NGHIÊN CỨU NỀN DÍNH CHO DẠNG THUỐC DÁN (PATCH)

Chia sẻ: Nguyễn Thắng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:15

Thêm vào BST

Báo xấu

131
lượt xem 10
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Vài năm gần đây, thuốc thuộc hệ trị liệu hấp thu qua da (TTS) là dạng thuốc phân liều làm hài lòng bệnh nhân nhất. Theo những nhà nghiên cứu về công nghệ dược phẩm, polymer acrylic là tá dược phù hợp nhất để phát triển và sản xuất thuốc thuộc hệ trị liệu hấp thu qua da vì chúng dùng được trong dung môi nước và dung môi hữu cơ. Các eudragit E, L, hay RS liên kết với chất hóa dẻo, chất liên kết mạch, và các tá dược khác để tạo hệ thống xốp, dính. Nhờ...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: NGHIÊN CỨU NỀN DÍNH CHO DẠNG THUỐC DÁN (PATCH)

NGHIÊN CỨU NỀN DÍNH CHO DẠNG THUỐC DÁN (PATCH) TÓM TẮT Vài năm gần đây, thuốc thuộc hệ trị liệu hấp thu qua da (TTS) là dạng thuốc phân liều làm hài lòng bệnh nhân nhất. Theo những nhà nghiên cứu về công nghệ dược phẩm, polymer acrylic là tá dược phù hợp nhất để phát triển và sản xuất thuốc thuộc hệ trị liệu hấp thu qua da vì chúng dùng được trong dung môi nước và dung môi hữu cơ. Các eudragit E, L, hay RS liên kết với chất hóa dẻo, chất liên kết mạch, và các tá dược khác để tạo hệ thống xốp, dính. Nhờ khả năng thấm và giữ nước, hệ trị liệu phù hợp với da và các chất dính sót lại trên da dễ được rửa sạch bằng nước. Trên cơ sở đó chúng tôi bước đầu đã nghiên cứu được công thức với thành phần cơ bản là các polymer eudragit và các chất hóa dẻo có khả năng đáp ứng yêu cầu của thuốc dán. SUMMARY THE PRESSURE- SENSITIVE ADHESIVE LAYER USED FOR MANUFACTURING TRANSDERMAL PATCHES
Nguyễn Tài Chí, Hoàng Minh Châu, Lê Quan Nghiệm * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 6 - No 3 - 2002: 155 – 158 Over the past few years, the search for dosage forms with maximum patient compliance has increasingly led to the development of transdermal therapy systems. From the point of view of pharmaceutical technologists, acrylic polymers are excipients of proven pharmaceutical efficiency for developing and manufacturing transdermal therapeutic systems. The polymers are used in either aqueous or organic systems. Eudragit E, Eudragit L, or Eudragit RS, is combined with plasticizer, cross linker and further excipients to form a self – adhesive matrix system. Thanks to their high water absorption and permeability, the therapy systems are readily compatible with the skin. Any adhesive residues remaining on the skin can be easily washed off with water. Basing on that, we have done research and found a formula, susceptible to manufacture transdermal patches, that the basic composition is the combination of polymer eudragit and plasticizer. ĐẶT VẤN ĐE Sau những nghiên cứu về dạng thuốc dán (medicated plaster) dùng cao su thiên nhiên làm chất tạo nền dính(1). Chúng tôi tiếp tục nghiên cứu về dạng thuốc dán (patch) với chất nền dính là các polymer tổng hợp. Trên thị trường thế giới, từ sau thập niên 1980, dạng thuốc dán (patch) ngày càng
được sử dụng phổ biến, với nhiều cải tiến kỹ thuật. Tiêu biểu là các sản phẩm(7) chứa các họat chất trị bệnh tim mạch Nitroderm TTS (Novartis Pharma SA), kháng viêm giảm đau Sapmann (Korea), bệnh về nội tiết tố: Estraderm (Ciba), cai nghiện thuốc lá Nicoderm... và cả 1 số thuốc dán chứa họat chất từ dược liệu như thuốc dán tẩm hoạt chất từ quả mâm xôi (Robus alceaefolius Poir Rosaceae) làm tiêu mỡ nơi dán. Để chế tạo được thuốc dán, vấn đề cần phải giải quyết là chọn thành phần công thức cho nền dính thích hợp để đảm bảo: * Bộ môn Công nghiệp Dược, Khoa Dược, ĐH Y Dược - có độ dính tốt nhất trên da lành - phân tán hoạt chất tốt nhất. - điều chỉnh được tốc độ giải phóng hoạt chất theo yêu cầu từng loại thuốc dán. Đề tài này chúng tôi nghiên c ứu nền dính với những thành phần cơ bản là các polymer và các chất hóa dẻo khác nhau để cho khả năng dính tốt ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu
Nguyên liệu - Các synthetic resin (acrylic adhesive polymers): các loại poly (meth) acrylate đạt tiêu chuẩn dược dụng của hãng Rohm Pharma. - Các chất hóa dẻo (plasticizer) trietyl citrat, acetyl tributyl citrat, tributyl citrat, dibutyl sebacate, PEG 400, PEG 6000: đạt tiêu chuẩn dược dụng. Chất liên kết mạch (crosslinking agent) succinic acid...: đạt tiêu chuẩn dược dụng. - Các dung môi: nước, acêton, ethyl alcohol, isopropyl alcohol: đạt tiêu chuẩn dược dụng. Thiết bị - Máy khuấy có tốc độ cao (high speed stirrer): hiệu Homogenizer type MPW 10.000 vòng / phút của Ba lan. - Dụng cụ trải mỏng và làm khô tá dươc dính (laboratory coating unit). Phương pháp nghiên cứu Chế tạo nền dính Chế tạo nền dính theo công thức cơ bản ghi ở bảng 1 và bảng 2 với 2 phương pháp dùng dung môi hữu cơ và dung môi nước(5,6).
* Dùng dung môi hữu cơ Thành phần công thức được trình bày trong bảng 1. Bảng 1: Thành phần công thức dùng dung môi hữu cơ Công thức 1 Công thức 2 Eudragit 42,2 Eudragit 10 E 100 gam RS 100 gam Chất hóa Chất hóa 19,0 2,5 dẻo dẻo gam gam Chất liên 3,8 kết mạch gam Aceton 2,0 Aceton 34,6 gam gam Isopropyl 2,3 Isopropyl 52,9 alcohol gam alcohol gam Ethyl 11,7 alcohol gam
Công thức 1 Công thức 2 Tổng 100 100 cộng gam gam * Quy trình điều chế Cho dung môi vào thiết bị trộn, thêm vào eudragit vào theo tỷ lệ của công thức. Trộn đều trong 1 thời gian nhất định (90 phút), với tốc độ thích hợp để không cho Eudragit lắng xuống đáy. Chú ý: nghiền thật mịn eudra git, sẽ làm tan eudragit dễ dàng. Thêm nhanh chất hóa dẻo vào, tiếp tục khuấy trong 1 thời gian nhất định (20 phút). Thêm chất liên kết mạch (nếu có) vào dung dịch polymer. Tiếp tục khuấy rất mạnh trong 1 thời gian nhất định (20 phút). Trải mỏng lên màng PET (polyethylene terephtalate): dùng dao gạt phù hợp (Doctor knife) trải mỏng lớp polymer tổng hợp, cho đạt độ dày đã xác định trước. Lớp matrix dính được hình thành bằng cách bốc hơi dung môi từ từ. Dùng dung môi là nước: Trên cơ sở công thức với những thành phần cơ bản (trình bày ở bảng 2)
Bảng 2: Thành phần công thức dùng dung môi nước Công thức 3 Công thức 4 Eudragit 32,80 Eudragit 15 RS 30D gam L 100 gam Plasticizer* 2,48 PEG 22,5 gam 400 gam Polysorbate 0,80 Glycerin 9,8 80 gam gam Nước cất Nước 2,96 50 cất gam gam DD Na 0,24 NaOH 2,7 2 (rắn) CO 3 1 N gam gam Aerosil 200 0,72 gam Tổng cộng: 40 gam 100 gam Quy trình điều che
Dùng máy khuấy có tốc độ cao để phân tán các thành phần rắn vào dung môi. Sau đó trải mỏng lên màng PET và đo độ dính như phần dung môi hữu cơ. Xác định độ dính Xác định độ dính bằng phương pháp thực nghiệm(2) như sau: Đặt miếng thuốc dán lên một mặt phẳng nghiêng 30 độ, với mặt dính hướng lên trên, mẫu thử thuốc dán là 5cm x 10cm. Thả bi thép tròn có khối lượng tăng dần từ trên xuống dưới. Viên bi nặng tối thiểu 2 gam (viên bi số 3) dừng lại (dính) ở khoảng giữa chừng mặt dính miếng thuốc dán 15 giây là đạt yêu cầu. Nếu viên bi số 1 (khối lượng 1 gam) vàviên bi số 2 (khối lượng 1,5 gam): + dính, ghi kết quả là: không đạt + không dính, ghi kết quả là: không dính. Bi số và khối lượng tương ứng được ghi ở b ảng 3 Bảng 3: Tương quan số thứ tự viên bi và khối lượng. Bi 1 2 3 4 5 6 so
Khối 1 1,5 2 2,75 3,75 4,75 lượng (gam) KẾT QỦA THỰC NGHIỆM Công thức 1: dùng dung môi hữu cơ * giữ nguyên lượng Eudragit E 100, thay đổi loại và số lượng chất hóa dẻo tăng dần, kết qủa nghiên cứu được ghi ở bảng 4 Bảng 4: Tương quan giữa lượng chất hóa dẻo và độ dính. Chất Lượng chất hóa dẻo (gam) / Bi số hoá dẻo Triety 19 / 1 24/ 2 29/ 2 35/ 38/ (không đạt) l citrat (khô 3 4 (không đạt) ng đạt) (đạ (đạ t) t) (do tạo màng khô cứng, không làm tiếp tục) PEG 19/ 1 6000 (khô ng dính)
Chất Lượng chất hóa dẻo (gam) / Bi số hoá dẻo PEG 19/1 24/1 29/ 1 35 38/ 400 (khô / 13 (khô (khôngdín (không (đạ ng dính) h) ng dính) đạt) t) Dibut 19/ 3 24/3 29/3 35/ 38/ yl sebacate (đạt) 4 4 (đạt) (đạt) (đạ (đạ t) t) * giữ nguyên lượng Eudragit (42,2 gam), chất hóa dẻo (19 gam), tăng lượng chất liên kết mạch (succinic acid), kết qủa nghiên cứu thu được ghi ở bảng 5 Bảng 5: Tương quan chất liên kết mạch và độ dính. Chất Lượng chất liên kết mạch succinic acid (gam) / Bi so hóa dẻo Triety 3,8/ 2 4,3/2 4,8/2 5,3/2 5,8/2
không đạt l citrat khôn khôn khôn khôn g đạt g đạt g đạt g đạt PEG 3,8/ 1 4,3/1 4,8/ 1 5,3/ 1 5,8/ 1 400 khôn khôn khôn khôn khôn g dính g dính g dính g dính g dính Công thức 2: dùng dung môi nước * dùng Eudragit RS 100, lượng chất hóa dẻo tăng dần, kết quả khảo sát được ghi ở bảng 6 Bảng 6: Tương quan chất hoá dẻo và độ dính. Chất Lượng chất hóa dẻo (gam) / Bi số hóa dẻo Triety 2,5/1 3,0/1 3,5/ 1 7,5/1 10/ l citrat khôn 1 khôn khôn khôn g dính g dính g dính g dính dín h rất ít PEG 2,51 3,0/1 3,5/ 1 7,5/1 10/ 400 khôn 1 khôn khôn khôn
g dính g dính g dính g dính dín h rất ít Công thức 3 và 4 Điều chế đúng như công thức và quy trình đã mô tả, nhưng không có khả năng dính. Không thử được độ dính. BÀN LUẬN - Công thức 1 phù hợp với điều kiện nghiên cứu thuốc dán hấp thu qua da loại 1 lớp (nghĩa là dược chất sẽ được phân tán trong chất nền dính luôn để giải phóng hoạt chất từ từ). Chất hóa dẻo phù hợp nhất của công thức 1 là Dibutyl sebacate. - Chất hóa dẻo Trietyl citrat cũng có thể sử dụng, vì khi tăng lượng trietyl citrat lên công thức 1 đã tăng khả năng dính. Tiếp tục tăng thêm chất hoá dẻo nữa thì nền dính không tróc hoàn toàn khỏi nơi dán, mà để lại cặn, nhầy nhớt có lẽ do hút ẩm của mồ hôi của da - Chất liên kết mạch, succinic acid, không góp phần tăng khả năng dính lên thêm khi tăng số lượng. - Trong 1 chừng mức nhất định PEG 400 có thể d ùng làm chất hóa dẻo, vì PEG 400 làm tăng khả năng dính khi số lượng dùng tăng lên. Hoàn
toàn không thể dùng PEG 6000 làm chất hóa dẻo cho công thức tạo nền dính của sản phẩm thuốc dán, vì sản phẩm tạo thành là 1 màng khô cứng. - Công thức 2: không thể hiện khả năng dính tốt, dù đã tăng lượng chất hóa dẻo. Tuy nhiên công thức 2 có triển vọng dùng trong phân tán dược chất, giúp sự phóng thích hoạt chất từ từ. Phù hợp cho sản phẩm thuốc dán hấp thụ qua da nhiều lớp. - Công thức 3: là 1 hỗn dịch trắng đục, khi trải mỏng không thể hiện khả năng tạo màng dính, có thể phù hợp cho việc phân liều hoạt chất dạng thuốc hấp thu qua da loại bể xốp. - Công thức 4: là 1 dung dịch trong suốt, khi trải mỏng không thể hiện khả năng tạo màng dính, có thể phù hợp cho việc phân liều hoạt chất dạng thuốc hấp thu qua da loại nhiều lớp. KẾT LUẬN Đề tài đã tiến hành nghiên cứu một số công thức cơ bản của nền dính để ứng dụng vào sản xuất dạng thuốc dán hấp thu qua da, và bước đầu đã đánh giá được mức độ dính của một số công thức sẽ phù hợp cho từng lọai thuốc dán có hoạt chất và cơ chế phóng thích hoạt chất khác nhau. TÀI LIỆU THAM KHẢO
HOÀNG MINH CHÂU, NGUYỄN TÀI CHÍ: Góp phần 1. nghiên cứu dạng cao dán tẩm thuốc (medicated plaster) có tác dụng giảm đau. Báo cáo Hội nghị Khoa học - Công nghệ dược năm 2001. ĐHYD TP HCM 2. HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO. INC. JAPAN: Control tests on the finished product 2000, 114-120. 3. ITALIAN APPLICATION Serial No MI97A 002106: Composition for controlled and sustained transdermal administration. Sept. 17, 1997, 1-12. 4. LEHMANN K.: Acrylic lacties from redispersible powders for peroral and trasdermal fomulations. Drug Dev. and Ind. Phar., 1986, 265 - 287 5. ROHM PHARMA: Eudragit E, Application in the production of pharmaceutical preparations, 2000. 6. ROHM PHARMA: Manufacturing transdermal therapy systems with eudragit, 2000. 7. VIDAL 2001: Le dictionnaire. Editions du Vidal 2001, 739, 1414-1417, 1433-1434.
8. WU; RISHENG: Manufacturing method of progammable transdermal therapeutic system (ChinaAmerica Technology Corp). United States Patent No 5.869089 February 9, 1999, 1-7