Matesic L., Locke J.M., Bremner J.B., Pyne S.G., Skropeta D., Ranson M., Vine K.L.
(2008) “N-Phenethyl and N-naphthylmethyl isatins and analogues as in vitro cytotoxic
agents”, Bioor. Med. Chem., 16, pp 3118-3124.
• Mohammad Abid and Amir Azam (2005), “1-N-Substituted Thiocarbamoyl-3-Phenyl-2-
Pyrazolines: Synthesis and In Vitro Antiamoebic Activities”, Eur. J. Med. Chem., 40, pp
935-942.
• Polychronopoulos, P.; Magiatis, P.; Skaltsounis, A. -L.; Myrianthopoulos, V.; Mikros, E.;
Tarricone, A,; Musacchio, A.; Roe, S. M.; Pearl, L.; Leost, M.; Greengard, P. and Meijer,
L. (2004) “Structural Basis for the Synthesis of Indirubins as Potent and Selective
Inhibitors of Glycogen Synthase Kinase-3 and CycliN-Dependent Kinases”, J. Med.
Chem., 47, pp 935-946.
• Prata C., Mora N., Lacombe J.-M., Maurizis J.-C., Pucci B. (1999), “Synthesis and suface-
active properties of glicosyl carbamates and thioures”, Carbohydr. Res., pp 4-14.
• Pretsch E., Buhlmann P., Affolter C., Structure Determination of Organic Compounds,
Tables of Spectral Data, Springer - Verlag, Berlin Heidelberg (2000).
• Rewcastle G.W., Sutherland H.S., Weir C.A., Blackburn A.G., Denny W.A. (2005) “An
improved synthesis of isonitrosoacetanilides”, Tetrahedron Let., 46, pp 8719-8721.
• Robyt J.F., Essentials of Carbohydrate Chemistry, Springer-Velarg N.Y. Inc., N.Y.-
BerliN-Heidelberg, (1998), pp 399
• Sharma S., Athar F., Maurya M.R. and Azam A. (2005), “Copper(II) complexes with
substituted thiosemicarbazones of thiophene-2-carboxaldehyde: synthesis,
characterization and antiamoebic activity against E. histolytica”, Eur. J. Med. Chem., 40,
pp 1414-1419.
• Silva J.F. M., Garden S.J. and Pinto A.C. (2001) “The Chemistry of Isatins: a Review
from 1975 to 1999”, J. Braz. Chem. Soc., 12, pp 273-324.
• Szilágyi L., Györgydeák Z., Duddeck, H. (1986), Aldose-aminoguanidine condensation
products: syntheses and NMR studies, Carbohydr. Res., 158, 67-70.
• Sriram, D., Yogeeswari, P., Thirumurugan, R., Pavana, R. K., (2006),” Discovery of New
Antitubercular Oxazolyl Thiosemicarbazones”, J. Med. Chem., 49, pp 3448-3450.
• Tarek A.-F., Faragany A.-H. M., and Ehsan A.-S H. (2003), “Antitubercular Activity and
Pharmacokinetic Studies of Some Schiff Bases Derived from 1- Alkyl isatin and
Isonicotinic Acid Hydrazide (INH)”, Arch. Pharm. Res., Vol 26, No 10, pp 778-784.
• Uphadyaya J.S. and Upadhyaya S.K. (1976), “ThiN-layer chromatographic separation of
the potential antituberculous agents N-aryl-N′p-methylbenzenesulphonyl
thiosemicarbazids”, J. Chromatogr. A, 152, Issue 2, pp 595-596.
• Vine, K. L.; Locke, J. M.; Ranson, M.; Pyneb, S. G. and Bremner, J. B. (2007) “In vitro
cytotoxicity evaluation of some substituted isatin derivatives”, Bioorg. Med.Chem, 15, pp
931-938.
• Witczak Z.J., “Monosaccharide Isothiocyanates: Synthesis, Chemistry, and Preparative
Applications” in “Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry”, Academ
Press, N.Y,Vol. 44, (1984), pp 91-145.
• Yogeeswari P., Sriram D., Saraswat V., Ragavendran J.V., Kumar M.M., Murugesan S.,
Thirumurugan R. and Stables J.P. (2003), “Synthesis and anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of N4-phthalimido phenyl (thio) semicarbazides”, Eur. J. Pharm.
Sci., 20, pp 341-346.
• Shmidt M.S., Reverdito A.M., Kremenchuzky L., Perillo* I.A. and Blanco M.M. (2008),
“Simple and Efficient Microwave Assisted N-Alkylation of Isatin”, Molecules, 13, pp
831-840.
![Luận văn Thạc sĩ: Tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thư của hợp chất lai chứa khung tetrahydro-β-carboline và imidazo[1,5-a]pyridine](https://cdn.tailieu.vn/images/document/thumbnail/2025/20250807/kimphuong1001/135x160/50321754536913.jpg)
