Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa Rosuvastatin

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA ROSUVASTATIN<br /> Lê Thị Thương Thương*, Nguyễn Thiện Hải*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mục tiêu: Rosuvastatin (RSV) là thuốc tổng hợp mới của nhóm statin dùng điều trị rối loạn lipid huyết,<br /> tăng cholesterol máu. Do thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học nên RSV có tính tan kém, sinh khả<br /> dụng thấp (khoảng 20%).Trong số các phương pháp cải thiện tính tan và sinh khả dụng, với nhiều ưu điểm nổi<br /> trội, hệ vi tự nhũ (Self Emulsifying Drug Delivery System - SMEDDS) được chọn để nghiên cứu với mục tiêu<br /> thành lập công thức SMEDDS chứa RSV với tải lượng cao, ổn định, độ hòa tan, thấm cao và có triển vọng ứng<br /> dụng vào thực tiễn.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Khảo sát độ tan của RSV trong các tá dược có khả năng tạo hệ vi tự nhũ. Chọn<br /> pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt dựa vào độ tan, khả năng nhũ hóa thông qua độ truyền qua (T%). Xây<br /> dựng giản đồ pha, chọn công thức tạo vi nhũ tương để khảo sát tỷ lệ tải 5 - 20% RSV và đánh giá về cảm quan, độ<br /> bền thế zeta và kích thước giọt. Chọn các công thức có khả năng tải cao nhất và bền nhất, điều chế lặp lại. Hệ cũng<br /> được đánh giá sơ bộ tính thấm qua ruột chuột nhắt cô lập và độ giải phóng hoạt chất (GPHC) so với viên đối chiếu<br /> Crestor® (AstraZeneca). Hàm lượng RSV trong các thử nghiệm được định lượng bằng quang phổ UV-Vis ở bước<br /> sóng 243 nm.<br /> Kết quả: Trong các pha dầu và chất đồng diện hoạt khảo sát, RSV tan tốt trong Capmul MCM và<br /> Transcutol HP. RSV tan trong các chất diện hoạt khảo sát. SMEDDS RSV tạo thành gồm Capmul MCM,<br /> Cremophor RH40 và Transcutol HP (10 : 50 : 40), tải 15% RSV đạt các yêu cầu về cơ lý với kích thước giọt 12,94<br /> nm, phân bố một đỉnh, thế zeta -15,5 mV. Hệ SMEDDS RSV được bào chế thành công ở qui mô 200g cho khả<br /> năng thấm qua ruột chuột nhắt cô lập cao hơn khoảng 1,7 lần và có độ GPHC cao hơn viên đối chiếu. Quy trình<br /> định lượng RSV bằng phương pháp UV tại bước sóng 243 nm đạt yêu cầu qui trình phân tích.<br /> Kết luận: SMEDDS RSV đã được bào chế thành công ở qui mô 200 g. Hệ đạt các chỉ tiêu cơ lý hóa, có độ<br /> hòa tan cao. Qui trình bào chế có tính lặp lại và có triển vọng áp dụng vào thực tiễn.<br /> Từ khóa: Hệ vi tự nhũ (SMEDDS), rosuvastatin, độ hòa tan cao, thấm qua ruột chuột cô lập<br /> ABSTRACT<br /> FORMULATION OF SELF-MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY<br /> SYSTEM CONTAINING ROSUVASTATIN<br /> Le Thi Thuong Thuong, Nguyen Thien Hai<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 607 – 617<br /> <br /> Objectives: Rosuvastatin (RSV), a new drug of statin group, used in treatment of dyslipidemia, high<br /> cholesterol in blood, has low water solubility and low bioavailability (20%) being a BCS class II agent. Amongst<br /> methods used for improving the solubility and bioavalability, self-microemulsifying drug delivery system<br /> (SMEDDS) with significant potentials were chosen to formulate a stable SMEDDS RSV with high loading, high<br /> dissolution and can apply in practical.<br /> Methods: Solubility of RSV in several excipients that formed SMEDDS was determined. Oils, surfactants<br /> and co-surfactants were chosen depending on solubility, emulsifying ability via transmission (T%). Phase<br /> <br /> *<br /> Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: nthai@ump.edu.vn<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 607<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> diagrams were constructed. The SMEDDS that formed clear microemulsions were loaded 5 – 20% RSV and<br /> evaluated the appearance, stability, zeta potential and droplet size. The most stable SMEDDS RSV having highest<br /> drug loading was reprepared and investigated the preliminary permeation through excised mice intestine and the<br /> dissolution test that compared with the reference product, Crestor® (AstraZeneca). UV method at 243 nm was<br /> used for determination of RSV in the experiments.<br /> Results: In the oils and cosurfactants screened, solubility of RSV was highest in Capmul MCM and<br /> Transcutol HP. RSV is soluble in the investigated surfactants. The selected SMEDDS RSV was composed of<br /> Capmul MCM, Cremophor RH40 and Transcutol HP with the ratio (10 : 50 : 40), can load 15% RSV, met the<br /> properties of SMEDDS with droplet size average of 12,94 nm, gausian distribution, zeta potential of -15.5 mV.<br /> SMEDDS RSV, prepared successfully in scale of 200 g, showed the permeability through excised mice intestine<br /> was higher about 1.7 times and the dissolution profile higher than that of the reference product. The UV method<br /> for determination of RSV in the experiments met the requirements of a analytical procedure.<br /> Conclusion: The SMEDDS RSV was successfully prepared on a 200 g scale, met the physico-chemical<br /> properties, has high dissolution. The preparation has a repeat and can apply in practical<br /> Key words: SMEDDS (Self Micro-Emulsifying Drug Delivery System), rosuvastatin, high dissolution,<br /> permeability through excised mice intestine.<br /> ĐẶTVẤNĐỀ Ngoài ra có thể sử dụng cả dạng vi tự nhũ<br /> lỏng (đóng nang mềm, nang cứng) hoặc hóa<br /> Hiện nay rối loạn lipid huyết là một bệnh rắn dạng hệ vi tự nhủ lỏng để đóng nang cứng<br /> khá phổ biến, nó có thể gây nhiều biến chứng hay dập viên. Đây cũng là xu hướng của thế<br /> nguy hiểm. Bên cạnh việc điều trị bằng cách<br /> giới hiện nay trong việc nghiên cứu cải thiện<br /> thay đổi lối sống còn cần phải điều trị bằng<br /> độ tan các dược chất nhóm II và nhóm IV theo<br /> thuốc. Nhiều nhóm thuốc dùng điều trị rối BCS. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm<br /> loạn lipid huyết với nhiều cơ chế khác nhau mục tiêu tìm kiếm một công thức SMEDDS<br /> trong đó nhóm statin với simvastatin, chứa rosuvastatin với hàm lượng cao, bền, ổn<br /> atorvastatin và rosuvastatin được dùng khá định, có độ hòa tan và độ thấm cao.<br /> phổ biến hiện nay. Rosuvastatin (RSV) là<br /> thuốc tổng hợp mới thuộc nhóm statin có hoạt ĐỐITƯỢNG -PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> tính chống tăng lipid huyết. Do RSV thuộc Nguyên vật liệu - trang thiết bị<br /> nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học Nguyên vật liệu<br /> (Biopharmaceutical classification system -<br /> BCS) nên khó tan và điều này dẫn đến sinh Rosuvastatin (Ấn độ – USP 39), Capryol 90,<br /> khả dụng (SKD) của thuốc thấp, chỉ khoảng Transcutol HP, Transcutol P, Labrasol, Labrafac<br /> 20% sau khi uống(5). Việc nghiên cứu cải thiện WL1349, Labrafil M1944CS, Labrafil 2125CS,<br /> độ tan của RSV sẽ góp phần cải thiện sinh khả Maisine 35-1, Plurol oleic CC497, Syloid FP244<br /> dụng. Có nhiều phương pháp cải thiện độ tan (Gattefosse - Pháp), Cremophor RH40, Kolliphor<br /> của các dược chất nhóm II BCS nói chung và HS15 (BASF - Đức), tween 20, tween 80<br /> của RSV nói riêng như tạo hệ phân tán rắn(9),<br /> (Singapore), Florite R (Nhật). Các tá dược trên<br /> tạo phức bao với cyclodextrin và dẫn chất(1),<br /> công nghệ nano(11), vi nhũ tương(8), hệ tự cùng dung môi, hóa chất cần thiết khác cho thí<br /> nhũ,… trong đó hệ vi tự nhũ cho thấy có nghiệm đạt tiêu chuẩn dược dụng hay phân tích.<br /> nhiều ưu điểm như thành phần đơn giản, dễ Trang thiết bị<br /> bào chế và nâng cỡ lô, áp dụng được cho cả Bể đun cách thủy có bộ phận lắc (Grant -<br /> dược chất thuộc nhóm II và nhóm IV theo BCS. Anh), bể siêu âm (Sonorex RK 510H - Đức), máy<br /> <br /> <br /> 608 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> đo nano (Zetasizer Nano ZSP - Anh), máy ly tâm có sẵn 300 mg pha dầu được lựa chọn tương tự<br /> (Eppendorf Minispin - Đức), máy quang phổ cân 100 mg từng chất đồng diện hoạt khảo sát<br /> UV-Vis (Shimadzu UV-1800 - Nhật), máy thử độ cho vào từng eppendorf có sẵn 200 mg chất diện<br /> hòa tan (Erweka - ĐỨC), Vortex (Labnet VX100 - hoạt và 300mg pha dầu được chọn. Các hỗn hợp<br /> Mỹ), tủ đông (Toshiba - Nhật Bản), tủ lạnh khảo sát được đun cách thủy ở nhiệt độ 45 - 60oC<br /> (Panasonic - Nhật Bản), tủ ủ ấm (Memmert - trong 10 phút, vortex 2 phút. Cân 50 mg từng<br /> Đức). hỗn hợp cho vào bình định mức 50 ml. Bổ sung<br /> Phương pháp nghiên cứu nước cất hai lần vừa đủ 50 ml, lắc kỹ, để ổn định<br /> 2 giờ. Đo độ truyền qua (%T).<br /> Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ<br /> (SMEDDS) nền Xây dựng giản đồ pha<br /> Khảo sát độ tan của rosuvastatin trong các tá dược Pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt<br /> tiềm năng tạo hệ vi tự nhũ được chọn sẽ dùng để xây dựng giản đồ pha<br /> theo phương pháp pha loãng (100 lần trong<br /> Độ tan của RSV trong các tá dược tiềm năng<br /> nước cất) với tỷ lệ mỗi thành phần pha dầu, chất<br /> tạo hệ vi tự nhũ (pha dầu, chất diện hoạt, chất<br /> diện hoạt, chất đồng diện hoạt từ 10% đến 80%<br /> đồng diện hoạt) được xác định bằng phương<br /> (kl/kl). Mỗi bước nhảy là 10%. Tổng tỷ lệ của ba<br /> pháp bão hòa từ đó làm cơ sở để lựa chọn các tá<br /> thành phần luôn là 100%(4). Các hỗn hợp gồm<br /> dược tiềm năng cho điều chế hệ vi tự nhũ nền<br /> pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt với<br /> (không chứa dược chất) – SMEDDS. Cho một<br /> tỷ lệ khác nhau được cho vào eppendorf. Sau đó,<br /> lượng thừa RSV vào eppendorf có sẵn 1 ml từng<br /> hỗn hợp đem đun cách thủy ở 45-60 °C trong 5<br /> loại pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện<br /> phút và vortex để được hỗn hợp đồng nhất. Để<br /> hoạt. Vortex 5 phút, siêu âm 20 phút, cho vào<br /> yên trong 24 giờ. Các hỗn hợp được pha loãng<br /> máy lắc ngang và lắc ở nhiệt độ phòng với tốc độ<br /> 100 lần với nước cất. Để yên trong 12 giờ. Nhũ<br /> 100 vòng/phút trong 72 giờ. Ly tâm tốc 5000<br /> tương hình thành được đánh giá theo cảm quan<br /> vòng/phút trong 20 phút, thu dịch, lọc qua màng<br /> với 5 mức là nhũ tương trong suốt, trong mờ,<br /> lọc 0,45 µm, pha loãng bằng methanol đến nồng<br /> đục mờ, đục, rất đục. Vùng tạo được nhũ tương<br /> độ thích hợp và xác định độ tan của RSV trong<br /> trong suốt và trong mờ là vùng tạo vi nhũ tương.<br /> các tá dược khảo sát bằng phương pháp UV(10) ở<br /> Các công thức (CT) với tỷ lệ pha dầu, chất diện<br /> bước sóng 243 nm, mẫu trắng là tá dược khảo sát<br /> hoạt, chất đồng diện hoạt khác nhau nằm trong<br /> pha loãng cùng điều kiện trong methanol.<br /> vùng tạo vi nhũ tương sẽ được chọn như là hệ vi<br /> Khảo sát hệ tá dược dùng để điều chế SMEDDS nền tự nhũ (SMEDDS) tiềm năng để thực hiện các<br /> Sàng lọc pha dầu dựa vào độ tan của RSV nghiên cứu tiếp theo.<br /> trong các pha dầu khảo sát. Chất diện hoạt dựa Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ chứa<br /> vào hiệu quả nhũ hóa của chất diện hoạt với pha rosuvastatin<br /> dầu và chất đồng diện hoạt dựa vào hiệu quả cải<br /> Khảo sát khả năng tải rosuvastatin của SMEDDS<br /> thiện khả năng nhũ hóa của chất đồng diện hoạt<br /> tiềm năng<br /> với pha dầu hơn khả năng hòa tan của chúng đối<br /> với hoạt chất(2,6). Hiệu quả nhũ hóa được đánh Các CT SMEDDS tiềm năng được chọn từ<br /> giá thông qua độ truyền qua (%T). Hệ tạo được giản đồ pha với qui mô 0,5 – 1g sẽ được khảo<br /> vi nhũ tương nếu độ truyền qua được đo ở bước sát khả năng tải RSV ở các tỷ lệ 5; 7,5; 10; 12,5;<br /> sóng 638,2 nm cao (> 99% )(2). Chất diện hoạt, 15; 17,5 và 20% (kl/ kl) và đánh giá cảm quan<br /> chất đồng diện hoạt có độ hòa tan hoạt chất cao khi pha chế, ly tâm (không có tủa hay tách<br /> và %T cao sẽ được lựa chọn. Cân 300 mg từng pha) và pha loãng 100 lần trong nước cất tạo<br /> chất diện hoạt khảo sát cho vào từng eppendorf được vi nhũ tương. Các CT đạt là những CT<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 609<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> tạo vi nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ, Xây dựng qui trình bào chế SMEDDS chứa<br /> không đục, không tủa hoạt chất ngay sau khi rosuvastatin cỡ lô 200g<br /> pha loãng và sau 12 giờ ở t0 phòng. SMEDDS là một hệ đẳng hướng, đồng nhất<br /> Đánh giá các CT SMEDDS tải rosuvastatin tiềm năng nên thứ tự bào chế nói chung không ảnh hưởng<br /> nhiều đến tính chất hệ. CT SMEDDS RSV đạt<br /> Độ ổn định trong các môi trường pH: Các CT<br /> yêu cầu sẽ được pha chế theo qui trình từ nghiên<br /> đạt trong thử nghiệm tải RSV sẽ được dùng để<br /> cứu thực nghiệm.<br /> đánh giá độ ổn định trong các môi trường pH<br /> Sơ bộ đánh giá khả năng thấm và khả năng<br /> bằng cách pha loãng 100 lần trong các môi<br /> hòa tan của SMEDDS chứa rosuvastatin qua<br /> trường pH 1,2; 4,5 và 6,8. Đánh giá bằng cảm<br /> ruột chuột nhắt cô lập so với thuốc đối chiếu<br /> quan (yêu cầu phải trong suốt hoặc trong mờ,<br /> Sơ bộ đánh giá khả năng thấm của SMEDDS RSV<br /> không đục, không tủa hoạt chất ngay sau khi qua ruột chuột nhắt cô lập(7,12)<br /> pha loãng và sau 12 giờ pha loãng).<br /> Chuột nhắt có khối lượng 20 – 25 g, nhịn ăn,<br /> Độ bền nhiệt động: Các CT đạt ổn định trong chỉ uống nước trong 20 giờ được lựa chọn để<br /> cả ba môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 sẽ được lựa nghiên cứu. Một đoạn ruột tá tràng có chiều dài<br /> chọn để đánh giá độ bền nhiệt động thực hiện 6 -11cm được lấy và ngâm trong dung dịch<br /> lạnh KRPB (Krebs-Ringer Phosphate-Buffer,<br /> theo các chu kỳ nóng-lạnh (thực hiện 6 chu kỳ<br /> pH 7.2), đoạn ruột sau khi loại bỏ màng nhầy sẽ<br /> giữa nhiệt độ 4 °C và 45 °C. Lưu trữ ở mỗi nhiệt<br /> được lộn ngược. Một đầu của đoạn ruột được<br /> độ không ít hơn 48 giờ), ly tâm (ở 3500 cột kín, sau đó cho vào bên trong ruột khoảng 2<br /> vòng/phút trong 30 phút) và chu kỳ đông-rã ml dung dịch KRPB lạnh và cột kín đầu còn lại.<br /> đông khảo sát 3 chu kỳ đông-rã đông giữa nhiệt Đoạn ruột này sẽ được cho vào becher 100 ml<br /> độ -21 °C và +25 °C. Lưu trữ ở mỗi nhiệt độ chứa 50 ml dung dịch thuốc nghiên cứu có<br /> không ít hơn 48 giờ). Đánh giá bằng cảm quan. nồng độ 100 µg/ml (điều chế từ SMEDDS chứa<br /> RSV và thuốc đối chiếu Crestor®) trong dung<br /> CT đạt là công thức không có hiện tượng đục,<br /> dịch KRPB liên tục sục khí và duy trì nhiệt độ<br /> kết tủa hay tách pha. Các CT đạt độ bền nhiệt<br /> 37 ± 5 oC. Sau 60 phút thu dịch bên trong ruột<br /> động và có khả năng tải hoạt chất cao nhất sẽ và định lượng hàm lượng thuốc trong dịch<br /> được khảo sát tính lặp lại các thử nghiệm khả bằng phương pháp UV-Vis. Tính thấm tương<br /> năng tải hoạt chất, độ ổn định pH và độ bền đối của lô thử và lô thuốc đối chiếu được so<br /> nhiệt động. Mỗi thử nghiệm được lặp lại 3 sánh sau khi trừ đi sai số dương thu được từ lô<br /> lần. Trong cả 3 lần thử nghiệm lặp lại đều trắng (lô chứng phương pháp) chỉ chứa dung<br /> dịch sinh lý KRPB. Kết quả thống kê được đánh<br /> phải cho kết quả không khác với kết quả thử<br /> giá bằng phần mềm SPSS 22.0.<br /> nghiệm ban đầu.<br /> Độ thấm tương đối của thuốc được tính bằng<br /> Độ truyền qua, sự phân bố kích thước giọt<br /> công thức: J (µg/cm2) =<br /> và thế zeta: Các CT đạt độ bền nhiệt động và<br /> có khả năng tải hoạt chất cao nhất sẽ được C: Nồng độ thuốc (µg/ml) = [A(từng mẫu) – A(TB lô trắng)] x<br /> chọn để xác định độ truyền qua, phân bố kích Cchuẩn/Achuẩn<br /> thước giọt và thế zeta của vi nhũ tương hình A: Độ hấp thu (của các mẫu thuốc, trắng, chuẩn)<br /> thành. CT có sự phân bố kích thước giọt tốt V: Thể tích dịch thanh mạc (ml)<br /> nhất nằm trong vùng nhỏ hơn 100 nm và có S: Diện bề mặt niêm mạc (cm2) = chiều dài x đường kính<br /> thế zeta cao sẽ được lựa chọn. xπ<br /> <br /> <br /> <br /> 610 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> So sánh khả năng GPHC của SMEDDS trường là 900 ml dung dịch pH 1,2; pH 4,5 và pH<br /> rosuvastatin so với viên đối chiếu Crestor® 6,8, nhiệt độ 37 ± 0.5°C. Rút 5 ml mẫu sau 10, 20,<br /> SMEDDS chứa 10 mg RSV được đóng nang 30, 45 và 60 phút, lọc qua màng 0,45 µm, bù môi<br /> cứng số 0. Tiến hành thử độ GPHC, sử dụng trường trương ứng(3). Định lượng RSV trong dịch<br /> thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút. Môi lọc bằng phương pháp UV(10).<br /> <br /> KẾTQUẢ<br /> Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ (SMEDDS) nền<br /> Khảo sát độ tan của rosuvastatin trong các tá dược tiềm năng tạo hệ vi tự nhũ (Hình 1)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1: Kết quả độ tan của RSV trong các tá dược khảo sát của hệ SMEDDS<br /> Kết quả khảo sát độ tan của RSV trong pha Bảng 1: Độ truyền qua (T%) giữa các chất diện hoạt<br /> dầu (Hình 1) cho thấy Capmul MCM có khả khảo sát với pha dầu capmul MCM, chất đồng diện<br /> năng hòa tan RSV cao nhất (38,75 mg/ml) nên hoạt khảo sát với pha dầu capmul MCM và chất diện<br /> được chọn làm pha dầu để khảo sát hệ tá dược hoạt Cremophore RH40<br /> tiềm năng. Tương tự, các chất diện hoạt có khả Chất diện hoạt (T%) Chất đồng diện (T%)<br /> năng hòa tan rosuvastatin từ cao đến thấp lần hoạt<br /> Tween 80 88,40 Kolliphor HS15 99,10<br /> lượt là tween 80, tween 20, Labrasol,<br /> Tween 20 81,92 Transcutol HP 99,79<br /> Cremophor RH40. Việc lựa chọn chất diện Cremophor RH40 99,44 Transcutol P 99,78<br /> hoạt phụ thuộc chính vào khả năng nhũ hóa Labrasol 41,95 Lauroglycol 90 98,01<br /> và cả khả năng hòa tan hoạt chất của chúng Kết quả độ truyền qua (T%) giữa các chất diện<br /> trong hệ tự nhũ. Với các chất đồng diện hoạt, hoạt khảo sát với pha dầu được chọn là Capmul<br /> độ tan của RSV từ cao đến thấp lần lượt là MCM và chất đồng diện hoạt khảo sát với pha<br /> Transcutol HP, Transcutol P, Kolliphor HS15, dầu Capmul MCM và chất diện hoạt được chọn<br /> Lauroglycol 90. Việc lựa chọn cũng tương tự trình bày ở Bảng 1 cho thấy Cremophor RH40 có<br /> như chất diện hoạt. %T cao nhất (99,44 %) nên được chọn làm chất<br /> Khảo sát hệ tá dược dùng để điều chế diện hoạt trong khi với chất đồng diện hoạt, độ<br /> SMEDDS nền truyền qua khác nhau không có ý nghĩa và<br /> Sàng lọc pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng Transcutol HP được chọn do khả năng hòa tan<br /> diện hoạt cao hoạt chất hơn các chất đồng diện hoạt còn lại.<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 611<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> Xây dựng giản đồ pha<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 2: Giản đồ pha của hệ Capmul MCM, Cremophor RH40, Transcutol HP<br /> Giản đồ pha với pha dầu là Capmul MCM, mà đều cho nhũ tương đục mờ hoặc nhũ<br /> chất diện hoạt là Cremophor RH40 và chất tương đục hay nhũ tương rất đục. Những<br /> đồng diện hoạt là Transcutol HP được xây công thức với tỉ lệ Capmul MCM, Cremophor<br /> dựng bằng phương pháp pha loãng với nước RH40 và Transcutol HP tạo được vi nhũ tương<br /> cất được trình bày trong Hình 2 cho thấy với (trong suốt hoặc trong mờ) khi pha loãng với<br /> tỷ lệ Capmul MCM 10% đều cho nhũ tương nước cất sẽ được lựa chọn cho các thử nghiệm<br /> trong suốt khi pha loãng với nước cất ở bất kỳ tiếp theo.<br /> tỷ lệ Cremophor RH40 và Transcutol HP nào Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ chứa<br /> từ 10 - 80%. Tỉ lệ Capmul MCM là 20% cho rosuvastatin<br /> nhũ tương trong suốt khi pha loãng với nước Khảo sát khả năng tải rosuvastatin của<br /> cất ở tỷ lệ Cremophor RH40 từ 40 - 80% và SMEDDS tiềm năng<br /> Transcutol HP từ 10 - 40%, cho nhũ tương<br /> Kết quả khả năng tải RSV ở các tỉ lệ khác<br /> trong mờ khi pha loãng với nước cất ở tỷ lệ<br /> Cremophor RH40 từ 20 - 30% và Transcutol nhau 5 - 20% (kl/kl) của các CT SMEDDS<br /> HP từ 50 - 60%. Với tỉ lệ Capmul MCM là 30 - tiềm năng được trình bày lần lượt trong<br /> 40% khi pha loãng với nước cất có thể cho nhũ Bảng 2 cho thấy ở tỉ lệ tải 5%, các CT F4, F5,<br /> tương trong suốt, trong mờ hay nhũ tương F6, F7, F8, F11, F12, F13, F14, F17 đều trong<br /> đục còn tùy vào tỉ lệ Cremophor RH40 và suốt đồng nhất sau thử nghiệm ly tâm và<br /> Transcutol HP. Khi tỉ lệ Capmul MCM tăng<br /> tạo được vi nhũ tương trong suốt hay trong<br /> lên 50% thì không còn cho nhũ tương trong<br /> mờ bền vững sau 12 giờ khi pha loãng với<br /> suốt hay trong mờ khi pha loãng với nước cất<br /> <br /> <br /> 612 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> nước cất. Các CT này sẽ được thực hiện thử thì 2 CT F4 và F5 đạt yêu cầu. 5 CT này bền trong<br /> nghiệm tải 7,5%. Khi tải 7,5%, các CT đều cả 3 môi trường pH 1,2 pH 4,5 và pH 6,8 do tạo<br /> đạt trừ F15. Tải tiếp với 10% và 12,5%, F4, được vi nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ và<br /> F5, F6, F7, F8, F12, F13, F14, F17 đạt và tiếp ổn định sau 12 giờ pha loãng nên được chọn để<br /> tục tăng tải lên 15% và 17,5% có bảy CT đạt đánh giá độ bền nhiệt động.<br /> yêu cầu gồm F4, F5, F6, F7, F12, F13, F14. Tỉ Độ bền nhiệt động<br /> lệ tải 20%, chỉ có F4, F5 và F13 đạt yêu cầu. Kết quả độ bền nhiệt động của 5 CT khảo sát<br /> Các CT đạt tỷ lệ tải từ 12,5 – 20% được đánh được trình bày trong Bảng 4 cho thấy cả 5 CT<br /> giá độ bền ở thử nghiệm tiếp. đều ổn định. CT F4 và F5 với tỷ lệ tải 15% sẽ<br /> Đánh giá các công thức SMEDDS tải được lựa chọn khảo sát tính lặp lại trước khi<br /> rosuvastatin tiềm năng thực hiện các thử nghiệm tiếp theo về độ truyền<br /> Độ ổn định trong các môi trường pH qua, sự phân bố kích thước giọt và thế zeta. Kết<br /> Kết quả độ ổn định sau khi pha loãng trong 3 quả thực nghiệm các khảo sát này trình bày<br /> môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 của các CT trong Bảng 5 cho thấy có sự lặp lại và CT F4 -<br /> SMEDDS tải RSV (12,5 – 20%) tiềm năng trình 15% là CT tốt nhất sẽ được chọn để đánh giá tính<br /> bày trong Bảng 3 cho thấy với tỷ lệ tải 12,5% có 3 thấm, độ hòa tan so với thuốc đối chiếu.<br /> CT đạt là F4, F5 và F12 trong khi ở tỷ lệ tải 15%<br /> Bảng 2: Kết quả khảo sát khả năng tải RSV ở các tỷ lệ 5; 7,5; 10; 12,5; 15; 17,5 và 20% của các CT<br /> SMEDDS (Capmul MCM - Cremophor RH40 - Transcutol HP) tiềm năng từ F1đến F20<br /> CT Tỷ lệ tải rosuvastatin (%) của các CT SMEDDS khảo sát<br /> (tỷ lệ 5% 7,5% 10% 12,5% 15% 17,5% 20%<br /> *<br /> phối hợp) LT PL LT PL LT PL LT PL LT PL LT PL LT PL<br /> F1 (1:8:1) T - - - - - - - - - - - - -<br /> F2 (1:7:2) T - - - - - - - - - - - - -<br /> F3 (1:6:3) T - - - - - - - - - - - - -<br /> F4 (1:5:4) t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t<br /> F5 (1:4:5) t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t<br /> F6 (1:3:6) t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t T -<br /> F7 (1:2:7) t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t T -<br /> F8 (1:1:8) t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn Đ - - - -<br /> F9 (2:7:1) T - - - - - - - - - - - - -<br /> F10 (2:6:2) T - - - - - - - - - - - - -<br /> F11 (2:5:3) t-đn t t-đn t T - - - - - - - - -<br /> F12 (2:4:4) t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t T -<br /> F13 (2:3:5) t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t<br /> F14 (2:2:6) t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t T -<br /> F15 (3:6:1) t-đn t T - - - - - - - - - - -<br /> F16 (3:5:2) T - - - - - - - - - - - - -<br /> F17 (3:4:3) t-đn t t-đn t t-đn t t-đn t T - - - - -<br /> F18 (3:3:4) t-đn Đ - - - - - - - - - - - -<br /> F19 (4:5:1) t-đn Đ - - - - - - - - - - - -<br /> F20 (4:4:2) t-đn Đ - - - - - - - - - - - -<br /> LT: Ly tâm, PL: pha loãng; T: Tủa; t: Trong; Đ: Đục; đn: đồng nhất; -: Không thực hiện; * (Capmul MCM: Cremophore<br /> RH40: Transcutol HP)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 613<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> Bảng 3: Độ ổn định sau khi pha loãng trong các môi trường pH 1,2; pH 4,5; và pH 6,8 của các CT<br /> SMEDDS chứa RSV với tỷ lệ tải 12,5; 15; 17,5 và 20%<br /> Tỷ lệ tải RSV (%) của các CT SMEDDS khảo sát<br /> 12,5% 15% 17,5% 20%<br /> CT<br /> pH pH pH pH<br /> 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8<br /> F4 t t t t t t Đ t t Đ t Đ<br /> F5 t t t t t t Đ t t Đ t Đ<br /> F6 Đ t t Đ t t Đ t t - - -<br /> F7 Đ t t Đ t t Đ t t - - -<br /> F8 Đ t t - - - - - - - - -<br /> F12 t t t Đ t t Đ t t - - -<br /> F13 Đ t t Đ t t Đ t t Đ t Đ<br /> F14 Đ Đ t Đ Đ t Đ t t - - -<br /> F17 Đ Đ t - - - - - - - - -<br /> Đ: đục; t: trong; -: không thực hiện do không đạt điều kiện pha loãng trong nước<br /> Bảng 4: Độ bền nhiệt động của các CT SMEDDS tiềm năng khảo sát<br /> Công thức Chu kỳ nóng - lạnh Ly tâm Chu kỳ đông - rã đông<br /> F4 - 12,5% Trong suốt Trong - đồng nhất Trong suốt<br /> F5 - 12,5% Trong suốt Trong - đồng nhất Trong suốt<br /> F12 - 12,5% Trong suốt Trong - đồng nhất Trong suốt<br /> F4 – 15,0% Trong suốt Trong - đồng nhất Trong suốt<br /> F5 – 15,0% Trong suốt Trong - đồng nhất Trong suốt<br /> Bảng 5: Kết quả lặp lại thử nghiệm tải hoạt chất, độ ổn định trong các môi trường pH, độ bền nhiệt động,<br /> độ truyền qua, phân bố kích thước giọt và thế zeta của CT F4 -15% và F5 – 15%<br /> Công thức<br /> Các thử nghiệm<br /> F4 - 15% F5 - 15%<br /> Khả năng tải Ly tâm Đồng nhất Đồng nhất<br /> hoạt chất Pha loãng Trong – đồng nhất Trong – đồng nhất<br /> pH 1,2 Trong Trong<br /> Độ ổn định trong các môi<br /> pH 4,5 Trong Trong<br /> trường đệm<br /> pH 6,8 Trong Trong<br /> Chu kỳ nóng-lạnh Trong suốt Trong suốt<br /> Độ bền nhiệt động Ly tâm Trong – đồng nhất Trong – đồng nhất<br /> Chu kỳ đông – rã đông Trong suốt Trong suốt<br /> Độ truyền qua T(%) 99,86 99,79<br /> Kích thước giọt TB (nm) - Chỉ số PDI 12,94 – 0,093 13,03 – 0,194<br /> Thế zeta (mV) -15,5 -14,8<br /> <br /> Xây dựng qui trình bào chế SMEDDS phẩm tạo thành. Các tính chất của SMEDDS RSV<br /> rosuvastatin cỡ lô 200 g của CT F4 – 15% cỡ lô 200 g không thay đổi so với khi điều chế<br /> Qui trình điều chế như sau: Cân lần lượt với lượng nhỏ chứng tỏ quy trình điều chế<br /> Capmul MCM (17,4 g), Cremophore RH 40 (87,0 SMEDDS RSV có thể nâng cỡ lô dễ dàng, thực<br /> g) và Transcutol HP (69,6 g) cho vào lọ thủy tinh, chất chỉ là hòa tan đơn giản.<br /> vortex 1 – 2 phút thu SMEDDS nền đồng nhất. Sử dụng phương pháp UV để định lượng<br /> Cân rosuvastatin calcium (26,0 g) cho tiếp vào RSV trong SMEDD RSV lô 200 g. Kết quả cho<br /> SMEDDS nền, vortex 2 – 3 phút, siêu âm 30 phút thấy hàm lượng TB RSV calcium là 14,88% ± 0,14<br /> thu SMEDDS RSV đồng nhất. Kiểm tra sản so với lý thuyết là 15%.<br /> <br /> <br /> 614 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Qui trình định lượng RSV bằng phương bằng phân tích One-way ANOVA với phép<br /> pháp UV tại bước sóng λmax 243 nm đã được kiểm LDS hoặc Dunnett´s T3 để so sánh sự<br /> thẩm định với kết quả đạt yêu cầu của một khác biệt giữa lô. Với các số liệu không<br /> quy trình phân tích (không trình bày dữ liệu). phân phối chuẩn, phân tích thống kê bằng<br /> test Kruskal Wallis và Mann – Whitney U<br /> Sơ bộ đánh giá khả năng thấm và khả năng<br /> GPHC của SMEDDS rosuvastatin qua ruột test để so sánh kết quả giữa các lô. Sự khác<br /> chuột nhắt cô lập so với thuốc đối chiếu biệt giữa các lô có ý nghĩa khi p < 0,05. Kết<br /> Sơ bộ đánh giá khả năng thấm của SMEDDS quả cho thấy độ hấp thu lô trắng và lô thử<br /> rosuvastatin qua ruột chuột nhắt cô lập khác nhau có ý nghĩa thống kê (p < 0,001).<br /> Kết quả thử nghiệm độ thấm qua ruột Độ hấp thu lô trắng và lô chứng khác nhau<br /> chuột nhắt cô lập của hệ SMEDDS chứa có ý nghĩa thống kê (p = 0,003). Độ thấm<br /> RSV 10% (dạng acid) được thể hiện trong giữa lô thử và lô chứng khác nhau có ý<br /> Bảng 6. nghĩa thống kê (p = 0,021). Độ thấm tương<br /> đối của thuốc thử và thuốc chứng lần lượt<br /> Dữ liệu thu thập được xử lý thống kê<br /> là 7,31 ± 0,84 µg/cm2 và 4,27 ± 0,81 µg/cm2 .<br /> bằng phần mềm SPSS 22.0. Dùng phép<br /> Như vậy, lô thử và lô chứng có độ hấp thu<br /> phân tích kiểm chuẩn Kolomogorow –<br /> tăng rõ rệt so với lô trắng. Độ thấm của lô<br /> Smirnow, các số liệu đều thuộc phân phối<br /> thử tăng rõ rệt so với lô chứng và cao hơn<br /> chuẩn và kết quả được biểu diễn dưới dạng<br /> gấp 1,709 lần.<br /> M ± SEM. So sánh giá trị TB giữa các lô<br /> Bảng 6: Kết quả nghiên cứu thử nghiệm độ thấm qua tá tràng chuột nhắt cô lập<br /> 2 2<br /> Sruột (cm ) Vdịch ruột (ml) A* Độ thấm (µg/cm )<br /> TT<br /> LT LC LTr LT LC LTr LT LC LTr LT LC<br /> 1 8,76 9,52 8,64 1,40 1,10 1,10 6,03 6,24 4,01 8,28 6,88<br /> 2 8,40 8,76 8,52 1,40 1,40 1,60 5,70 5,15 4,36 6,60 3,07<br /> 3 9,10 9,66 9,80 1,50 1,50 1,30 5,98 5,60 4,64 8,23 5,57<br /> 4 7,20 9,00 9,52 1,50 1,40 1,30 5,10 4,85 4,84 3,62 1,27<br /> 5 6,50 7,20 8,04 1,00 1,00 1,30 5,54 5,90 4,87 5,18 6,53<br /> 6 8,04 8,64 7,80 1,30 1,40 1,20 5,74 5,04 4,82 6,64 2,46<br /> 7 9,80 8,76 8,40 1,70 1,40 1,50 6,43 4,98 4,35 11,55 2,07<br /> 8 9,52 8,40 8,28 1,30 1,10 1,20 6,28 5,94 5,17 8,34 6,35<br /> 8,42 ± 8,74 ± 8,63 ± 1,39 ± 1,29 ± 1,31 ± 5,85 ± 4,63 ±<br /> TB 5,46 ± 0,19 7,31 ± 0,84 4,27 ± 0,81<br /> 0,40 0,27 0,25 0,07 0,07 0,06 0,15 0,13<br /> (*): độ hấp thu đã nhân với độ pha loãng; LT: Lô thử, LC: Lô chứng, Ltr: Lô trắng<br /> Đánh giá độ GPHC của SMEDDS SMEDDS RSV sau 10 phút gần như phóng<br /> rosuvastatin so với viên đối chiếu thích 100% hoạt chất trong khi với viên đối<br /> Kết quả GPHC của SMEDDS RSV trong chiếu sau 60 phút mới phóng thích khoảng<br /> các môi trường pH khác nhau so với viên 90%. Kết quả này cùng với khả năng thấm<br /> đối chiếu được trình bày trong Bảng 7 cho cao, hệ SMEDDS RSV cho thấy có nhiều<br /> thấy khả năng GPHC của SMEDDS RSV cao triển vọng ứng dụng vào thực tiễn trong<br /> hơn viên đối chiếu. Viên nang cứng chứa việc cải thiện sinh khả dụng của RSV.<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 615<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> Bảng 7: Kết quả GPHC SMEDDS RSV và viên đối chiếu trong các môi trường pH<br /> (%) RSV phóng thích (n = 6)<br /> Mẫu SMEDDS RSV 10 mg Crestor 10 mg<br /> Thời gian (phút) 10 20 30 45 60 10 20 30 45 60<br /> Môi 1,2 96,0 98,2 98,4 99,2 100,1 41,3 62,2 76,1 87,1 90,0<br /> trường 4,5 96,7 97,7 99,2 99,5 99,8 37,1 60,3 80,8 86,0 90,8<br /> pH 6,8 96,4 98,2 98,7 99,1 101,0 39,2 61,9 81,4 84,1 92,3<br /> <br /> BÀNLUẬN 8%) cho thấy CT này có nhiều thuận lợi trong<br /> việc đóng nang mềm (sử dụng lượng SMEDDS<br /> Rosuvastatin là hoạt chất thuộc nhóm II BCS RSV nhỏ) hoặc dễ hóa rắn do sử dụng lượng tá<br /> nên có độ tan và sinh khả dụng thấp (khoảng dược thấm hút ít, thuận tiện cho đóng nang<br /> 20%). Trong nghiên cứu này, SMEDDS được cứng, dập viên để ứng dụng cho các dạng bào<br /> ứng dụng để cải thiện độ tan, cải thiện sinh khả<br /> chế rắn chứa RSV có độ hòa tan cao. Hệ<br /> dụng của RSV. Với SMEDDS RSV, yêu cầu đặt ra SMEDDS RSV bền, đạt các chỉ tiêu cơ lý theo<br /> là hệ phải tải được lượng dược chất với tỷ lệ cao, yêu cầu. Qui trình bào chế đơn giản, dễ<br /> bền trong các môi trường pH, bền về nhiệt động,<br /> dàng nâng cỡ lô do chỉ là hòa tan đơn giản<br /> có độ truyền qua, kích thước giọt và thế zeta đạt và đặc biệt là khả năng thấm qua ruột chuột<br /> yêu cầu của hệ tự nhũ. Kết quả thực nghiệm cho cô lập cao hơn thuốc đối chiếu 1,7 lần cùng<br /> thấy hệ có thể tải được từ 12,5% đến 20% RSV. với khả năng hòa tan nhanh cho thấy có<br /> Tuy nhiên khi khảo sát độ ổn định sau khi pha<br /> triển vọng hấp thu nhanh, cải thiện sinh khả<br /> loãng trong 3 môi trường pH 1,2; 4,5; và 6,8 của dụng, có thể giảm liều như các nghiên cứu<br /> các CT SMEDDS tải RSV (12,5 – 20%) tiềm năng về ưu điểm của SMEDDS đã được công bố<br /> (Bảng 3) cho thấy với môi trường pH 1,2 chỉ các và nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn.<br /> CT F4; F5 và F12 (cùng tải 12,5%), F4 và F5 (cùng<br /> tải 15%) đạt yêu cầu do tạo được vi nhũ tương KẾTLUẬN<br /> trong suốt hoặc trong mờ và ổn định sau12 giờ SMEDDS RSV đã được xây dựng và bào chế<br /> pha loãng. Ở môi trường pH 4,5 hầu hết các CT thành công ở qui mô 200 g. Hệ bền, đạt các chỉ<br /> đều đạt yêu cầu ngoại trừ các CT F14 với cả 3 tỷ tiêu cơ lý hóa theo yêu cầu SMEDDS, có độ thấm<br /> lệ tải hoạt chất (12,5; 15 và 17,5%) và CT F17 qua ruột chuột cô lập và độ hòa tan cao so với<br /> (12,5%) không đạt. Tương tự môi trường pH 6,8 viên đối chiếu. Qui trình bào chế có tính lặp lại<br /> hầu hết các CT đều đạt ngoại trừ các CT F4, F5 và có triển vọng áp dụng vào thực tiễn.<br /> và F13 cùng tải 20% hoạt chất. Sự khác biệt về độ<br /> TÀILIỆUTHAMKHẢO<br /> ổn định SMEDDS RSV trong các môi trường pH<br /> 1. Akbari BV, Valaki BP, Maradiya VH, et al. (2011),<br /> khảo sát là do RSV có độ tan tăng dần theo pH “Enhancement of Solubilityand Dissolution Rate of<br /> nên với tỷ lệ tải cao, trong môi trường pH cao thì Rosuvastatin Calcium by Complexation with Β-Cyclodextrin”,<br /> International Journal of Pharmaceutical & Biological Archives, 2 (1),<br /> hệ sẽ bền hơn môi trường pH thấp do hoạt chất pp. 511-520.<br /> tan được phần nào, ít gây tủa. CT F4 - 15% và CT 2. Date AA, Nagarsenker MS (2007), “Design and evaluation of<br /> F5 – 15% là 2 CT SMEDDS tốt nhất tải được 15% self nano emulsifying drug delivery systems for cefpodoxime<br /> proxetil”, Int. J. of Pharmaceutics, 329, pp. 166-172.<br /> RSV (kl/kl), bền trong cả 3 môi trường pH. Cả 2 3. Farzana H, Chinmoy KS, Sanjida A, et al. (2017), “Cost<br /> CT này có kích thước giọt (12,94 và 13,03 nm) và Effective Formulation Development of Rosuvastatin in<br /> Compared to Innovator Brand & Evaluation of<br /> thế zeta (-15,5 và -14,8 mV) tương tự nhau tuy<br /> Interchangeability Via In-vitro Bio-equivalence Study”, World<br /> nhiên chỉ số PDI của CT F4 – 15% là 0,093 khá Journal of Pharmaceutical Research, 6 (15), pp. 72-86.<br /> nhỏ so với CT F5 – 15% (0,194) nên CT F4 – 15% 4. Heba FS, Rasha MK, Abdel KAH, et al. (2018), “Preparation<br /> and optimization of tablets containing a Self Nano-emulsifying<br /> được chọn. Ngoài ra, tỷ lệ tải 15% là một tỷ lệ tải Drug Delivery System loaded with Rosuvastatin”, Journal of<br /> cao đối với SMEDDS nói chung (thường từ 1 – LiposomeResearch, 28 (2), pp. 1-27.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 616 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 5. Karthick P, Peter CGV, Sathesh KK (2015), “Enhancement of 10. Ramnath YL, Ashish NP, Ajit LG, et al. (2014), “A Review on<br /> rosuvastatin calcium bioavailability applying nanocrystal Ultraviolet Spectrophotometric Determination of Rosuvastatin<br /> technology and in-vitro, in-vivo evaluations”, Asian journal of Calcium in Marketed Formulation”, International Journal Of<br /> pharmaceutical and clinical research, 8 (2), pp. 1. Pure & Applied Bioscience, 2 (6), pp. 169-173.<br /> 6. Khutle NM, Kelan D (2016), “Formulation and evaluation of 11. Tapasvi G, Manu S, Ritu G (2017), “Fabrication and<br /> self-microemulsifying drug delivery system of cefpodoxime Characterization of Multiparticulate System Containing<br /> proxetil”, European Journal of Pharmaceutical and Medical Antihyperlipidemic for Solubility Enhancement”, Journal of<br /> Research, 3(3), pp. 491-499. Pharmaceutical Research & Education, 2 (1), pp. 245-259.<br /> 7. Khuttle NM, Vijaya C, Nilesh MK (2014), “Formulation Studies 12. Versantvoort CHM, Rompelberg CJM, Sips AJAM (2000),<br /> on Novel Self – Solidifying Self-Nanoemulsifying Drug Methodologies to study human inestinal absorption. A review,<br /> Delivery Systems of Nebivolol Hydroclorid”, Phamaceutical National Institute of Public Health and the Environment, pp.<br /> Nanotechnology, 2, pp. 87-100. 25-27.<br /> 8. Lê Thị Kim Vân, Hoàng Thị Thanh Nga, Nguyễn Đình Quân<br /> và cs (2016), “Nghiên cứu bào chế hệ vi nhũ tương khô chứa<br /> sarpogrelat và rosuvastatin giải phóng kéo dài bằng phương Ngày nhận bài báo: 18/10/2018<br /> pháp phun sấy”, Dược học, 11, tr. 49-53. Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018<br /> 9. Pankaj N, Amandeep S, Deepak N, et al. (2011), “A<br /> Comparative Solubility Enhancement Study of Rosuvastatin Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019<br /> Using Solubilization Techniques”, Indian Journal of<br /> Pharmaceutics, 2 (1), pp. 13-16.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 617<br />