Nghiên cứu phương pháp mới tích hợp methylprednisolon lên sợi in thương mại nhằm ứng dụng kỹ thuật in 3 chiều trong bào chế thuốc

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:11

Thêm vào BST

Báo xấu

6
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Trong nghiên cứu này, hai phương pháp tích hợp dược chất methylprednisolon vào sợi in thương mại PVA đã được khảo sát và so sánh. Mời các bạn cùng tham khảo để nắm được nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu phương pháp mới tích hợp methylprednisolon lên sợi in thương mại nhằm ứng dụng kỹ thuật in 3 chiều trong bào chế thuốc

Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 4, trang 13-22 BÀI NGHIÊN CỨU nghiên cứu phương pháp mới tích hợp methylprednisolon lên sợi in thương mại nhằm ứng dụng kỹ thuật in 3 chiều trong bào chế thuốc Lê Thị Thu Trang, Võ Quốc Ánh* TrườngĐạihọcDượcHàNội *Tácgiảliênhệ:anhvq@hup.edu.vn (Ngàygửiđăng:12/5/2022–Ngàyduyệtđăng:29/6/2022) sUMMaRY Regarding the three-dimension (3D) printing oﬀers invaluable tools for flexibly tailoring individualizedmedicinestosatisfythetherapeuticrequirementsofeachpatientand3Dfused depositionmodeling(3DFDM)isthemostinterestingtechniqueduetoitssimplicity,popularity, andeconomiceﬃciency,anovelapproachtofabricatedrug-loadedfilamentsforpharmaceutical 3DFDMwasstudied.Also,aspreparationoffilamentsisthefirstandmostimportantstepin pharmaceutical3Dprintinginwhichactivepharmaceuticalingredients(API)andexcipientsare blended to form printing filaments, for Methylprednisolone (MP) as a model drug, it was first dispersedinpolymericexcipientsolutionstoformahomogenoussuspensionwhichwasthen coatedontotheobtainedfilamentsanddriedbyhot-airblow.TheobrainedMP-loadedfilaments weresubsequentlycharacterizedintermsofdrugcontent,uniformity,surfacemorphology,stiﬀness, bendability,andprintability.Theproposedapproachprovedcapableofincreasingthedrugload ofthefilamentsbyover10timescomparedtothatbytheimpregnatedapproach.Thefilaments appeareduniformintermsofbothdiameteranddrugcontent.Thefilamentspreparedbythesuch acoatingmethodpossessedsmoothsurfacesandsuitablemechanicalstrengthforthesubsequent printingprocess.Notably,incontrarythefilamentspreparedbytheimpregnatedapproachwere toosoft,andsounprintable. Từkhóa:tíchhợpmethylprednisolon,kỹthuậtindượcphẩm3chiều Đặt vấn đề quá trình in 3D FDM, nguyên liệu (dược chất In 3D nổi lên như một nền tảng sản xuất và tá dược) cần được chế tạo thành sợi in thuốc mới, đặc biệt phù hợp với xu hướng (filament) có đường kính đồng nhất, phù hợp chăm sóc y tế điện tử và cá nhân hóa điều trị với thiết bị. Ngoài ra sợi in phải có những đặc [3], [8]. Trong các kỹ thuật in 3D, tạo hình bằng tính cơ lý phù hợp với quá trình in 3D như độ bồi đắp liên kết (Fused Deposion Modeling- cứng, độ biến dạng [4]. Thêm vào đó các tính FDM) là kỹ thuật phổ biến và có nhiều khả chất lưu biến phụ thuộc nhiệt độ của sợi in năng ứng dụng nhất vào thực tế vì thiết bị sẵn cũng rất quan trọng trong quá trình hình có, chi phí hợp lý, cũng như có thể đảm bảo thành và liên kết các lớp in. độ chính xác, độ lặp lại cao phù hợp với yêu Các sợi in chứa dược chất được bào chế cầu sản xuất dược phẩm [3], [9]. Để thực hiện bằng 2 phương pháp, đó là đùn nóng chảy và 13
Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 4, trang 13-22 khuếch tán dược chất vào sợi in thương mại. Nguyênliệu:Methylprednisolon (được tài Trong phương pháp đùn nóng chảy, hỗn hợp trợ bởi Merap Group; số lô F-04.1064-200701, đồng nhất của dược chất và các tá dược được USP); Polyvinylpyrrolidon K30 (Trung Quốc); đùn qua thiết bị ở nhiệt độ phù hợp, bơm qua Hydroxypropylcellulose (Klucel EF, Mỹ); khuôn, kéo dãn và làm nguội để tạo ra sợi in Polymethacrylat (Eudragit E100, Đức); có đường kính thích hợp với máy in 3D. Plasdone S30 (Đức); sợi in thương mại có bản Phương pháp này cần có thiết bị chuyên dụng chất là polyvinylalcol; ethanol tuyệt đối, đắt tiền và thực hiện ở nhiệt độ cao, có thể methanol (Trung quốc). ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất. Mộtsốtừviếttắt:MP- methylprednisolon; Phương pháp khuếch tán dược chất vào sợi in PVP- polyvinylpyrrolidon; PVA- poly vinyl alcol thương mại là quá trình ngâm sợi in trắng Phươngpháptíchhợpdượcchấtlênsợiin (được bán sẵn trên thị trường) vào dung dịch thươngmại dược chất trong một thời gian dài để dược Phươngphápkhuếchtándượcchấtvàosợi chất khuếch tán vào trong cốt sợi in [5] [6]. inthươngmại Phương pháp này không đòi hỏi phải có thiết Cho một lượng dư dược chất vào dung bị đắt tiền nhưng mất nhiều thời gian, hàm môi, khuấy liên tục trong 24 giờ để đạt đến lượng dược chất trong sợi in rất thấp (dưới 2 nồng độ bão hòa. Lọc loại bỏ tiểu phân chưa %) và tiềm ẩn rủi ro vượt giới hạn về tồn dư hòa tan. Ngâm 1 mét sợi in thương mại (sợi dung môi. PVA) trong dung dịch bão hòa dược chất Trong bài viết này, chúng tôi nghiên cứu trong 24 giờ để dược chất khuếch tán tối đa các phương pháp tích hợp dược chất vào sợi vào sợi in. Sợi in đã ngâm trong dung dịch in thương mại. Với phương pháp khuếch tán dược chất được lấy ra và sấy khô ở 80 oC cho truyền thống cho kết quả hàm lượng dược đến khi khối lượng không đổi (hoặc độ mất chất trên sợi in thấp, tính chất cơ lý không phù khối lượng do sấy khô
Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 4, trang 13-22 dịch. Sợi in đã nhúng hỗn dịch được quay tròn sợi thành các đoạn nhỏ dài khoảng 1,5-2,5cm. với tốc độ 30 vòng/phút, liên tục trong 1 phút. Lấy 3 đoạn ở các vị trí khác nhau và định Sau đó, bề mặt sợi được làm khô bằng gió lượng dược chất. Tính kết quả trung bình và nóng trong vòng 2 phút. Quá trình được lặp độ lệch chuẩn tương đối. Các mẫu sợi in có lại để bao phủ nhiều lớp. RSD >10 % được loại bỏ do không đảm bảo Cuối cùng, sợi in chứa dược chất (sợi PVA- độ đồng nhất. MP) được sấy khô ở 80 oC trong 2 giờ để loại Phươngphápđánhgiálựcuốncongcủasợi bỏ hoàn toàn dung môi. Bảo quản sợi in in: Lực đàn hồi khi bẻ cong của sợi in được mang thuốc trong bình hút ẩm. đánh giá bằng thiết bị Texture Analyzer Phươngphápxácđịnhhàmlượngdược (Brookfield CT3, Mỹ). Thiết bị này cho phép chất ghi lại lực tác động gây biến dạng theo phương Cân một lượng mẫu chứa khoảng 4mg vuông góc với sợi in. Sợi in được cắt thành từng methylprednisolon cho vào bình định mức 50 đoạn dài 6 cm và đặt vuông góc với hai tấm đỡ ml. Thêm 5 ml nước vào bình, ngâm sợi in mẫu và đầu dò kiểu dao cắt. Tiến hành phép đo trong nước và kết hợp siêu âm tới khi tan rã với các thông số: khoảng cách giữa 2 tấm gắn hết. Thêm ethanol 96o đến vạch. Lắc đều, lọc mẫu: 4 cm; tốc độ đầu đo trước, trong và sau khi qua màng lọc 0,45 µm. Tiến hành sắc ký (pha chạm mẫu là 1 mm/s; quãng đường đầu đo di loãng nếu cần) với điều kiện sau đây: chuyển: 10 mm; lực tối thiểu ghi nhận kết quả Phađộng:Nước : Methanol : Tetrahydrofuran 0,05 N. Lực uốn cong của sợi in được đánh giá : Acid phosphoric = 50 : 50 : 1,5 : 0,1. Dung môi thông qua lực tác động gây cong sợi in theo pha loãng: Nước : Ethanol = 1 : 4 phương vuông góc. Dungdịchchuẩn:Hoà tan chính xác một Đánhgiákhảnăngtạohìnhbằngcông lượng methylprednisolon trong ethanol và nghệin3D-FDM. pha loãng đến nồng độ xác định. Mô hình viên methylprednisolon hình trụ Điềukiệnsắcký: Cột sắc ký: C18 (150 mm x được thiết kế trên phần mềm Autodesk 4,6 mm) hạt nhồi 5 mm (packing L1). Fusion 360 và lưu dưới định dạng tệp .stl. Mô Detector: DAD UV bước sóng 247 nm. Tốc độ hình được cắt lớp và in thông qua điều khiển dòng: 1,2 ml/phút. Thể tích tiêm: 10 µl. của phần mềm Ultimaker Cura 4.11.0, sử dụng Phươngphápđánhgiámộtsốđặctính máy in 3D nguồn mở (Marlin, Trung quốc). củasợiinmangthuốc Viên MP được in với các thông số cài đặt như Tínhchấtbềmặt: Tính chất bề mặt của các sau: kích thước 8x8x4 mm; nhiệt độ đầu in mẫu sợi in được đánh giá bằng cách quan sát 200 oC; nhiệt độ bàn in 40 oC; tốc độ in 20 trên kính hiển vi quang học kết nối camera mm/s; bề dày lớp in 0,2 mm; độ đặc của viên (Nikon eclipse Ci, Nhật bản) và kính hiển vi soi 100%. Sau khi hoàn tất việc cài đặt, tiến hành nổi (Euromex Steroblue, Hà Lan). Hình ảnh bề khởi động quá trình in, bàn in và đầu in sẽ mặt của sợi in khi quan sát bằng vật kính 4x được đốt nóng đến nhiệt độ cài đặt. Ngay sau được ghi lại. đó, sợi in đã nạp sẵn từ trước sẽ được kéo-đẩy Khả năng mang thuốc: Khả năng mang dần vào đầu in với tốc độ phù hợp để bắt đầu thuốc được đánh giá bằng cách định lượng quá trình in. dược chất tích hợp được trên mỗi sợi in. Khả năng in được đánh giá dựa trên việc Độđồngnhấtđườngkínhsợiin: Đo đường quan sát các sự cố xảy ra trong quá trình in kính của sợi bằng thước kẹp điện tử hiển thị như sợi in bị cong, đứt, gãy… Sợi được coi là kết quả đo đến 0,01 mm (Digital caliper, Insize phù hợp với quá trình in 3D khi không có bất 1114-200A, Trung Quốc). Lặp lại phép đo 10 kỳ sự cố xảy ra trong quá trình in 5 đơn vị liều lần, tính kết quả trung bình và độ lệch chuẩn liên tiếp. tương đối. Đánhgiámộtsốtínhchấtsảnphẩmin3D. Độđồngđềuhàmlượngdượcchất:Cắt mỗi Độđồngđềukíchthước: Đo chiều cao và 15
Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 4, trang 13-22 đường kính 5 viên liên tiếp. Tính kết quả trung ban đầu. Với kích thước này, các sợi đều phù bình và độ lệch chuẩn tương đối. hợp với thiết bị in 3D do dễ dàng được dẫn Độ đồng đều khối lượng viên: Cân khối đẩy trong quá trình in. lượng 5 viên liên tiếp. Tính kết quả trung bình Kết quả định lượng cho thấy dược chất và độ lệch chuẩn tương đối. khuếch tán vào sợi in khi sử dụng dung môi Độsailệchgiữamẫuinđượcvàmẫuthiếtkế: methanol cao hơn 7,5 lần so với khi sử dụng Tính độ lệch chuẩn tương đối về sai khác kích ethanol. Điều này có thể giải thích là do Kết quả nghiên cứu thước giữa sản phẩm in được và mẫu thiết kế. methanol hòa tan dược chất tốt hơn nên tạo ra gradient nồng độ cao hơn. Song song với Sợi in làm cốt mang dược chất được lựa khả năng tích hợp dược chất, mẫu sợi PVA- chọn từ các sợi in thương mại có tính chất cơ MP-methanol còn có độ đồng nhất về hàm lý và độ đồng nhất tốt, phù hợp với in 3D lượng tốt hơn. Trong khi đó mẫu sợi PVA-MP- FDM. Trong nghiên cứu này, sợi in PVA được ethanol thể hiện độ đồng nhất hàm lượng lựa chọn sử dụng vì được làm từ tá dược có kém với RSD =12,6 %. Quan sát bề mặt sợi in khả năng tan tốt trong nước và tương hợp cho thấy dược chất kết tinh bám trên bề mặt sinh học. Hai phương pháp khếch tán và bao sợi in không giống nhau khi dùng dung môi phủ dược chất lên các sợi in PVA được đánh khác nhau. Khi dùng methanol (hình 1 a,b,c,d) giá và so sánh. dược chất bám trên bề mặt sợi in đồng đều Phươngphápkhuếchtándượcchấtvào hơn so với khi dùng ethanol (hình 1 e,f,g,h). sợiinPVA u D c & Thông tin thu c, 2022, TNhữngStiểu trang dược chất kết tinh trên bề Nghiên c p 13, 4, phân 1-10 Tiến hành tạo dung dịch bão hòa dược mặt này có thể là yếu tố ảnh hưởng tới độ chất trong dung môi thích hợp. Trong nghiên đồng nhất hàm lượng trên sợi. cứu này, ethanol và methanol được lựa chọn Tiến hành loại bỏ tiểu phân dược chất trên sử dụng bởi khả năng hòa tan dược chất và bề mặt bằng cách lau khô với bông sạch, sau không hòa tan sợi in. Thực hiện quá trình đó đánh giá lại độ đồng đều hàm lượng. Kết khuếch tán dược chất vào sợi PVA, sau đó quả cho thấy lớp dược chất bám trên bề mặt đánh giá độ đồng đều của thành phẩm. Kết được loại bỏ gần như hoàn toàn (hình 1 i, k), quả được trình bày trong bảng 1: hàm lượng dược chất trên sợi có giảm nhưng Kết quả cho thấy các mẫu đồng đều về không đáng kể. Chứng tỏ đa phần lượng dược kích thước, thể hiện ở giá trị RSD dao động từ chất tích hợp được trên sợi là do đã khuếch 0,47 % đến 1,22 %. Kích thước sợi PVA-MP gần tán vào sợi in. Các mẫu sợi PVA-MP có độ như không thay đổi so với sợi thương mại PVA đồng đều hàm lượng tốt với RSD = 2,3 % và Bảng1:ĐộđồngđềucủasợiinPVA-MPchếtạobởiphươngphápkhuếchtán Độ đồng đều về Sự phù Độ đồng đều về hàm lượng Tính chất kích thước hợp với Đường kính sợi RSD Hàm lượng dược chất RSD thiết bị in Mẫu (10-2mm) (%) được tích hợp (%) (%) 3D Sợi PVA 178,3 ± 1,05 0,59 0 - Có Sợi PVA-MP-Ethanol 177,6 ± 0,84 0,47 0,13 ±0,016 12,60 Có Sợi PVA-MP-Methanol 178,8 ±0,79 1,22 0,98 ±0,023 2,30 Có Sợi PVA-MP-Ethanol (làm 177,1 ± 0,52 0,29 0,12±0,006 5,30 Có sạch bề mặt) Sợi PVA-MP-Methanol (làm 178,4 ±0,81 0,45 0,98 ±0,023 2,35 Có sạch bề mặt) 16
Sợi PVA-MP-Methanol 178,8 ±0,79 1,22 0,98 ±0,023 2,30 Có Sợi PVA-MP-Ethanol (làm 177,1 ± 0,52 0,29 0,12±0,006 5,30 Có sạch bề mặt) Sợi PVA-MP-Methanol (làm Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 178,4Tập 13, Số 4, trang 13-22 sạch bề mặt) 2022, ±0,81 0,45 0,98 ±0,023 2,35 Có Hình1:a-b-c-d:bềmặtsợingâmtrongdungmôimethanol;e-f-g-h:bềmặtsợingâmtrongdung Nghiên c u D c & Thông tin thu c, 2022, T p 13, S 4, trang 1-10 môiethanol;i:bềmặtsợingâmmethanolsaulàmsạch;k:bềmặtsợingâmethanolsaulàmsạch. Bảng2:ĐánhgiáảnhhưởngcủapolymetớiđộđồngđềucủasợiinPVA-MP Tính Độ đồng đều về Độ đồng đều về kích chất Thành phần hỗn dịch bao phủ hàm lượng dược thước Sự phù chất hợp với Nồng Số Nồng độ Đường kính RSD thiết bị độ lần RSD Hàm lượng Polyme dược sợi (%) in 3D polyme bao (%) (%) chất (%) (10-2mm) Mẫu (%) phủ F0 0 0 0 0 178,3±1,05 0,59 0 - Có 1 P1 1,64±0,32 19,6 PVP K30 5 10 3 186,0±0,94 0,68 1,31±0,51 39,3 Có 1,89±0,27 14,4 P2 Eudragit 5 10 3 183,2±2,25 1,28 1,96 ± 026 13,5 Có E100 P3 Plasdone S30 5 10 3 185,6±1,26 0,68 1,64±0,30 18,5 Có P4 Klucel EF 5 10 3 202,6±1,43 0,70 6,9±0,29 4,3 Không 5,3 %, tương ứng với trường hợp sử dụng Eudragit E100, Plasdone S30 và Klucel EF. dung môi methanol và ethanol. Dung môi được sử dụng là ethanol do có khả Phươngphápbaophủdượcchấtlênsợi năng hòa tan tốt polyme và không hòa tan sợi Tính inthươngmại Thành phần hỗn dịch bao phủ Độ đồng đều kích đánhđồng đềuhưởng của thành PVA. Tiến hành Độ giá ảnh về hàm Sự phù chất chế sợi in mang thuốc bằng cách bao phần hỗn dịch, sốlượng dược chấttới độ đồng Bào thước sợi lần bao phủ hợp với phủ lên sợi in PVA thương đều và khả năng Hàm lượng của thiết bị Polyme Nồng độ mại hỗn dịch chứa Đường kính RSD mang thuốc RSD sợi in PVA- Nồng độ Số lần dược polyme tanbao tiểu phân dược chất và polyme hòa (10-2mm) quả thu được(%) đây: trong MP. Kết (%) dưới (%) in 3D Mẫu môi phù hợp. Polyme đóng vai trò là tá dung chất (%) (%) phủ Đánhgiáảnhhưởngcủapolyme dược dính giúp liên kết các tiểu phân dược 186,0 ± 0,94 0,68 thấy các sợi PVA-MP đồng đều PC1 PVP K30 5 10 3 Kết quả cho 1,64 ±0,32 19,6 Có chất với bề mặt sợi in.5Polyme được lựa chọn 196,8 kích thước, với RSD ±0,20 1,3 % và các sợi có PC2 PVP K30 20 3 về ± 1,68 0,86 2,65 dưới 7,7 Không là các chất dễ tan trong nước 30 PVP 3 PC3 PVP K30 5 như K30, đường kính lớn hơn so với sợi PVA ban- đầu. - - - PC4 PVP K30 5 40 3 - - - - 17 Tính Độ đồng đều về hàm Độ đồng đều về chất Thành phần hỗn dịch bao phủ lượng dược chất tích Sự phù
in cao 1, 57 -39 %) và không có ( , RSD = 17,95 %). 2: Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 4, polyme Nghiên cứu Dược & trang 13-22 -MP Bên cạnh đó, hàm lượng dược chất tích hợp nhớt. Vì vậy, chúng tôi tiến hành khảo sát theo lên sợi in sử dụng phương pháp bao phủ cao hướng tăng dần nồng độ polyme trong hỗn hơn so với phương pháp khuếch tán từ 1,6 dịch bao. đến 57 lần. Tuy nhiên độ đồng đều hàm lượng Đánhgiáảnhhưởngnồngđộpolyme trên sợi rất thấp (RSD khoảng 13-39 %) và Kết quả đánh giá ảnh hưởng của nồng độ không có độ lặp lại giữa các sợi trong cùng polyme đến độ đồng đều sợi in được trình một lô mẻ (công thức P1, RSD = 17,95 %). bày trong bảng 3. Chỉ riêng mẫu sử dụng Klucel cho kết quả Trong đó, khi dùng hỗn dịch chứa PVP 20 % về độ đồng đều hàm lượng dược chất tốt, thể cho kết quả sợi in có độ đồng đều hàm lượng hiện ở giá trị độ lệch chuẩn tương đối RSD = tốt hơn so với PVP 10%. Kết quả này phù hợp 4,3 %. Nhưng với đường kính sợi lớn (2,026 với nhận định về ảnh hưởng của độ nhớt ở mm), sợi in này quá to để sợi in có thể di phần trước. Tuy nhiên, khi tăng nồng độ chuyển dễ dàng và ổn định trong máy in 3D. polyme khiến cho đường kính sợi in lớn và Mặc khác, quan sát trên kính hiển vi soi nổi không phù hợp với kích thước đường ống dẫn- cho thấy bề mặt sợi PVA-MP-Klucel xuất hiện đẩy của thiết bị in. Khi tiếp tục tăng nồng độ những những bọtc & trên bề tin thu thể ảnh T PVP trong hỗn dịch bao lên 30 % - 40 %, sản Nghiên c u D khí Thông mặt, có c, 2022, p 13, S 4, trang 1-10 hưởng tới chất lượng sản phẩm in (hình 2a). phẩm là các sợi in có lớp bao dày, có lẫn bọt khí Vì vậy, dù sợi có độ đồng đều nhưng không trên bề mặt. Lớp bao này bị vỡ ra khi sấy tạo Tính phù hợp để làm nguyên liệu in 3D. 4,3đồngbề mặt kích đềuđồng đều về ở ,026 mm), Độ lớp đều về không Độ như thể hiện hình 2b. chất Thành phần hỗnmặt của Klucel tạo Công thức P4 với sự có dịch bao phủ Bên cạnh nhược điểm về dược hàm lượnglớp bao và đường thước Sự phù chất ra hỗn dịch có độ nhớt cao nhất. Điều này gợi kính sợi in quá lớn, khi tăng dần nồng độ -MP- hợp với ý rằng độ đồng đều hàm lượngNồng Số sợiĐường kính còn khiến cho thời gian bàothiết bị Nồng độ có được ở polyme RSD chế kéo độ lần RSD Hàm lượng in PVA-MP-Klucel có thể liên quan đến độ dài đáng kể. Điều này có thể giải thích3D do Polyme dược sợi (%) in là polyme bao (%) (%) chất (%) (10-2mm) Mẫu (%) phủ F0 0 0 0 0 178,3±1,05 0,59 0 - Có P1 1,64±0,32 19,6 PVP K30 5 10 3 186,0±0,94 0,68 1,31±0,51 39,3 Có 1,89±0,27 14,4 P2 Eudragit 5 10 3 183,2±2,25 1,28 1,96 ± 026 13,5 Có E100 P3 Plasdone S30 5 10 3 185,6±1,26 0,68 1,64±0,30 18,5 Có Hình 2: a- - Hình2:a-bềmặtsợiphủhỗndịchKlucelEF;b-bềmặtsợiphủhỗndịchPVP40%. CBảng3:ĐánhgiáảnhhưởngcủanồngđộpolymetớiđộđồngđềucủasợiinPVA-MP Tính Thành phần hỗn dịch bao phủ Độ đồng đều -MP- Độ đồng đều về hàm Sự phù kích chất thước sợi lượng dược chất hợp với bao. Polyme Nồng độ Nồng độ Số lần Đường kính RSD Hàm lượng RSD thiết bị dược polyme bao (10-2mm) (%) (%) (%) in 3D Mẫu chất (%) (%) phủ PC1 PVP K30 5 10 3 186,0 ± 0,94 0,68 1,64 ±0,32 19,6 Có 5 PC2 PVP K30 5 20 3 196,8 ± 1,68 0,86 2,65 ±0,20 7,7 Không PC3 PVP K30 5 30 3 - - - - PC4 PVP K30 5 40 3 - - - - 18 Tính Độ đồng đều về hàm Độ đồng đều về chất Thành phần hỗn dịch bao phủ lượng dược chất tích Sự phù kích thước hợp trên sợi hợp với Nồng độ Nồng độ Số lần Đường kính RSD thiết bị RSD Hàm lượng
Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 4, trang 13-22 độ nhớt c u làm hạn Thông tin thu bay hơi T hợp với thiết bị, thể hiện là sợi tiềm năng cho Nghiên cao D c & chế quá trình c, 2022, p 13, S 4, trang 1-10 dung môi. Hậu quả quả là kéo dài thời gian quá trình in 3D. Do vậy, chúng tôi chọn sấy giữa các lần bao phủ và khiến thời gian phương pháp bao phủ 1 lần cho những Tính bào chế dài hơn. Độ đồng đều về Độ đồng đềucứu tiếp theo. Ưu điểm của phương nghiên về kích chất Thành phần hỗn dịch bao phủ hàm lượng dược Đánhgiáảnhhưởngcủasốlầnbaophủ pháp này là rút ngắn được thời gian Sự phù thước bào chế chất Từ kết quả đánh giá ảnh hưởng của do chỉ cần bao phủ 1 lần. Sợi thành phẩm có hợp với polyme và nồng độ polyme choNồng độ Số Đường kínhkính phù hợp và dễ dàng nạp vào thiết Nồng độ thấy đồng đường RSD thiết bị độ lần RSD Hàm lượng đều của sợi in phụ thuộc vào độ nhớt. Bao bị in. Không những thế, sợi in có độ đồng nhất Polyme dược sợi (%) in 3D polyme bao (%) (%) phủ sợi PVA bằng hỗn dịch nồng độ polyme (10-2mm) lượng trên cùng 1 sợi in (RSD dao động Mẫu chất (%) (%) phủ về hàm lớn, độ nhớt cao cho kết0quả sợi in đồng đều 178,3±1,05% đến 7,3 %) và giữa các sợi inCó F0 0 0 0 từ 3,8 0,59 0 - trong về đường kính và hàm lượng. Tuy nhiên, cùng lô mẻ (công thức R1, RSD= 4,28 %). P1 1,64±0,32 19,6 những sợiPVP K30 này thường có đường kính sợi in 186,0±0,94 5 10 3 Ảnhhưởngcủanồngđộdượcchất Có 0,68 1,31±0,51 39,3 tăng đáng kể so với sợi ban đầu. Do đó, chúng Phương pháp bao phủ 1 lớp có nhiều ưu 1,89±0,27 14,4 không thểEudragit P2 di chuyển trong thiết bị in dễ dàng điểm, tuy nhiên khả năng tích hợp dược chất và ổn định. Thậm chí với 5 số sợi in quá lớn, 183,2±2,25 E100 một 10 3 còn tương 1,28 thấp. Để 026 hàm lượng dược đối 1,96 ± tăng 13,5 Có vượt quá kích thước đường ống dẫn khiến chất trên sợi in, chúng tôi tiến hành nghiên P3 Plasdone S30 5 10 3 185,6±1,26 0,68 1,64±0,30 18,5 Có cho chúng không thể được nạp vào thiết bị. cứu theo hướng tăng nồng độ dược chất Để tận dụng ưu điểm, đồng thời khắc phục trong hỗn dịch bao. các nhược điểm, chúng tôi chọn hỗn dịch Kết quả khảo sát cho thấy, với công thức chứa 30 % PVP và khảo sát theo hướng giảm hỗn dịch trên 35 % MP, sợi in có đường kính số lần bao phủ để sợi in thành phẩm có kích lớn và không thể di chuyển trong đường dẫn thước phù hợp với thiết bị. của thiết bị. Nghiên cứu với các công thức Kết quả cho thấy, khi phủ 1bao phủ2 lớp, Độ đồng đều kích nhỏđồng đều về hàmnhậnphù Tính Thành phần hỗn dịch hoặc hàm lượng MP Độ hơn, dễ dàng Sự thấy không xảy ra hiện tượng lớp bao bị vỡ ra như khi tăng nồng độ trongdược chất bao, dược chất thước sợi lượng hỗn dịch hợp với Polyme Nồng độ Nồng độ Số lần Đường kính RSD Hàm lượng RSD thiết bị khi phủ 3 lớp. Sợi in đạt độ đồng đều về kích chất được tích hợp trên sợi tăng lên. Song (10-2mm) in 3D dược thước và hàm lượng. Đường kính và hàm song với đó, đường kính sợi (%) cũng tăng polyme bao (%) (%) in Mẫu chất (%) (%) phủ lượng dược chất tích hợp trên sợi tỷ lệ thuận đáng kể. Sợi in bào chế từ công thức hỗn dịch với số lầnPVP K30 Trong đó hàm lượng dược 186,0 ± 0,94 lựa chọn cho ±0,32 nghiên cứu tiếp PC1 bao phủ. 5 10 3 D5 được 0,68 1,64 những 19,6 Có chất trênPVP K30 2 lớp cao gấp20 lần so với 196,8 ± 1,68 đây là sợi có±0,20 lượng dược chất PC2 sợi phủ 5 3-4 3 theo bởi 0,86 2,65 hàm 7,7 Không phủ 1 lớp. Tuy nhiên, đường kính sợi phủ 2 lớp cao nhất. Đồng thời,- sợi vẫn - PC3 PVP K30 5 30 3 - đảm bảo độ - vẫn còn rất lớn, không thể nạp vào máy in 3D. đồng nhất cũng như có đường kính phù hợp PC4 PVP K30 5 40 3 - - - - Trong khi đó, sợi phủ 1 lớp cho kích thước phù với thiết bị in 3D. Bảng4:ĐánhgiáảnhhưởngcủasốlầnbaophủtớiđộđồngđềucủasợiinPVA-MP Tính Độ đồng đều về hàm Độ đồng đều về chất Thành phần hỗn dịch bao phủ lượng dược chất tích Sự phù kích thước hợp trên sợi hợp với Nồng độ Nồng độ Số lần Đường kính RSD thiết bị RSD Hàm lượng Polyme dược chất polyme bao sợi (%) in 3D (%) (%) Mẫu (%) (%) phủ (10-2mm) 0,54 ±0,04 7,29 R1 PVP K30 5 30 1 180,8 ± 1,37 0,75 0,56±0,04 6,47 Có 0,52±0,03 6,07 R2 PVP K30 5 30 2 193,1 ± 1,49 0,77 2,24±0,025 1,12 Không R3 PVP K30 5 40 1 182,6 ± 1,70 0,93 0,67±0,026 3,84 Có R4 PVP K30 5 40 2 196,2 ± 3,02 1,54 2,10 ±0,10 5,04 Không 19
Nghiên c u D c & Thông tin thu c, 2022, T p 13, S 4, trang 1-10 Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 4, trang 13-22 Tính Độ đồng đều về Độ đồng đều hàm Sự Nghiên c uThành phần hỗn dịch bao phủ 2022, T p 13, S 4, trang 1-10 chất D c & Thông tin thu c, phù Bảng5:ĐánhgiáảnhhưởngcủanồngđộdượcchấttớiđộđồngđềusợiinPVA-MP hợp Nồng Nồng độ Số Đường RSD lần RSD Hàm lượng với Tính Polyme độ dược polyme kính sợi đều về Độ đồng Độ(%) đều hàm đồng (%) Sự Thành phần (%) dịch(%) phủ bao (%) thiết chất chất hỗn bao -2 mm) (10kích thước lượng dược chất phù Mẫu bị D1 PVP K30 5 30 độ Số 1 180,8 ±1,37 0,75 0,54 ±0,04 7,29 hợp Có Nồng Nồng Đường RSD lần RSD Hàm lượng với D2 Polyme PVP K30 độ 10 dược polyme 30 1 kính sợi 180,6±0,67 0,37 1,10±0,04 (%) 3,49 Có bao (%) (%) thiết chất (%) (%) (10-2mm) Mẫu D3 PVP K30 15 30 phủ 1 181,3±0,95 0,53 1,66 ±0,08 4,99 bị Có D1 D4 PVP K30 PVP K30 5 20 30 30 1 1 180,8 ±1,37 183,6±0,83 0,75 0,45 0,54 ±0,04 2,39±0,12 7,29 5,05 Có Có D2 D5 PVP K30 PVP K30 10 30 30 30 1 1 180,6±0,67 190,4 ± 1,20 0,37 0,63 1,10±0,04 3,55 ±0,33 3,49 9,28 Có Có D3 PVP K30 15 30 1 181,3±0,95 0,53 1,66 ±0,08 4,99 Có D4 PVP K30 20 30 1 183,6±0,83 0,45 2,39±0,12 5,05 Có D5 PVP K30 30 30 1 190,4 ± 1,20 0,63 3,55 ±0,33 9,28 Có Hình3:a-Lựcgâybiếndạngcácsợiin;b-hìnhảnhuốncongcủasợiinbàochếbằng phươngphápkhuếchtán;c-hìnhảnhkhiincủasợibàochếbằngphươngphápbaophủ. Đánhgiátínhchấtcơlýcủamộtsốsợiin phương pháp bao phủ (công thức D5). Kết quả mangthuốc cho thấy, lực gây bẻ cong các mẫu sợi bào chế Mặc dù chưa có tài liệu nào công bố giới bằng phương pháp khuếch tán chỉ 0,97N- hạn về độ cứng, ở đó thể hiện sợi có khả năng 1,13N. Điều này thể hiện độ cứng của các sợi đáp ứng được các yêu cầu đặt ra của quá trình bào chế bằng phương pháp khuếch tán giảm in 3D. Tuy nhiên, có thể nhận thấy độ cứng 90 % so với độ cứng ban đầu (hình 3a). Trong cũng như các tính chất cơ lý của sợi là yếu tố khi đó, sợi in mang thuốc bào chế theo quan trọng, quyết định sự thành công của cả phương pháp bao phủ cho độ cứng lớn hơn quá trình in. Độ cứng thấp khiến thể chất sợi khoảng 20 % so với sợi in thương mại. Điều đó Kết quả in 3D mềm và dễ bị bẻ cong trong quá trình đùn hứa hẹn cho quá trình in thuận lợi và ổn định. đẩy vào đầu in. Sợi có độ cứng quá lớn khiến cho sợi dễ bị bẻ gẫy. Cả hai trường hợp đều Tiến hành in 3D với sợi PVA thương mại, dẫn đến sự thất bại của quá trình in. Do đó, các sợi PVA-MP bào chế bằng 2 phương pháp đánh giá tính chất cơ lý được coi là chỉ dấu và khuếch tán và phương pháp bao phủ. so với Viên Trung RSD Chênh lệch Kết quả Viên là một phép lọc ban đầu đểViên chọn nguyên choViên 5 sợi PVA-MP được bào chế (%) 1 lựa 2 Viên 3 Viên 4 thấy, bình % mẫu thiết kế bằng liệuChiều cao (mm) in. 3,82 3,83 3,79 3,77 phương pháp khuếch tán không thể in được. 3,85 3,81 0,84 4,7 Tiến hành đánh giá độ cứng của các sợi in Sợi bị cong gập trong quá trình dẫn đẩy vào bào chế kính (mm) Viênpháp khuếch tán và7,91thiết7,855 Trung Hiện tượng sợi inso với Đường bằng phương Viên 7,84 7,93 7,88 Viên 2 Viên 3 Viên 4 Viên (hình 3b). bị 7,88 0,49 RSD Chênh 1,48 bị uốn lệch Khối lượng (g) 1 0,223 0,228 0,226 0,229 0,223 bình 0,226 % 1,23 mẫu thiết kế (%) - Chiều cao (mm) 3,82 3,83 3,79 3,77 3,85 3,81 0,84 4,7 20Đường kính (mm) 7,84 7,93 7,88 7,91 7,85 7,88 0,49 1,48 Khối lượng (g) 0,223 0,228 0,226 0,229 0,223 0,226 1,23 - 3
uD c & Thông tin thu c, 2022, T p 13, S 4, trang 1-10 Nghiên c u D c & Thông tin thu c, 2022, T p 13, S 4, trang 1-10 Độ đồng đều về Độ đồng đều hàm Sự Thành phần hỗn dịch bao phủ Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 4, trang 13-22 phù Tính Số Độ đồng đều về hợp Độ đồng đều hàm Sự Nồng Nồng độ Thành phần hỗn dịch bao phủ Đường RSD chất lần RSD Hàm lượng với phù lyme độ dược polyme kính sợi (%) bao (%) Số (%) thiết hợp chất (%) (%) Nồng -2mm) (10 Nồng độ Đường cong là do không đủ độ cứng. Lực bẻ lần cong Thực hiện quá Hàm lượngviênRSD tiếpvới đo RSD bị trình in 5 liên và P K30 5 Polyme 30 1 độ dược polyme của sợi đã bị giảm mạnh trong quá0,75 bao ±0,04 sợi 7,29 (%) Có (%) đồng thời so sánh 180,8 ±1,37 trình bào kính 0,54 đường kính, bề dày viên, (%) thiết chất (%) (%) (10-2mm) P K30 10 chế, giảm đến 901% so180,6±0,67đầu. Điều này với mô hình thiết kế (viên hình trụ, đường Mẫu 30 với ban 0,37 1,10±0,04 3,49 Có bị có thể là PVP dung môi5thấm vào sợi in trong 180,8 ±1,37mm, bề dày 4 ±0,04 Kết quả cho thấy D1 do K30 30 1 kính 8 0,75 0,54 mm). 7,29 Có P K30 15 quá trìnhPVP K30 1tán dược chất 30 0,53 1 hơi ±0,08 phẩm in cóCó 1,10±0,04 tốt. Đường kính D2 30 khuếch 181,3±0,95 10 chưa bay 1,66 180,6±0,67 0,37 độ đồng đều 3,49 sản 4,99 Có P K30 20 30 1 183,6±0,83 0,45 2,39±0,12 5,05 Có hết. Dung môi tồn dư trong sợi in có tác dụng và bề dày các viên lệch nhau không quá 1%. P K30 30 như một30 K30 1 dẻo, làm cho30 0,63 1của ±0,33 lượng các mẫu ±0,08 có độ chênh lệch D3 PVP hóa chất 15 181,3±0,95 190,4 ± 1,20 độ cứng 3,55 Khối 9,28 0,53 Có 1,66 viên 4,99 Có sợi giảm đáng kể và không thể thắng nổi lực 183,6±0,83 nhỏ, chỉ 2,39±0,12 1 %. Bên cạnh đó, D4 PVP K30 20 30 1 cũng rất 0,45 khoảng 5,05 Có cản sinh ra do việc đẩy polyme 30 lỏng có 190,4 ± phẩm in có độ chính xác và giống với mô D5 PVP K30 30 chảy 1 sản 1,20 0,63 3,55 ±0,33 9,28 Có độ nhớt cao qua đầu in và lực ma sát của sợi hình thiết kế thể hiện ở RSD dao động từ 1,48 Bàn luận lên thành ống dẫn. % đến 4,7 %. Trong khi đó, quá trình in thực hiện với sợi PVA thương mại và sợi mang thuốc bào chế Tính chất của sợi in có vai trò quyết định bằng phương thức bao phủ diễn ra một cách đến sự ổn định của quá trình in và chất lượng suôn sẻ, ổn định. Quá trình in không bị gián sản phẩm 3D. Một sợi in tốt cần có những đặc đoạn bởi các sự cố như đứt gãy, tắc nghẽn hay điểm nhất định như bề mặt nhẵn, có đường biến dạng. Sản phẩm in được từ sợi PVA thương kính phù hợp và có tính đồng nhất cao. Bên mại có màu trắng vàng, trong suốt do bản chất cạnh đó, sợi in cần có độ cứng tốt, có khả của nguyên liệu ban đầu (hình 4a). Viên in từ sợi năng đàn hồi và các tính chất lưu biến khi mang thuốc có màu trắng vàng, đục do sự có nóng chảy thích hợp. Sợi in tạo ra bằng mặt của dược chất (hình 4b). Quan sát trên tất phương pháp bao phủ hỗn dịch dược chất với cả các sản phẩm in, không thấy xuất hiện màu PVP đã chứng tỏ có thể đáp ứng được các yêu nâu hay đen. Đó là dấu hiệu ban đầu cho thấy cầu trên. Sợi in thể hiện tính đồng nhất và có không có sự phân hủy của nguyên liệu dưới tác thể di chuyển dễ dàng trong ống dẫn, đầu in. động của nhiệt độ cao trong quá trình in. Đồng thời, nguyên liệu in có tính chất nhiệt- lưu biến phù hợp, tạo ra liên kết tốt giữa các lớp. Kết quả là sản phẩm in được có hình dạng ổn định và chính xác như mô hình thiết kế. Phương pháp bao phủ dược chất là hướng đi mới, có nhiều ưu điểm so với các kỹ thuật bào chế sợi in đã được biết đến trước đây. Phương pháp đùn nóng chảy, dù có khả năng tích hợp hàm lượng dược chất cao nhưng cần thiết bị chuyên dụng đắt tiền. Đồng thời, phương pháp này đòi hỏi kiến thức, thời gian, kinh nghiệm để lựa chọn polyme và chất hóa Hình4:a-BềmặtviênintừsợiPVAthươngmại; dẻo phù hợp [7]. So với đùn nóng chảy, b-Bềmặtviênintừsợimangdượcchấtbàochế phương pháp bao phủ sử dụng sợi in thương Viên bằngphươngphápbaophủ.Trung RSD mại sẵn có. Các với in đạt độ đồng đều về kích Chênh lệch so sợi Viên 2 Viên 3 Viên 4 Viên 5 1 bình % mẫu thiết kế (%) Bảng6:Đánhgiámộtsốđặctínhsảnphẩmin3D (mm) 3,82 3,83 3,79 3,77 3,85 3,81 0,84 4,7 Viên Trung RSD Chênh lệch so với h (mm) 7,84 7,93 Viên 7,88 7,91 7,85 Viên 2 7,88 Viên 3 0,49 Viên 4 Viên 51,48 1 bình % mẫu thiết kế (%) g (g) 0,223 0,228 0,226 0,229 0,223 0,226 1,23 - Chiều cao (mm) 3,82 3,83 3,79 3,77 3,85 3,81 0,84 4,7 Đường kính (mm) 7,84 7,93 7,88 7,91 7,85 7,88 0,49 1,48 Khối lượng (g) 0,223 0,228 0,226 0,229 0,223 0,226 1,23 - 3 21 3
vNghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 4, trang 13-22 thước, có tính chất cơ lý và tính chất nhiệt-lưu không đủ thời gian để ngấm sâu vào trong biến đã được tối ưu hóa cho quá trình in 3D. mà chủ yếu chỉ bám, hấp phụ trên bề mặt của Nghiên cứu phương pháp khuếch tán vào filament. Do vậy, khi sấy filament dung môi sẽ sợi in thương mại cho thấy đây là phương nhanh chóng bay hơi nên nguy cơ tồn dư pháp bào chế đơn giản, sợi mang thuốc đồng dung môi là rất thấp. nhất cả về kích thước lẫn hàm lượng dược Bào chế sợi in mang thuốc đạt độ đồng chất. Tuy nhiên, hàm lượng dược chất tích nhất và có khả năng in là bước quan trọng của hợp trên sợi rất thấp, chỉ khoảng 0,11-0,98 %. quá trình in 3D. Tuy nhiên, đây mới chỉ là bước Kết quả này phù hợp với một số nghiên cứu đầu tiên trong quá trình tạo ra vật thể ba đã được công bố, phương pháp khuếch tán chiều. Cần có những nghiên cứu tiếp theo cho phép hàm lượng tích hợp dược chất trên đánh giá độ ổn định của dược chất dưới tác sợi thấp, dưới 0,3 % [1], [2]. Thêm vào đó thời động nhiệt độ trong quá trình in. Đồng thời, gian bào chế kéo dài, 2-3 ngày cho mỗi lô mẻ, cần tối ưu hóa điều kiện in với các thông số sẽ là sự hạn chế lớn khi áp dụng trong thực tế. như nhiệt độ in, tốc độ in, bề dày lớp in…để Kết luận Ngoài ra, tính chất cơ lý của sợi đã có thể thay tạo ra sản phẩm in chất lượng. đổi trong quá trình bào chế khiến sợi in bị bẻ gập khi in, dẫn đến quá trình in thất bại. Sự Trong nghiên cứu này, hai phương pháp thay đổi về tính chất cơ lý là do dung môi có tích hợp dược chất methylprednisolon vào sợi vai trò như chất hóa dẻo thấm sâu vào bên in thương mại PVA đã được khảo sát và so trong sợi in và không được loại bỏ hết. sánh. Phương pháp khuếch tán dược chất vào So với đùn nóng chảy và khuếch tán, sợi in thương mại chỉ tạo được sợi in mang phương pháp đề xuất trong nghiên cứu này dược chất với tỷ lệ rất thấp (
Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 4, trang 23-31 9. Nguyễn Thị Ngọc Trâm, Đặng Trọng Lương (2014), “Nghiên cứu đa hình di truyền tập đoàn các giống đinh lăng (Polysciasfruticosa L. Harms) có ở Việt Nam bằng kỹ thuật RAPD”, Tạp chíDượchọc, Tập 54, số 5 (2014), Tr. 25-30. 10. Nguyễn Mạnh Tuyển, Ngô Hương Giang, Đinh Thị Vân (2019), “Nghiên cứu đặc điểm thực vật và thành phần hóa học của thân cây Đinh lăng răng”, TạpchíNghiêncứuDượcvàThông tinthuốc, Tập 10, Số 3, tr. 2-10. 11. Qibai Xiang, Porter P. Lowry (2007), Araliaceae, in: Wu, Z. Y., P. H. Raven & D. Y. Hong (eds), FloraofChina. Vol. 13 (Clusiaceae through Araliaceae), Science Press, Beijing, and Missouri Botanical Garden Press, St. Louis, pp. 472-473. 12. Robert A. DeFilipps (1992), ORNAMENTAL GARDEN PLANTS OF THE GUIANAS: AnHistorical PerspectiveofSelectedGardenPlantsfromGuyana,SurinamandFrenchGuiana, Smithsonian Institution, Washington, D.C., pp. 46-48. 13. http://apps.kew.org/herbcat/getHomePageResults.do;jsessionid=69F33A722C567FEC 68B2AD05B5F6FC23?homePageSearchText=Polyscias&x=9&y=15&homePageSearchOptio n=scientific_name&nameOfSearchPage=home_page, truy cập ngày 13/10/2021. 14. https://www.cvh.ac.cn/spms/list.php?taxonName=Polyscias. 15. http://uphcm.edu.vn/caythuoc/index.php?q=book/export/html/314, truy cập ngày 13/10/2021. nghiên cứu phương pháp mới tích hợp... (Xemtiếptrang22) 3. Jonathan, G., et al. (2016), "3D printing in pharmaceutics: A new tool for designing customized drug delivery systems," InternationalJournalofPharmaceutics,499, 376-394. 4. Nasereddin, J. M., et al. (2018), "Development of a simple mechanical screening method for predicting the feedability of a pharmaceutical FDM 3D printing filament", Pharmaceutical research,35(8), 1-13. 5. Okafor-Muo, O. L., et al. (2020), "3D printing of solid oral dosage forms: numerous challenges with unique opportunities", JournalofPharmaceuticalSciences, 109 (12), 3535-3550. 6. Sylvain, C., et al. (2021), "Fused Deposition Modeling (FDM), the new asset for the production of tailored medicines", JournalofControlledRelease, 330, 821-841. 7. Tabriz, A. G., et al. (2021), "Investigation on hot melt extrusion and prediction on 3D printability of pharmaceutical grade polymes" InternationalJournalofPharmaceutics, 604, 120755. 8. Tan, Y. J., et al. (2020), "On-demand fully customizable drug tablets via 3D printing technology for personalized medicine," JournalofControlledRelease,322, 42-52. 9. Zhang, J., et al. (2018), "Pharmaceutical Additive Manufacturing: a Novel Tool for Complex and Personalized Drug Delivery Systems," AAPSPharmSciTech,19(8), 3388-3402. 31