Nghiên cứu đa trung tâm tại Việt Nam về tình hình đề kháng kháng sinh của S. pneumoniae – kết quả từ 204 chủng phân lập từ bệnh nhân

Chia sẻ: Giang Duong Y Khoa | Ngày: | Loại File: DOC | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

275
lượt xem 53
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đặt vấn đề: Các nghiên cứu của ANSORP thực hiện trong các thời gian khác nhau đã cho biết là Việt Nam nằm trong điểm nóng phế cầu kháng kháng sinh. Tuy nhiên nghiên cứu của ANSORP tại Việt Nam chỉ dựa trên một vài trung tâm tại TP. Hồ Chí Minh

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu đa trung tâm tại Việt Nam về tình hình đề kháng kháng sinh của S. pneumoniae – kết quả từ 204 chủng phân lập từ bệnh nhân

Nghiên cứu đa trung tâm tại Việt Nam về tình hình đề kháng kháng sinh c ủa S. pneumoniae – Kết quả từ 204 chủng phân lập từ bệnh nhân P. H. Van*(1), P. T. Binh(2), B. T. T. Thuy(3), V. T. C. Hai(4), L. Q. Thinh(5), N. T. N. Lan(6), N. T. Ninh(7), N. T. Cuc(8), T.T.T. Trinh(9), L. T. K. Anh(10), P. V. Ca(11), D. M. Phuong(12). Tóm tắt Đặt vấn đề: Các nghiên cứu của ANSORP thực hiện trong các thời gian khác nhau đã cho biết là Việt Nam nằm trong điểm nóng phế cầu kháng kháng sinh. Tuy nhiên nghiên cứu của ANSORP tại Việt Nam chỉ dựa trên một vài trung tâm tại TP. Hồ Chí Minh. Mục tiêu nghiên cứu: Thực hiện một nghiên cứu đa trung tâm trên tòan quốc để có một cái nhìn tòan diện hơn về tình hình phế cầu đề kháng kháng sinh Phương pháp nghiên cứu: Trong thời gian từ 1/2002 đến 8/2005, có 204 chủng S. pneumoniae bao gồm 96 chủng xâm lấn và 108 chủng không xâm lấn được thu nhận từ 10 bệnh viện khác nhau t ại Việt Nam, bao gồm hai b ệnh viện lớn tại Hà Nội, một bệnh viện lớn tại Đà Nẵng, và 7 bệnh viện tại TP.Hồ Chí Minh. Các ch ủng vi khu ẩn này được làm thử nghiệm E-test để phát hiện đề kháng penicillin và amoxicillin/clavulanic acid và thử nghiệm kháng sinh đồ phương pháp khuếch tán kháng sinh trong thạch một số kháng sinh khác như macrolides, sulfamethoxazol/trimethoprim, chloramphenicol và fluoroquinolones. Kết quả: Kết quả cho thấy có đến 80% các S. pneumoniae kháng được penicillin với 38% là PRSP (penicillin resistant S. pneumoniae) và 42% PISP (penicillin intermediate S. pneumoniae); 72% đề kháng erythromycin, 86% kháng clarithromycin, 74% kháng azithromycin, 75% kháng sulfamethoxazol-trimethoprim và 29% kháng chloramphenicol; vi khuẩn hãy còn nhạy cảm cao với linezolide, các fluoroquinolones và amoxicillin/clavulanic acid với tỷ lệ đề kháng khá thấp từ 0% đến 2%. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy vi khuẩn PRSP có t ỷ l ệ đ ề kháng các kháng sinh erythromycin, clarithromycin, azithromycin và sulfamethoxazol-trimethoprim cao hơn một cách rất có ý nghĩa thống kê so với vi khuẩn PSSP. Ngoài ra, phân tích thống kê học bằng thử nghiệm χ2 cho thấy tỷ lệ PRSP của vi khuẩn từ nhóm các trung tâm nghiên cứu ở miền bắc với các vi khuẩn từ nhóm các trung tâm nghiên c ứu ở miền trung và miền nam là không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Cũng không thấy sự khác bi ệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ PRSP giữa hai nhóm bệnh nhân người lớn với nhóm bệnh nhân trẻ em và gi ữa nhóm các vi khuẩn S. pneumoniae xâm lấn với nhóm các vi khuẩn không xâm lấn. Phân tích mức đ ộ đ ề kháng với penicillin, kết quả MIC ghi nhận được từ thử nghiệm E-test cho thấy có MIC 90 của Penicillin là 2µg/ml; 1 (0.5%) chủng có MIC đến 32µg/ml, 1 (0.5%) có MIC 16µg/ml, 1 (0.5%) có MIC 6µg/ml, 18 (8.8%) có MIC 4µg/ml, và 17 (27.9%) có MIC 2µg/ml. Kết quả ghi nhận được từ thử nghiệm E-test đối với amoxicillin/clavulanic acid cho thấy chỉ có 2% vi khuẩn đề kháng được với kháng sinh này (MIC>4µg/ml). Kết quả cũng cho biết MIC90 của Amoxicillin/clavulanic acid là 2µg/ml; và trong số các khuẩn kháng amoxicillin/clavulanic acid có 1 (0.5%) chủng có MIC 32µg/ml và đây cũng là chủng có MIC đối với penicillin là 32 µg/ml, 1(0.5%) có MIC 12µg/ml, 1(0.5%) có MIC 8µg/ml, 2(1%) có MIC 6µg/ml. Có 94 chủng gồm 43 PRSP, 35 PISP và 16 PSSP được làm thử nghiệm E-test để xác định MIC đối với kháng sinh cefuroxim; kết quả cho thấy tất cả vi khuẩn PSSP đều nhạy cảm với cefuroxim với MIC≤ 1µg/ml, có đến 67% PRSP và chỉ có 9% PISP kháng được cefuroxim với MIC ≥ 4µg/ml và sự khác biệt về tỷ lệ đề kháng cefuroxime giữa hai nhóm PRSP và PISP là rất có ý nghĩa thống kê. Kết luận: Tỷ lệ PRSP của S. pneumoniae phân lập từ các bệnh phẩm khác nhau là khá cao, và kết quả này đòi hỏi các nhà lâm sàng nên xem xét lựa chọn amoxicillin-clavulanic acid như là kháng sinh đ ầu tay trong đi ều trị nhi ễm khuẩn hô hấp vì MIC cùa PRSP là hãy còn thấp hơn điểm gãy PK/PD của kháng sinh này. Abstract The multicenter study in Vietnam on the antibiotic resistance S. pneumoniae – The results from 204 clinical isolates Background: The ANSORP’ studies from different periodes of time have shown that Viet Nam is among the hot spot of S. pneumoniae resistance to antibiotics. But most of these studies were based on few centers in Ho Chi Minh city that may not be representative to the real situation of the whole Viet Nam Objectives: In order to have a better view of antibiotic resistance rate of S. pneumoniae in Viet Nam, it is recommended that the multicenters studies should be conducted from more research centers/hospitals across the country. Methods: From 1/2002 to 8/2005, 204 S. pneumoniae isolates with 94 invasive and 108 non-invasive were collected from 10 different hospitals in Việt Nam; including two big hospitals in Hanoi, one in Danang, and 7 in Hochiminh city. These isolates were carried out the E-test for detection the penicillin and the amoxicillin/clavulanic acid resistance. The sensitivity testing by the diffusion method were also carried out against other antibiotics like macrolides, sulfamethoxazol/trimethoprim, chloramphenicol and fluoroquinolones. Results: The received results demonstrated that 80% of the isolates were not sensible to penicillin with 38% were PRSP (penicillin resistant S. pneumoniae) and 42% were PISP (penicillin intermediate S. pneumoniae); 72% were * Tác giả chính, (1)Đại Hoc Y Dược TP. HCM, (2)Công ty Nam Khoa, (3)Công ty GSK, (4)BV. Nhân Dân Gia Định, (5)BV. Nhi Đồng 1, (6)BV. Phạm Ngọc Thạch, (7)BV. Nguyễn Tri Phương, (8)BV. Tai Mũi Họng TP. HCM, (9)BV. An Bình, (10)BV. Đa Khoa Đà Nẵng, (11)BV. Lâm Sàng Bệnh Nhiệt Đới, (12) BV. Bạch Mai 1
resistant to erythromycin, 86% to clarithromycin, 74% to azithromycin, 75% to sulfamethoxazol/trimethoprim and 29% to chloramphenicol; the isolate were still highly sensible to linezolide, fluoroquinolones and amoxicillin/clavulanic acid with the resistant ratio as low as 0% to 2%. The results also reported that the ratio of resistance to erythromycin, clarithromycin, azithromycin and sulfamethoxazol-trimethoprim in the PRSP were very high compare to the PSSP and these differences were highly statistical significant. In addition, the statistical analyses done by χ2 test revealed that the ratio of PRSP of the isolates taken from the centers in the North was not significant difference with that from the middle and the South of Viet Nam. There were also no significant difference between the ratio of PRSP of the isolates taken from adult and from children, and between the invasive and the non-invasive isolates. Analyze the levels of the resistance to penicillin, the MIC results came from the E-test reported that 2 µg/ml was the Penicillin MIC90; 1 (0.5%) isolate had its MIC to 32 µg/ml, 1 (0.5%) 16µg/ml, 1 (0.5%) 6µg/ml, 18 (8.8%) 4µg/ml, 57 (27.9%) 2µg/ml. The results came from the E-test of amoxicillin/clavulanic acid revealed that only 2% of the S. pneumoniae were resistant to this antibiotic (MIC>4µg/ml). The results also reported that 2µg/ml was the MIC90 of Amoxicillin/clavulanic acid; and among all the 5 isolates resistant to this antibiotic, 1(0.5%) had its MIC to 32 µg/ml and this is also the isolate with its MIC to penicillin to 32 µg/ml, 1(0.5%) 12µg/ml, 1(0.5%) 8µg/ml, and 2(1%) with MIC 6µg/ml. Ninety four isolates including 43 PRSP, 35 PISP and 16 PSSP were selected to be carried out the E-test to cefuroxime; the received results reported that all PSSP were sensible to cefuroxime with MIC ≤ 1µg/ml, 67% of PRSP and only 9% of PISP were resistant to cefuroxim with MIC ≥ 4µg/ml and this difference was highly statistical significant. Conclusions: The PRSP ratio in S. pneumoniae isolated from different clinical samples was quite high and these finding have required the physician consider amoxicillin-clavulanic acid as the first line antibiotic since the MIC of PRSP are still lower than PK/PD breakpoint of this antibiotic. Đặt vấn đề gửi đến từ một trung tâm nghiên cứu tại TP. Hồ Chí Minh[3]. Chính vì vậy, chúng tôi cho rằng để Theo các nghiên cứu của ANSORP[1,2,3], tình ghi nhận được tình hình đề kháng thật sự của S. hình S. pneumoniae đề kháng kháng sinh đang ở pneumoniae tại Việt Nam đối với các kháng tình trạng thật sự đáng báo động ở nhiều quốc sinh, cần thiết phải có một nghiên cứu đa trung gia châu Á. Nghiên cứu 1998-1999 [2] cho thấy tâm với sự tham gia của nhiều bệnh viện từ Bắc tình trạng trẻ em mang S. pneumoniae không vào Nam, và đó chính là lý do để chúng tôi thực nhạy cảm với penicillin là khá cao (70%-91%) ở hiện nghiên cứu này. Đài Loan, Hàn Quốc, Sri Lanka, và Việt Nam. Nghiên cứu 2000-2001[3] trên S. pneumoniae xâm Vật liệu và phương pháp nghiên cứu lấn phân lập được từ lâm sàng đã ghi nhận một Đây là nghiên cứu đa trung tâm với hai bệnh tỷ lệ đề kháng rất cao đối với penicillin ở Việt viện tại miền Bắc là Bệnh viện Bạch Mai và Nam (71%), Hàn Quốc (55%), Hồng Kông Viện Lâm Sàng Bệnh Nhiệt Đới, một bệnh viện (43%), và Đài Loan (39%). Tỷ lệ đề kháng cao tại miền Trung là Bệnh viện đa khoa Đà Nẵng, và có khuynh hướng chung ngày càng gia tăng bảy bệnh viện tại TP. Hồ Chí Minh là Bệnh đối với macrolides cũng được ANSORP ghi viện Phạm Ngọc Thạch, Bệnh viện Nhân Dân nhận tại hầu hết các quốc gia tham gia nghiên Gia Định, Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện Nhi cứu[4], đặc biệt tại Việt Nam (65% năm 1996- Đồng 1, Bệnh viện Nguyễn Tri Phương, Bệnh 1997, đến 88% năm 1998-2001), Hàn Quốc (từ viện An Bình và Bệnh viện Tai Mũi Họng. Thời 75% lên 85%), Trung Quốc (từ 35% lên 76%), gian nghiên cứu bắt đầu từ 1/2002 đến 8/2005. Singapore (từ 28% lên 53%), hay Đài Loan luôn Đối tượng là vi khuẩn S. pneumoniae với tiêu giữ ở mức độ cao (89% và 87%). Không chỉ vậy, chuẩn đưa vào là các chủng phân lập được t ừ nghiên cứu của ANSORP cũng ghi nhận S. các bệnh phẩm gửi đến xét nghiệm vi sinh pneumoniae đã bắt đầu đề kháng được các thường qui tại các phòng thí nghiệm vi sinh các ciprofloxacin tại Hồng Kông (11.8%), Sri Lanka bệnh viện. Tiêu chuẩn loại trừ, không đưa vào (9.5%), Philippine (9.1%) và Korea (6.5%). nghiên cứu là các chủng vi khuẩn được phân lập Mặc dù ghi nhận một tỷ lệ đặc biệt cao vi trước tháng 1/2002 và được lưu trữ tại phòng thí khuẩn S. pneumoniae của Việt Nam kháng nghiệm trước thời gian này, hay là các chủng penicillin và erythromycin, ANSORP cũng cho phân lập được trên cùng một bệnh nhân ở hai vị rằng tỷ lệ này chỉ có thể phản ảnh phần nào chứ trí lấy bệnh phẩm khác nhau hay là ở hai thời không thể nói lên được chính xác tình hình đề điểm khác nhau, hay là các chủng phân lập từ kháng kháng sinh của S. pneumoniae tại Việt quệt họng của bệnh nhân khoẻ mạnh hay không Nam vì ANSORP chỉ nghiên cứu các chủng được 2
bị nhiễm khuẩn hô hấp. Các chủng S. chủng), Bệnh Viện Đa Khoa Đà Nẵng (14 pneumoniae phân lập được từ các bệnh viện chủng), Bệnh Viện Chợ Rẫy (05 chủng), Bệnh được cấy giữ trên mặt các ống thạch nâu (CA) Viện Nhi Đồng 1 (74 chủng), Bệnh Viện An và gửi ngay trong vòng không quá một tuần đến Bình, Bệnh Viện Nguyễn Tri Phương, Bệnh trung tâm nghiên cứu là phòng thí nghiệm vi sinh viện Đa Khoa Cần Thơ, và Bệnh Viện Tai Mũi của Bộ môn Vi Sinh, Khoa Y, Đại Học Y Dược Họng TP. Hồ Chí Minh (11 chủng). Xét về TP. Hồ Chí Minh kết hợp với Công Ty Nam nguồn gốc bệnh phẩm, có 108 chủng được coi là Khoa (WHO-GLP). Tại trung tâm nghiên cứu, chủng không xâm lấn (non-INV=non-invasive) vì các chủng nhận được sẽ được cấy phân lập lại được phân lập chủ yếu từ các bệnh phẩm là trên mặt các hộp thạch máu cừu và ủ trong bình đàm (22), dịch phế quản (03), dịch quệt tị hầu nến ở 37oC qua đêm, sau đó định danh xác định trẻ em (68), mủ xoang (12), mủ mắt (02) và mủ lại là S. pneumoniae dựa trên đặc điểm khúm với áp xe họng (01); 96 chủng được coi là các chủng xâm lấn (INV=invasive) vì được phân lập chủ tiêu huyết α, và nhạy cảm với optochin (thử yếu từ dịch não tuỷ (36), máu (35), dịch ổ bụng nghiệm trên thạch máu cừu với đĩa optochin mua (02), dịch màng ối (02), nước tiểu (01), mủ áp xe từ Becton Dickenson). Để thuận tiện cho việc (01), mủ tai giữa (11) và mủ xương chủm (08). nghiên cứu hàng loạt, các chủng được khẳng Về lứa tuổi của các bệnh nhân, có 112 chủng vi định là S. pneumoniae được trung tâm nghiên cứu khuẩn phân lập từ bệnh nhân 2 tháng đến 3 tuổi, giữ chủng trong các ống môi trường TSB 13 phân lập từ bệnh nhân 4 tuổi đến 6 tuổi, 11 (trypticase soy broth) có 20% glycerol và lưu trữ từ bệnh nhân 7 đến 13 tuổi, 8 từ bệnh nhân 14 ở -70oC. Khi làm thử nghiệm hàng loạt; các đến 15 tuổi, 44 từ bệnh nhân 16 đến 60, và 16 chủng S. pneumoniae lưu trữ được cấy lại trên phân lập từ bệnh nhân trên 60 tuổi. Xét về giới môi trường thạch máu cừu và sau đó được làm tính, 107 chủng phân lập từ bệnh nhân nam và 97 kháng sinh đồ xác định MIC đối với penicillin, phân lập từ bệnh nhân nữ. cefuroxime và amoxicillin/clavulanic acid bằng phương pháp E-test với các que thử E-test mua từ Phân tích kết quả E-test xác định MIC của hãng AB-Biodisk; và các chủng này cũng được penicillin đối với 204 chủng S. pneumoniae đồng thời làm kháng sinh đồ phương pháp nghiên cứu chúng tôi đã ghi nhận tỷ lệ vi khuẩn khuếch tán kháng sinh trong thạch với các đĩa đề kháng với penicillin (PRSP) là 38% (78 kháng sinh erythromycin (15µg), clarithromycin chủng), kháng vừa với Penicicillin (PISP) là 42% (15µg), azithromycin (15µg), chloramphenicol (85 chủng), và nhạy cảm penicillin (PSSP) là 20% (41 chủng). Bảng 1 dưới đây trình bày các (30µg), và sulfamethoxazol/trimethoprim (27.75- mức độ MIC của S. pneumoniae đối với 1.25µg) đặt mua từ hãng Biorad. Môi trường làm penicillin qua tổng kết các kết quả ghi nhận kháng sinh đồ là môi trường Mueller Hinton Agar được từ thử nghiệm E-test của penicillin. Từ các bổ sung 5% máu cừu do trung tâm nghiên cứu phân tích trên bảng 1, chúng tôi có thể kết luận pha chế từ máu cừu được cung cấp từ công ty được MIC90 và MIC50 của penicillin trên tất cả Nam Khoa Biotek (Việt Nam) và môi trường 204 chủng vi khuẩn S. pneumoniae nghiên cứu MHA bột mua từ hãng Merck. Phương pháp thực theo thứ tự là 2µg/ml và 0.5µg/ml; và phân tích hiện E-test được làm đúng hướng dẫn của nhà các mức độ đề kháng penicillin của các chủng sản xuất[5]. Phương pháp khuếch tán kháng sinh PRSP chúng tôi thấy có 1 chủng (0.5%) có MIC trong thạch được thực hiện theo đúng các chuẩn đến 32µg/ml, 1 chủng (0.5%) 16µg/ml, 1 chủng mực của NCCLS[6]. Vi khuẩn được dùng kiểm (0.5%) 6µg/ml, 18 chủng (8.8%) 4 µl, và 57 tra chất lượng các đĩa kháng sinh, các que E-test, và các qui trình kháng sinh đồ là S. pneumoniae chủng (27.9%) 2µg/ml; như vậy cho thấy đa số ATCC 49619. Các thử nghiệm kiểm tra chất các chủng PRSP đều có MIC từ 2 đến 4µg/ml. lượng được làm song song với mỗi lần làm thử Kết quả ghi nhận được từ thử nghiệm E-test nghiệm hàng loạt. Các kết quả được ghi nhận đối với amoxicillin/clavulanic acid cho thấy chỉ đồng thời trên giấy và trên file Exel để dễ dàng có 2% vi khuẩn đề kháng được với kháng sinh cho việc thống kê và phân tích sau này. này (MIC>4µg/ml). Bảng 2 trình bày các mức độ MIC của amoxicillin/clavulanic acid đối với S. Kết quả pneumoniae tổng kết từ các kết quả E-test. Kết Trong thời gian từ 1/2002 đến 8/2005, có 204 quả cho biết MIC90 và MIC50 của kháng sinh chủng S. pneumoniae được thu nhận từ 10 bệnh Amoxicillin/clavulanic acid, cũng giống như viện khác nhau, bao gồm: Viện Lâm Sàng Bệnh penicillin, theo thứ tự là 2 µg/ml và 0.5µg/ml. Nhiệt Đới (07 chủng), Bệnh Viện Bạch Mai (87 Kết quả trình bày trong bảng 2 cũng cho thấy chủng), Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định (06 100% các vi khuẩn PSSP và cả PISP là nhạy với 3
kháng sinh amoxicillin/clavulanic acid; chỉ có 5 1(0.5%) có MIC 8µg/ml, và 2(1%) có MIC trong 78 chủng PRSP là kháng được kháng được 6µg/ml. Có 12 (5.9%) chủng PRSP trở nên đề kháng sinh này với 1 (0.5%) chủng có MIC kháng trung gian với amoxicillin/clavulanic acid 32µg/ml và đây cũng là chủng có MIC đối với với MIC 4µg/ml, và tất cả 61 chủng PRSP còn penicillin là 32µg/ml, 1(0.5%) có MIC 12µg/ml, lại là nhạy cảm với kháng sinh này. Tần số, tỷ lệ, tần số dồn và tỷ lệ dồn các mức độ MIC (µg/ml) của S. pneumoniae đối với với penicillin Bảng 1: PSSP (N=41)PISP (N=85)PRSP (N=78)MIC (µg/ml)0.0060.010.030.060.130.250.512461632Tần số112208171721305718111%)0.55.99.83.98.38.310.314.727.98.80.50.50.5Tần số Tỷ lệ ( dồn1133341587596126183201202203204Tỷ lệ dồn (%)0.56.416.220.128.436.847.161.889.798.599.099.5100.0 Tần số và tỷ lệ các mức độ MIC (µg/ml) của S. pneumoniae đối với với amoxicillin/clavulanic acid Bảng 2: SIRMIC (µg/ml)0.0060.010.030.060.1250.250.5124681232Tần số trong nhóm PRSP2153221122111Tỷ lệ (%) trong tổng số10.52.515.710.35.910.50.50.5Tần số trong nhóm PISP11481022354Tỷ lệ (%) trong tổng số0.50.523.94.910.817.22Tần số trong nhóm PSSP1027661Tỷ lệ (%) trong tổng số0.5013.22.92.90.5Tần số trong tống số 1128101612276725122111Tỷ lệ (%) trong tổng số0.50.513.74.97.85.913.232.812.35.910.50.50.5Tần số dồn trong tống số 123040566895162187199201202203204Tỷ lệ dồn trong tổng số0.5114.719.627.433.346.579.391.697.598.59999.5100 Biểu đồ 1 trình bày tỷ lệ đề kháng kháng sinh Bảng 3: Tỷ lệ đề kháng các kháng sinh của S. của S. pneumoniae đối các kháng sinh như pneumoniae, so sánh các chủng phân lập từ các trung tâm khác nhau macrolides, sulfamethoxazol/trimethoprim, BM và LSNĐ (1)NĐ1(2)TP. HCM và ĐN (3) R (%)I (%)R (%)I (%)R (%)I (%)Ery60 (64)11 chloramphenicol, linezolide và fluoroquinolone tổng kết từ các kết quả kháng sinh đồ phương pháp khuếch tán kháng sinh trong thạch các kháng sinh trên. Kết quả ghi nhận cho thấy có đến 72% đề kháng erythromycin, 86% kháng clarithromycin, 74% kháng azithromycin, 75% kháng sulfamethoxazol/trimethoprim và 29% kháng chloramphenicol. Vi khuẩn hầu như hãy còn nhạy cảm với linezolide, và các fluoroquinolones với tỷ lệ khá cao từ 94% đến 100%. Kết quả trình bày trong biểu đồ 2 cho thấy sự Bảng 4: Tỷ lệ đề kháng các kháng sinh của S. khác biệt về tỷ lệ đề kháng các macrolides, pneumoniae, so sánh các chủng phân lập từ các miền Bắc sulfamethoxazol/trimethoprim, linezolide, các với miền Nam fluoroquinolones và amoxicillin/clavulanic acid Miền B ắc(1) (N=94)Miền Nam(2) (N=110)R (%)I (%)R (%)I (%)Ery60 (63.8)11 (11.7)87 giữa hai nhóm PRSP và PSSP. Bằng phép kiểm χ2, chúng tôi có thể kết luận được rằng vi khuẩn PRSP có tỷ lệ đề kháng cao hơn một cách rất có ý nghĩa thống kê so với vi khuẩn PSSP đối các kháng sinh erythromycin (χ2=51.44, P
5
BảKháng3 trìnhgian tỷ lệ đề kháng các kháng sinh ng Trung bày PRSP PISP PSSP 100 giữa các nhóm bệnh viện khácErythromycin ới 3 nhóm nhau v 90 91% 90% Ery 90 85% 86% 85% 80 8% bệnh viện Bạch Mai vàAzithromycin Viện Lâm Sàng là: (1) Cla Clarythromycin Ery Erythromycin 7% 81% 6% 79% Azi Cla Clarythromycin 76% 76% 80 70 ác Bệnh Nhiệt Đới (N=94), (2) bệnh viện Nhi C SuT Sulfamethoxazol/ Azi Azithromycin Trimethoprim 70 SuT Sulfamethoxazol/ Đồng 1 (N=74), và (3) bệnh viLinezolide Khoa Đà ện Đa Lnz 42% 60 Trimethoprim Clm Chloramphenicol 60 Lnz Linezolide 50 ẵng và các bệnh viện còn lạLevofloxacin Hồ Chí Lev i tại TP. N Clm Chloramphenicol 86% 50 Ofl Ofloxacin 40 inh (N=36).75% t quả phân tích cho th ấy không Kế M Lev Levofloxacin 41% 41% Gat Gatifloxacin Ofl Ofloxacin 37% 74% 40 72% Aug Amoxicillin/ 30 sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (P>0.05) về 34% có Gat Gatifloxacin Clavulanic acid Aug Amoxicillin/ 30 20 lệ đề kháng các kháng sinh erythromycin, tỷ Pnc Penicillin 22% 20% 38% Clavulanic acid 20 29% clarithromycin, azithromycin, 6% 6% 10 6% 10 s0 Ery Cla Azi SuT 0% Clm 1% và chloramphenicol 1% ulfamethoxazol/trimethoprim Ofl Gat 2% Pnc 0% 0% 0% 0% 0% Lnz Lev Aug 0 Ery giữa 3 nhóm bệnh viện nêu trên và tỷ lệ PRSP Cla Azi SuT Lnz Clm Lev Ofl Gat Aug Biểu đồ 1: Tỷ lệ đề kháng các kháng sinh của S. pneumoniae Biểu đồ 2: Tỷ lệ đề kháng kháng sinh của S. giữa hai nhóm bệnh viện (1) và (2). Nhưng tỷ lệ pneumoniae, so sánh giữa PRSP, PISP và PSSP PRSP của nhóm bệnh viện Đa Khoa Đà Nẵng và 100% 100 các bệnh viện còn lại tại TP. Hồ Chí Minh là chỉ Cefuroxime R Cefuroxime I Cefuroxime S DRSP PSSP PNE 60 90 55% 19%, khá thấp so với hai nhóm (1) và (2) với 80 49% 67% 44% và 41%. Tuy nhiên sự khác bi47% có lẽ là do ệt 50 70 số lượng chủng phân lập từ nhóm (3) là khá ít và 60 49% 40 43% 50 rải rác cho từng bệnh vi27% khác nhau nên ện 30% không 33% 40 30 thể mang tính đại diện được. Do vậy, nếu 24% p xế 30 nhóm bệnh viện theo hai miền: Bắc với 94 20 20 9% 14% 13% 12% 12% 0% 0% 10 chủng phân l5%p từ bệnh viện Bạch Mai và Viện ậ 10% 10 0 Lâm0% 2%Các Bệnh Nhiệt Đới và Nam v0%i 110 ớ Sàng PISP PRSP PSSP (N=35) (N=43) (N=16) 0 chủng phân Kháng 0 KS lập từ các bệnh viện Đa Khoa 4Đà Kháng 1 KS Kháng 2 KS Kháng 3 KS Kháng KS Biểu đồ 4: Tỷ lệ đề kháng cefuroxime trên kết Nẵu đồv3: i các bệnh viỷ ln đề kháng đa khángư trình S. Biể ng ớ T ệ ệ trong Nam nh sinh của bày quả E-test thử trên 94 chủng S. pneumoniae. pneumoniae. (DRSP: gồm PRSP và PISP. PNE: Tất trong bảngả4, chúngS. pneumoniae) tỷ lệ PRSP của c các chủng ta sẽ thấy hai miền Nam và Bắc sẽ không có sự khác biệt Bảng 5: có ý nghĩa (NL),ngỷkê (χ2ồnvàốc là P>0.05).ại các trung tâmxâm lấnhau, phân tích theo nguồn gốc bệnh phẩm lấy từ trẻ em (TE) hay người thố và theo PRSP g PISPxâm lấập(INV) hay không khác n (non-INV) T lệ =2.14, phân l n t lớn ngu BM và LSNĐ(1)NĐ1(2)TP. HCM và ĐN(3)Tất cả các trung tâmN (%)PRSP (%)PISP (%)N (%)PRSP (%)PISP (%)N (%)PRSP (%)PISP (%)N (%)PRSP (%)PISP (%)INV21 (22)9 (43)4 (19)58 (78)19 (33)25 (43)17 (47)5 (29)7 (41)9633 (34)36 (38)Non-INV73 (78)32 (44)33 (45)16 (22)11 (69)3 (19)19 (53)2 (11)13 (68)10845 (42)49 (45)Tổng cộng94(100)41 (44)37 (39)74(100)30 (41)28 (38)36(100)7 (19)20 (56)20478 (38)85 (42)TE61 (65)27 (44)28 (46)74(100)30 (41)28 (38)9 (25)1 (11)7 (78)14458 (40)63 (44)NL33 (35)14 (42)9 (27)27 (75)6 (22)13 (48)6020 (33)22 (37)Tổng cộng94(100)41 (44)37 (39)74(100)30 (41)28 (38)36(100)7 (19)20 (56)20478 (38)85 (42)INV: Các chủng xâm lấn phân lập từ các bệnh phẩm là các dịch không tạp nhiễm như máu, dịch não tuỷ (DNT), dịch màng bụng, dịch màng ối, mủ áp xe, mủ tai giữa, mủ xương chủm. Non-INV: các chủng không xâm lấn phân lập từ đàm, dịch tị hầu, dịch phế quản, mủ amydale, mủ xoang. TE: trẻ em từ 1th đến 15 tuổi. NL: Người lới từ 16 tuổi trở lên. (1) Bệnh viện Bạch Mai và Viện Lâm Sàng Các Bệnh Nhiệt Đới. (2) Bệnh viện Nhi Đồng 1. (3) Bệnh viện Đa Khoa Đà Nẵng và các bệnh viện khác tại TP. Hồ Chí Minh. Bảng 5 trình bày Tỷ lệ PRSP và PISP phân lập nghiên cứu và tỷ lệ này là lên đến 85% trong tại các trung tâm khác nhau, theo nguồn gốc nhóm PRSP so với chỉ 12% trong nhóm PSSP. bệnh phẩm lấy từ trẻ em (TE) hay người lớn Có 94 chủng gồm 43 PRSP, 35 PISP và 16 (NL), và theo nguồn gốc là xâm lấn (INV) hay PSSP được chúng tôi chọn để làm thử nghiệm E- không xâm lấn (non-INV). Kết quả phân tích test để xác định MIC đối với kháng sinh thống kê học cho thấy không có sự khác biệt có cefuroxim; kết quả được trình bày trong biểu đồ ý nghĩa thống kê về tỷ lệ PRSP giữa hai nhóm 4 cho thấy tất cả vi khuẩn PSSP đều nhạy cảm bệnh nhân người lớn với nhóm bệnh nhân trẻ với cefuroxim với MIC≤ 1µg/ml, có đến 67% em (χ2=0.86, P>0.10) và giữa nhóm các vi khuẩn PRSP và chỉ có 9% PISP kháng được cefuroxim S. pneumoniae xâm lấn với nhóm các vi khuẩn với MIC≥ 4µg/ml và sự khác biệt về tỷ lệ đề không xâm lấn (χ2=1.14, P>0.10). kháng cefuroxime giữa hai nhóm PRSP và PISP là Chúng tôi cũng đã phân tích tỷ lệ đề kháng đa rất có ý nghĩa thống kê (χ2=25.26, P
giữa và viêm xoang cấp[9,10]. Trước đây, điều trị hiện nay tại Việt Nam được quyết định từ chính nhiễm trùng do S. pneumoniae là tương đối rất bản chất của S. pneumoniae mà không phải do dễ dàng nhờ vi khuẩn rất nhạy cảm với các sự khác biệt về nguồn gốc địa lý, bệnh nhân hay bệnh phẩm. Nghiên cứu cũng cho phép nhận kháng sinh và penicillin luôn là kháng sinh hàng đầu. Tuy nhiên trong vài thập niên trở lại đây, định MIC của penicillin để 90% các chủng bị ức nhiều nghiên cứu đã báo động tình hình vi khuẩn chế là 2µg/ml, có thấp hơn ghi nhận từ nghiên S. pneumoniae kháng penicillin trên các châu lục, cứu của ANSORP (4µg/ml)[3], nhưng trong đặc biệt là ở Châu Á: Nghiên cứu toàn cầu của nghiên cứu này chúng tôi cũng đã ghi nhận có các chương trình Alexander năm 1996-1997 [11,12] đã chủng kháng penicillin với MIC rất cao: 16 µg/ml ghi nhận tỷ lệ đề kháng penicillin rất cao ở (1 chủng), và 32µg/ml (1 chủng) trong khi nghiên Hồng Kông (53.1%); kế đó là Pháp (30.6%), cứu của ANSORP chỉ ghi nhận được chủng Mexico (27.2%), Tây Ban Nha (29.2%), Tiệp kháng penicillin cao nhất là có MIC 8µg/ml. Ghi Khắc (19.8%), Mỹ (17.7%), Bồ Đào Nha nhận này rất đáng được quan tâm nghiên cứu (16.8%), Ireland (13.8), và Hungary (11.8). Tiếp thêm về tính chất đột biến gen PBP của S. theo, chương trình Alexander năm 1998-2000 [13] pneumoniae kháng penicillin tại Việt Nam vì như thực hiện trên 26 quốc gia cho thấy tỷ lệ PRSP chúng ta đã biết vi khuẩn kháng penicillin do sự cao nhất cũng là Hồng Kông (69.9%), kế đó là biến đổi các protein bám penicillin (PBP) được 6 Pháp (40.5%), Israel (29.7%), Nhật Bản (28.5%), gene qui định[15-17], tuỳ thuộc gen nào bị đột biến Tây Ban Nha (26.4%), Mỹ (25%), Singapore vi khuẩn sẽ kháng penicillin theo một trong hai (24.8%), Ireland (24.1%), Mexico (22.2%), Á kiểu hình: PISP kháng vừa penicillin với MIC Rập Saudi (21.7%), Tiệp Khắc (19.5%), Nam trong khoảng 0.1-1µg/ml, và PRSP kháng cao Phi (17.9%), Bồ Đào Nha (10.9%) và Anh (10%). penicillin với MIC≥ 2µg/ml. Tổng kết chương trình nghiên cứu đa quốc gia Kết quả nghiên cứu cũng đã cho thấy chỉ có Protek 1999-2000[14] cũng cho kết quả phát hiện 2% vi khuẩn S. pneumoniae kháng được phối tỷ lệ PRSP rất cao ở Châu Á (53.4%) với cả 3 hợp với Amoxicillin/clavulanic acid quốc gia tham gia đều có tỷ lệ PRSP rất cao là MIC≥8µg/ml. Tất cả (100%) PSSP và PISP là Nam Hàn (71.5%), Hồng Kông (57.1%), Nhật nhạy cảm với amoxicillin/clavulanic acid, và chỉ Bản (44.5%). Rồi các nghiên cứu của ANSORP có 6.4% (5/78) PRSP là kháng được phối hợp đã chỉ điểm được các quốc gia như Việt Nam, này. MIC để phối hợp này ức chế được 90% S. Hàn Quốc, Hồng Kông và Đài Loan [1,2,3] chính là pneumoniae là 2µg/ml. Các kết quả này đã cho các điểm nóng tại Châu Á về tình hình S. pneumoniae kháng penicillin. Nghiên cứu của phép chúng tôi nhận định là dù tỷ lệ PRSP tại ANSORP cho thấy tỷ lệ PRSP trong các chủng Việt Nam khá cao, nhưng trong điều trị nhiễm S. pneumoniae phân lập được từ lâm sàng tại trùng hô hấp cấp do S. pneumoniae thì Việt Nam khá cao: 32.6% năm 1996 [1] và 71.4% amoxicillin/clavulanic hiện nay vẫn còn hiệu quả năm 1997[3], và nhận định dù tỷ lệ cao này khó có cao vì các nghiên cứu về dược động và dược lực thể phản ảnh được tình hình thật sự về tỷ lệ S. học đã chứng minh được nồng độ điểm gãy pneumoniae kháng penicillin tại Việt Nam vì các PK/PD của amoxicillin/clavulanic acid đạt được kết quả của ANSORP chỉ thực hiện trên các 2µg/ml với công thức và liều thông thường, và chủng lâm sàng gửi đến từ vài bệnh viện nhi ở có thể đạt đến 4µg/ml hay thậm chí 8µg/ml với TP. Hồ Chí Minh, nhưng dù sao cũng có ý nghĩa công thức phối hợp 8/1, 14/1 hay 16/1 [18-25]. Đối cảnh báo về tình hình PRSP tại Việt Nam. Và với cefuroxime, với mục tiêu nghiên cứu là tìm quả thực như vậy, với nghiên cứu đa trung tâm hiểu xem nếu vi khuẩn đã kháng penicillin thì có mà chúng tôi thực hiện này, tỷ lệ PRSP ghi nhận nhạy cảm được với cefuroxime hay không, kết được là đến 42%. Tỷ lệ này thấp hơn so với quả thử nghiệm trên 43 chủng PRSP, 35 chủng nghiên cứu của ANSORP năm 2000-2001[3], tuy PISP, và 16 chủng PSSP đã cho phép chúng tôi nhiên điều này có thể giải thích được vì nghiên nhận định là một khi vi khuẩn đã kháng với cứu của chúng tôi thực hiện trong thời gian dài penicillin thì khó có thể nhạy cảm được với hơn với nhiều trung tâm tham gia hơn do vậy có cefuroxime, và nhận định này hoàn toàn phù hợp thể có được số chủng đại diện hơn cho các với các nghiên cứu khác trên thế giới [26,27]. chủng phân lập từ lâm sàng trên khắp Việt Nam. Song song với các cảnh báo về tình hình đề Kết quả phân tích so sánh tỷ lệ PRSP giữa hai kháng penicillin tại Châu Á, các nghiên cứu của miền Nam và Bắc, giữa người lớn và trẻ em, và ANSORP[1-4], Alexander[11-13] và PROTEKT[14] giữa nguồn gốc xâm lấn hay không xâm lấn cho cũng đã ghi nhận các tỷ lệ đề kháng cao đáng lo thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa và điều ngại của S. pneumoniae đối với các macrolides. này cho phép chúng tôi nhận định là tỷ lệ PRSP Trên các chủng phân lập từ lâm sàng t ại Việt 7
Nam, ANSORP đã ghi nhận có từ 62.5% đến fluoroquinolones trong điều trị nhiễm trùng do S. 92.1% kháng erythromycin[1-4]. Kết quả nghiên pneumoniae tại Việt Nam vì cơ chế đề kháng cứu của chúng tôi cũng ghi nhận tỷ lệ S. fluoroquinolones của vi khuẩn là do đột biến pneumoniae đề kháng khá cao với macrolides: men DNA gyrase[34,35] và đột biến này rất dễ 89.7% kháng được một trong 3 macrolides thử dàng xuất hiện trong thí nghiệm khi cho vi nghiệm là erythromycin (72%), azithromycin khuẩn tiếp xúc fluoroquinolones để tạo ra cơ (76%) và clarithromycin (86%). Phân tích sự khác chế kháng thuốc giống dòng hoang dại[36]. biệt về tỷ lệ đề kháng các macrolides giữa hai Kết luận nhóm vi khuẩn PRSP và PSSP, chúng tôi nhận thấy nhóm PRSP đề kháng các macrolides hơn Kết quả nghiên cứu đa trung tâm mà chúng tôi nhóm PSSP và sự khác biệt này là rất có ý nghĩa đã thực hiện này đã cho phép chúng tôi kết luận thống kê. Dù cơ chế đề kháng macrolides của S. rằng tình trạng S. pneumoniae phân lập từ lâm pneumoniae là do đột biến gen Erm(B) làm biến sàng tại Việt Nam đề kháng các kháng sinh là đổi cấu trúc ribosome đích hay gen Efm(A) để thật sự cao như các kết quả nghiên cứu của bơm thải kháng sinh ra ngoài[4,25,28-30], hoàn toàn ANSORP đã đưa ra [1-4]. Các đặc điểm chủ yếu khác với cơ chế biến đổi PBP kháng penicillin [15- của tình trạng S. pneumoniae tại Việt Nam đề , nhưng các kết quả ghi nhận được từ nghiên 17] kháng kháng sinh mà chúng tôi ghi nhận được cứu này cũng như các nghiên cứu của ANSORP trong công trình nghiên cứu này là: (1) Chỉ còn và thế giới đã cho phép chúng tôi hoàn toàn đồng 20% vi khuẩn là nhạy cảm được với pencillin; ý với nhận định là trên thực tế có sự liên hệ rất (2) Gần 90% kháng được macrolides và 75% rõ ràng giữa đề kháng penicillin với đề kháng kháng phức hợp sulfamethoxazol/trimethoprim; macrolides[28-30]. (3) Vi khuẩn kháng penicillin đề kháng các kháng sinh macrolides và sulfamethoxazol/trimethoprim Nguyên nhân của tình trạng S. pneumoniae tại cao hơn vi khuẩn nhạy cảm pencillin. Nghiên Việt Nam đề kháng cao với penicillin và cứu cũng cho phép chúng tôi kết luận là mặc dù macrolides mà chúng tôi ghi nhận được trong vi khuẩn hãy còn nhạy cảm cao với các công trình nghiên cứu này có lẽ cũng n ằm trong fluoroquinolones nhưng nguy cơ đề kháng với các nhận định mà hiện nay của các nhà nghiên fluoroquinolones đang đặt ra trước mắt vì các cứu đã đưa ra để giải thích tình trạng S. nghiên cứu của ANSORP đã cảnh báo tình hình pneumoniae đề kháng penicillin và macrolides tại S. pneumoniae kháng fluoroquinolones đã bắt đầu nhiều nơi trên thế giới. Đó là sự tiêu thụ nhiều xuất hiện tại Hồng Kông[4]. Tuy nhiên các nhà kháng sinh cephalosporin đường uống và lâm sàng hãy còn có thể sử dụng phức hợp macrolides [31]; hay cũng có nghiên cứu cho rằng amoxicillin/clavulanic acid trong điều trị các sự sử dụng các kháng sinh macrolides mới có nhiễm khuẩn hô hấp vì kết quả nghiên cứu của đặc điểm thải chậm đã tạo điều kiện để vi chúng tôi cho thấy chỉ có 2% vi khuẩn kháng khuẩn tiếp xúc với các macrolides nồng độ thấp được phức hợp này. vì vậy đã giúp vi khuẩn dễ đề kháng với macrolides[32]. Ngoài ra, qua các nghiên cứu dịch Tại Việt Nam, do tình trạng các phòng thí tễ học phân tử, ANSORP nhận định sự phát tán nghiệm vi sinh lâm sàng tại đa số các bệnh viện dòng 23F của Tây Ban Nha kháng pencillin, hay hãy còn kém phát triển, do vậy chúng tôi cho các clone mang gen erm(B)[4] kháng erythromycin rằng việc thực hiện các nghiên cứu đa trung tâm là các yếu tố gây nên tình trạng vi khuẩn kháng chuẩn mực về đề kháng kháng sinh rất là cần penicillin và macrolides tại các quốc gia châu Á. thiết, đặc biệt đối với vi khuẩn S. pneumoniae là một trong các vi khuẩn rất thường gặp nhưng Đối với các kháng sinh fluoroquinolones, mặc lại hiếm khi các phòng thí nghiệm lâm sàng cấy dù nghiên cứu đa trung tâm tại Hồng Kông thực được do đây là vi khuẩn khó mọc, và bệnh phẩm hiện năm 2000[33] cũng như nghiên cứu của chủ yếu là từ đường hô hấp, rất ít khi được các ANSORP thực hiện năm 2000-2001[3] đã báo nhà lâm sàng cho chỉ định nuôi cấy thường qui. động nguy cơ kháng fluoroquinolone bắt đầu Các nghiên cứu như vậy nếu thực hiện được xuất hiện tại Hồng Kông với 11.8% [3]-17.8%[33] thường xuyên thì sẽ cung cấp các thông tin rất kháng ciprofloxacin, 8.3%[3]-12.2%[33] kháng cần thiết cho lâm sàng về tình hình và khuynh gatifloxacin và 8%[3]-13.3%[33] kháng levofloxacin; hướng đề kháng kháng sinh để từ đó các nhà lâm nhưng trong nghiên cứu này chúng tôi ghi nhận sàng có thể lựa chọn được kháng sinh kinh được 100% vi khuẩn thử nghiệm là còn nhạy nghiệm đầu tay một cách đúng đắn để điều trị cảm với levofloxacin, gatifloxacin và ofloxacin. hiệu quả cho bệnh nhân dù không có sự hổ trợ Tuy nhiên chúng tôi cho rằng các nhà lâm sàng của các kết quả xét nghiệm vi sinh lâm sàng t ại không nên lạm dụng mà nên để dành dự phòng chổ, đồng thời tối đa việc loại trừ nguy cơ vi 8
khuẩn kháng thuốc. Trên quan điểm như vậy, 17. Joann Hoskins. Gene Disruption Studies of Penicillin-Binding Proteins 1a, 1b, and 2a in Streptococcus pneumoniae. Journal of chúng tôi rất cảm ơn ANSORP đã thực hiện Bacteriology 1999; p. 6552–6555. được các chương trình nghiên cứu đa quốc gia 18. Kaye, C., Allen, A., Perry, S. et al. The clinical pharmacokinetics trên Châu Á về vi khuẩn đề kháng kháng sinh. of a new pharmacokinetically-enhanced formulation of amoxicillin/clavulanate. Clinical Therapeutics 2001; 23: 578–84. Ngoài các mục tiêu nghiên cứu mà chúng tôi đã 19. Jacobs, M. R. How can we predict bacterial eradication? đề cập, nghiên cứu đa trung tâm mà chúng tôi International Journal of Infectious Diseases 2003; 7, Suppl. 1, thực hiện này còn nhằm mục tiêu nữa là góp S13–20. 20. Jacobs, M. R. Building in efficacy: developing solutions to phần triển khai tinh thần của ANSORP tại Việt combat drug-resistant S. pneumoniae. Clinical Microbiology and Nam. Infection 2004; 10 (Suppl. 2): 18 – 27. 21. Reed, M. D. Clinical pharmacokinetics of amoxicillin and Tài liệu tham khảo clavulanate. Pediatric Infectious Diseases Journal 1996; 15: 255–9. 1. Jae-Hoon Song and ANSORP members. Spread of Drug- 22. Drusano, G. L. & Craig, W. A. Relevance of pharmacokineticand Resistant Streptococcus pneumoniae in Asian Countries: Asian pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory Network for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP) tract infections. Journal of Chemotherapy 1997; 9, Suppl. 3 : 38– Study. Clinical Infectious Diseases 1999; 28:1206–11 44. 2. Jae-Hoon Song and ANSORP members. Carriage of Antibiotic- 23. Craig, W. A. & Andes, D. Pharmacokinetics and Resistant Pneumococci among Asian Children: A Multinational pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatric Surveillance by the Asian Network for Surveillance of Resistant Infectious Disease Journal 1996; 15: 255–9. Pathogens (ANSORP). Clinical Infectious Diseases 2001; 24. Anthony R. White. Augmentin® (amoxicillin/clavulanate) in the 32:1463–9 treatment of community-acquired respiratory tract infection: a 3. Jae-Hoon Song and ANSORP members. High Prevalence of review of the continuing development of an innovative Antimicrobial Resistance among Clinical Streptococcus antimicrobial agent. Journal of Antimicrobial Chemotherapy pneumoniae Isolates in Asia (an ANSORP Study). Antimicrobial 2004; 53 (Suppl. S1): i3–i20. Agents and Chemotherapy 2004; 48(6): 2101–2107 25. Michael R. Jacobs. Emergence of Antibiotic Resistance in Upper 4. Jae-Hoon Song and ANSORP members. Macrolide resistance and Lower Respiratory Tract Infections. The American Journal and genotypic characterization of Streptococcus pneumoniae in of Managed Care 1999; 5 (11, Suppl.): 651-61 Asian countries: a study of the Asian Network for Surveillance 26. Patrick Berche. In Vivo Correlates for Streptococcus of Resistant Pathogens (ANSORP). Journal of Antimicrobial pneumoniae Penicillin Resistance in Acute Otitis Media. Chemotherapy 2004; 53: 457–463 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995; 39(1): 271–272 5. NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Disk 27. Francisco Soriano. In Vivo Efficacies of Amoxicillin and Susceptibility Tests; Approved Standards – Ninth Edition 2006; Cefuroxime against Penicillin-Resistant Streptococcus M2 A9 Vol 26 No1. pneumoniae in a Gerbil Model of Acute Otitis Media. 6. AB Biodisk. Etest Reading Guide. AB Biodisk 2002; 750000694 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998; 42(6): 1361– – 921. 1364. 7. Austrian R. Pneumococcus: the first one hundred years. Rev 28. Kwan Soo Ko and Jae-Hoon Song. Evolution of Erythromycin- Infect Dis 1981; 3:183–9. Resistant Streptococcus pneumoniae from Asian Countries That 8. Musher DM. Infections caused by Streptococcus pneumoniae: Contains erm(B) and mef(A) Genes. The Journal of Infectious clinical spectrum, pathogenesis, immunity, and treatment. Clin Diseases 2004; 190:739–47 Infect Dis 1992; 14:801–9. 29. D. J. Farrell. Molecular Characterization of Macrolide Resistance 9. Fang G, Fine M, Orloff J, et al. New and emerging etiologies for Mechanisms Among S. pneumoniae and S. pyogenes Isolated community-acquired pneumonia with implications for therapy. From The PROTEKT 1999 – 2000 Study. Journal of Medicine 1990;69:307-316. Antimicrobial Chemotherapy 2002; 53 (Suppl. S1): 39–47 10. Jacobs MR. Increasing importance of antibiotic-resistant 30. Schito GC, Mannelli S, Pesce A, and The Alexander Project Streptococcus pneumoniae in acute otitis media. Pediatr Infect Group. Trends in the activity of macrolide and ß-lactam Dis J 1996;15:940-943. antibiotics and resistance development. J Chemother 1997; 9:18- 11. David Felmingham. The Alexander Project 1996-1997: Latest 28. susceptibility data from this international study of bacterial 31. Lorenzo Aguila. Streptococcus pneumoniae resistance to pathogens from community-acquired lower respiratory tract erythromycin and penicillin in relation to macrolide and β-lactam infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2000; 45: consumption in Spain (1979-1997). Journal of Antimicrobial 191–203 Chemotherapy 2000; 46: 767–773. 12. Dieter Adam. Global Antibiotic Resistance in S. pneumoniae. 32. Baquero F. Evolving resistance patterns of Streptococcus Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 50 (Topic T1): 1– pneumoniae: a link with long-acting macrolide consumption? J 5 Chemother. 1999; 11(Suppl 1):35-43. 13. Michael R. Jacobs. The Alexander Project 1998–2000: 33. P.L.Ho. Increasing resistance of S. pneumoniae to susceptibility of pathogens isolated from community-acquired fluoroquinolones: Results of a Hongkong multicentre study in respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents 2000. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2001; 48: 659– Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2003; 52: 229–246 665. 14. David Felmingham. Increasing prevalence of antimicrobial 34. Piddock LJV, Hall MC, Wise R. Mechanism of action of resistance among isolates of S. pneumoniae from the PROTEKT lomefloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1990;34: 1088- surveillance study, and comparative in-vitro activity of the 1093. ketolide, telithromycin. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 34. Domagala JM, Hanna LD, Heifetz CL, et al. New structure-activity 2002; 50, suppl 1: 25–37 relationships of the quinolone antibacterials using the target 15. Genshi Zhao. Identification and Characterization of the enzyme. The development and application of a DNA gyrase Penicillin-Binding Protein 2a of Streptococcus pneumoniae and assay. J Med Chem 1986; 29:394-404. Its Possible Role in Resistance to β-Lactam Antibiotics. 36. Davies TA, Pankuch GA, Dewasse BE, Jacobs MR, Appelbaum Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000; 44: 1745–1748 PC. In vitro development of resistance to five quinolones and 16. Regine Hakenbeck. Acquisition of Five High-Mr Penicillin- amoxicillin-clavulanate in Streptococcus pneumoniae. Binding Protein Variants during Transfer of High-Level β- Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1177-1182. Lactam Resistance from Streptococcus mitis to Streptococcus pneumoniae. Journal of Bacteriology 1998; 180: 1831–1840 9
10