zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất N’-(1-phenylethyliden) benzofuran-2 carbohydrazid

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Các nghiên cứu trước cho thấy dẫn chất acid carboxylic của 2-salicyloylbenzofuran sở hữu hoạt tính kháng MRSA với MIC = 32–1024 µg/mL, đặc biệt cho tác động hiệp đồng kháng MRSA khi phối hợp với gentamicin, ciprofloxacin (FICI = 0,375–1,0). Trên cơ sở đó, dẫn chất N’-(1-phenylethyliden)benzofuran-2-carbohydrazid được nghiên cứu quy trình tổng hợp nhằm tạo tiền đề cho việc mở rộng tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng S. aureus trong các nghiên cứu tiếp theo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất N’-(1-phenylethyliden) benzofuran-2 carbohydrazid

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC DẪN CHẤT N’-(1-PHENYLETHYLIDEN) BENZOFURAN-2-CARBOHYDRAZID Thái Minh Quân*, Nguyễn Đức Tri Thức*, Phạm Ngọc Tuấn Anh* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Các nghiên cứu trước cho thấy dẫn chất acid carboxylic của 2-salicyloylbenzofuran sở hữu hoạt tính kháng MRSA với MIC = 32–1024 µg/mL, đặc biệt cho tác động hiệp đồng kháng MRSA khi phối hợp với gentamicin, ciprofloxacin (FICI = 0,375–1,0). Bên cạnh đó, dẫn chất hydrazid-hydrazon cũng thể hiện nhiều hoạt tính sinh học tiềm năng, đặc biệt kháng khuẩn, kháng lao, kháng nấm, kháng ký sinh trùng sốt rét. Trên cơ sở đó, dẫn chất N’-(1-phenylethyliden)benzofuran-2-carbohydrazid được nghiên cứu quy trình tổng hợp nhằm tạo tiền đề cho việc mở rộng tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng S. aureus trong các nghiên cứu tiếp theo. Đối tượng - phương pháp nghiên cứu: dẫn chất N’-(1-phenylethyliden)benzofuran-2-carbohydrazid được tổng hợp dựa trên phản ứng ngưng tụ giữa 5,7-dibromobenzofuran-2-carbohydrazid và dẫn chất acetophenon theo quy trình 4 bước. Các chất tổng hợp được tinh chế và xác định cấu trúc bằng phổ MS và 1H-NMR. Kết quả: Tổng hợp được 10 dẫn chất N’-(1-phenylethyliden)benzofuran-2-carbohydrazid với hiệu suất của mỗi bước 60 – 90%. Các sản phẩm tổng hợp cho kết quả phổ MS và 1H-NMR phù hợp với cấu trúc dự kiến. Kết quả phổ 1H-NMR có hiện tượng cho tín hiệu đôi của proton CONH chứng tỏ các dẫn chất 7a–h trong dung dịch DMSO-d6 tồn tại ở 2 cấu dạng anti-E (chính) và syn-E (phụ), trong khi 2 dẫn chất 7i và 7k chỉ ở dạng anti-E. Kết luận: 10 dẫn chất N’-(1-phenylethyliden)benzofuran-2-carbohydrazid đã được tổng hợp thành công theo quy trình 4 bước. Trong dung dịch DMSO-d6, các dẫn chất này tồn tại ở 2 kiểu cấu dạng anti-E và syn-E. Sự hình thành cũng như độ bền của liên kết hydro nội phân tử giữa nitơ C=N và proton 2’–OH làm tăng độ bền của cấu dạng anti-E. Những kết quả trên là tiền đề để tổng hợp thêm các dẫn chất benzofuran-2- carbohydrazid hướng tới đánh giá hoạt tính kháng S. aureus trong các nghiên cứu tiếp theo. Từ khóa: benzofuran-2-carbohydrazid, benzofuran, hydrazid, hydrazon, Staphylococcus aureus, MRSA ABSTRACT STUDY ON SYNTHESIS OF N’-(1-PHENYLETHYLIDENE) BENZOFURAN-2-CARBOHYDRAZIDES Thai Minh Quan, Nguyen Duc Tri Thuc, Pham Ngoc Tuan Anh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 17 - 23 Introduction: Previous studies have shown that the carboxylic acid derivatives of 2- salicyloylbenzofuran possess anti-MRSA activity with MIC = 32–1024 µg/mL, especially for the synergistic effect against MRSA when combined with gentamicin, and ciprofloxacin (FICI = 0.375–1.0). In addition, hydrazide-hydrazone derivatives also exhibit many potential biological activities, especially antibacterial, antituberculosis, antifungal, and antimalarial effect. On that basis, the N'-(1-phenylethylidene)benzofuran- 2-carbohydrazides were studied for the synthetic process to pave the way for further synthesis of benzofuran- 2-carbohydrazide derivatives towards the evaluation of anti-S. aureus activity in subsequent studies. Method: N’-(1-phenylethylidene)benzofuran-2-carbohydrazides were synthesized by the condensation reaction between 5,7-dibromobenzofuran-2-carbohydrazide and acetophenone derivatives via a 4-step process. The synthesized compounds were characterized by using MS and 1H-NMR spectral techniques. Results: 10 derivatives of N’-(1-phenylethylidene)benzofuran-2-carbohydrazide were successfully Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh * Tác giả liên lạc: TS. Phạm Ngọc Tuấn Anh ** ĐT: 0909704 081 Email: pnta@ump.edu.vn B – Khoa học Dược 17
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 synthesized via a 4-step process with the yield of steps ranging 60 – 90%. The structures of synthesized products that characterized by MS and 1H-NMR spectra, are consistent with the target compounds. 1H-NMR spectral data of hydrazide-hydrazone 7a–h have unambiguously revealed the presence of duplicated signals of proton CONH as a mixture of two conformers anti-E (major) and syn-E (minor) in DMSO-d6 solution whereas product 7i and 7k only exit in anti-E form. Conclusion: In this study, 10 derivatives of N’-(1-phenylethylidene)benzofuran-2-carbohydrazide were successfully synthesized via a 4-step process. In DMSO-d6 solution, these derivatives exit in two conformers anti-E (major) and syn-E (minor). It was concluded that the formation as well as the strength of intramolecular hydrogen bond (IMHB) between the nitrogen atom of the imino group and the proton of the 2-hydroxy group enhanced the stabilization of the anti-E conformer. The results of this study will be a premise for further synthesis of benzofuran-2-carbohydrazide derivatives towards the evaluation of anti-S. aureus activity in subsequent studies. Keywords: benzofuran-2-carbohydrazide, benzofuran, hydrazide, hydrazone, Staphylococcus aureus, MRSA ĐẶT VẤNĐỀ sinh trùng sốt rét(4). Trên cơ sở đó, dẫn chất Staphylococcus aureus kháng methicillin N’-(1-phenylethyliden)benzofuran-2-carbohydrazid (MRSA) là tác nhân chính gây các bệnh nhiễm được nghiên cứu quy trình tổng hợp nhằm tạo khuẩn nguy hiểm trên da, mô mềm, xương, tiền đề cho việc mở rộng tổng hợp và đánh giá đường hô hấp và máu(1). Việc nhiễm vi hoạt tính kháng S. aureus trong các nghiên cứu khuẩn này hiện là vấn đề nghiêm trọng trên tiếp theo. lâm sàng với tỉ lệ mắc cũng như tử vong ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU cao(1). Do đó việc kiểm soát, điều trị, cũng Đối tượng nghiên cứu như tìm kiếm thuốc kháng sinh mới kháng Đối tượng nghiên cứu của đề tài là các dẫn MRSA được xác định là nhiệm vụ cấp bách của chất N’-(1-phenylethyliden)benzofuran-2- hệ thống y tế trên toàn thế giới(1). Các nghiên carbohydrazid (7a-k). cứu trước cho thấy dẫn chất acid carboxylic của 2-salicyloylbenzofuran sở hữu hoạt tính Phương pháp tổng hợp hóa học kháng MRSA với MIC = 32 - 1024 µg/mL(2), đặc Các dẫn chất N’-(1-phenylethyliden) biệt cho tác động hiệp đồng kháng MRSA benzofuran-2-carbohydrazid (7a-k) được tổng khi phối hợp với gentamicin, ciprofloxacin hợp từ dẫn chất acetophenon (6a-k) ngưng tụ với (FICI = 0,375 - 1,0)(3). Bên cạnh đó, dẫn chất 5,7-dibromobenzofuran-2-carbohydrazid (5)(5,6) hydrazid-hydrazon cũng thể hiện nhiều hoạt tính sinh học tiềm năng, đặc biệt kháng theo Hình 1. khuẩn, kháng lao, kháng nấm, kháng ký Hình 1. Tổng hợp dẫn chất N’-(1-phenylethyliden)benzofuran-2-carbohydrazid (7a-k) 18
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Tổng hợp 3,5-dibromosalicylaldehyd (2) tinh trong 30 phút. Lọc hỗn hợp phản ứng Cho từ từ N-bromosuccinimid (NBS) (2,12 g, dưới áp suất giảm để lấy tủa. Rửa bằng ethanol 11,94 mmol) vào bình cầu 1 cổ 100 mL đã có sẵn (10 mL x 3 lần), sau đó rửa lại bằng 10 mL hỗn 5-bromosalicylaldehyd (1) (2,00 g, 9,95 mmol) và hợp DCM-n-hexan tỉ lệ 1:1. Sấy sản phẩm amoni acetat (0,08 g, 1 mmol) trong acetonitril trong tủ sấy chân không(6). (30 mL). Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt Tổng hợp dẫn chất N’-(1- độ 50 0C trong 1 giờ. Sau đó, thêm 10 ml nước phenylethyliden)benzofuran-2-carbohydrazid vào hỗn hợp phản ứng để kết thúc phản ứng. (7a-k) Chiết bằng dicloromethan (DCM) và rửa lại với nước (10 mL x 3 lần). Tách riêng phần dung môi Lấy 5,7-dibromobenzofuran-2-carbohydrazid hữu cơ, làm khan bằng Na2SO4 và bốc hơi dung (5) (0,15 g, 0,45 mmol) và dẫn chất acetophenon môi bằng máy cô quay áp suất giảm thu được (6a-k) (0,45 mmol) cho vào bình cầu 2 cổ 100 mL. sản phẩm thô. Phân tán sản phẩm thô trong Tiếp tục thêm ethanol (5 mL) và acid acetic băng nước đá, lọc, sấy sản phẩm trong tủ sấy chân (2 giọt) vào hỗn hợp phản ứng. Lắp sinh hàn, không(5). khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ 80 oC Theo dõi phản ứng bằng sắc kí lớp mỏng với hệ dung Tổng hợp ethyl 5,7-dibromobenzofuran-2- môi DCM-MeOH (100:1). Khi phản ứng kết thúc, carboxylat (4) thêm nước (20 mL) vào bình phản ứng để kết Cho 3,5-dibromosalicylaldehyd (2) (0,28 g, thúc phản ứng. Làm lạnh trong nước đá để sản 1 mmol) và ethyl cloroacetat (3) (0,24 g, 2 mmol) phẩm kết tinh trong 30 phút. Lọc hỗn hợp phản vào bình cầu 2 cổ 100 mL. Hòa tan hỗn hợp ứng dưới áp suất giảm để lấy tủa. Rửa tủa bằng trong dimethylacetamid (DMAc) (2 mL) rồi ethanol (5 mL x 2 lần) và hỗn hợp dung môi thêm kali carbonat (0,27 g, 2 mmol) vào hỗn DCM-n-hexan (1:3) (5 mL x 2 lần). Sấy sản phẩm hợp phản ứng. Lắp sinh hàn, khuấy đều đun trong tủ sấy chân không để thu được sản phẩm hồi lưu ở nhiệt độ 100 oC, theo dõi phản ứng tinh khiết(6). bằng sắc ký lớp mỏng (SKLM) với hệ dung môi DCM-n-hexan (1:1). Sau đó, thêm 10 ml Phương pháp xác định cấu trúc sản phẩm nước vào bình phản ứng để kết thúc phản ứng. Các sản phẩm tổng hợp được kiểm tra độ Chiết bằng DCM (5 mL x 3 lần) và rửa lại với tinh khiết bằng SKLM trên bản mỏng silica gel nước (10 mL x 2 lần). Tách riêng phần dung môi 60 F254 (Merck 60F 254, Darmstadt, Đức), đo hữu cơ, làm khan bằng Na2SO4 và bốc hơi dung nhiệt độ nóng chảy bằng máy Gallenkamp môi bằng máy cô quay áp suất giảm thu được (Sanyo Gallenkamp, Southborough, Anh). Cấu dung dịch sánh màu vàng nâu. Tinh chế bằng trúc sản phẩm được xác định bằng phổ khối sắc kí cột với hệ dung môi DCM-n-hexan (1:2)(6). (MS) trên máy Shimadzu LCMS-IT-TOF Tổng hợp 5,7-dibromobenzofuran-2- (Shimadzu Scientific Instruments, Kyoto, carbohydrazid (5) Nhật) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton Hòa tan ethyl 3,5-dibromobenzofuran-2- (1H-NMR) trên máy Bruker Avance 500 MHz carboxylat (4) (1,00 g, 2,89 mmol) với ethanol (Bruker Corporation, Billerica, MA, USA). Các (12 mL) trong bình cầu 1 cổ 100 mL. Sau đó cho từ viết tắt được sử dụng trong biện giải phổ hydrazin hydrat (0,14 g, 2,89 mmol) vào hỗn hợp 1H-NMR: singlet (s), broad singlet (brs), phản ứng. Lắp sinh hàn, khuấy đều, đun hồi lưu doublet (d), broad doublet (brd), apparent ở nhiệt độ 70 - 80 oC trong 1,5 giờ. Thêm nước doublet (app d), triplet (t), apparent triplet (20 mL) vào bình phản ứng để kết thúc phản (app t), doublet of doublets (dd), multiplet (m), ứng. Làm lạnh trong nước đá để sản phẩm kết broad multiplet (brm). B – Khoa học Dược 19
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 KẾT QUẢ (s, 1H, H-3); 4,46 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH2); 1,43 Tổng hợp 3,5-dibromosalicylaldehyd (2) (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3). Phản ứng tổng hợp 3,5- Tổng hợp 5,7-dibromobenzofuran-2- dibromosalicylaldehyd diễn ra trong 60 phút. carbohydrazid (5) Kết quả thu được 2,4 g sản phẩm, hiệu suất 86%. Phản ứng tổng hợp dẫn chất 5 diễn ra trong Tính chất của sản phẩm thời gian 2 giờ. Thu được 0,85 g sản phẩm, hiệu suất 86%. Chất rắn màu vàng sậm, tan tốt trong DCM, ethyl acetat, không tan trong n-hexan, petroleum Tính chất của sản phẩm ether (PE). Nhiệt độ nóng chảy: 75 - 80 oC. SKLM: Chất rắn màu trắng, tan tốt trong Rf = 0,47 (hexan - DCM (2:1)); 0,61 (PE - EtOH dimethylsulfoxid (DMSO), kém tan trong (3:1)). Sản phẩm đều phù hợp với chất chuẩn về DCM, ethyl acetat, methanol, không tan cảm quan, nhiệt độ nóng chảy (79 - 81 oC) và trong n-hexan, PE. MP: 255–258 oC. SKLM: Rf = 0,4 SKLM. (PE–CHCl3–aceton (3,5:3,5:1)); 0,4 (n-hexan– Tổng hợp ethyl 5,7-dibromobenzofuran-2- EtOAc (4:1)). carboxylat (4) Phản ứng tổng hợp ethyl 5,7- Kết quả phổ MS và 1H-NMR: MS (ESI) m/z dibromobenzofuran-2-carboxylat (4) diễn ra 332,8685 [M-H]–, tính toán 332,8697 trong 5 giờ. Kết quả sau khi tinh chế bằng sắc kí (C9H5Br2N2O2). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ cột thu được 0,21 g sản phẩm tinh khiết, hiệu (ppm): 10,14 (s, 1H, NH); 8,03 (d, 1H, J = 2,0 Hz, suất 60%. H-4); 7,89 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H-6); 7,58 (s, 1H, H-3); 4,63 (s, 2H, NH2). Tính chất của sản phẩm Chất rắn màu trắng, tan tốt trong DCM, Tổng hợp dẫn chất N’-(1- ethyl acetat, không tan trong n-hexan, PE. MP: phenylethyliden)benzofuran-2-carbohydrazid 110 - 113 oC. SKLM: Rf = 0,4 (hexan - DCM (2:1)); (7a-k) 0,6 (n-hexan–EtOAc (4:1)). Các sản phẩm 7a-k thu được ở dạng chất rắn Kết quả phổ MS và 1H-NMR kết tinh, màu trắng đến vàng nhạt, dễ tan trong Nhiệt độ nóng chảy (ESI) m/z: 370,8798 DMSO, tan được trong DCM, ethyl acetat, không [M+Na]+, tính toán 370,8717 (C11H8Br2O3Na). 1H- tan trong n-hexan, PE. Kết quả tổng hợp được NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 7,76 (d, 1H, trình bày trong Bảng 1. J = 1,5 Hz, H-4); 7,74 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H-6); 7,50 Bảng 1. Kết quả tổng hợp N’-(1-phenylethyliden)benzofuran-2-carbohydrazid (7a-k) Thời gian phản ứng Hiệu suất Nhiệt độ nóng chảy SKLM Sản phẩm R (giờ) (%) (oC) Rf (hệ dung môi)a 7a H 31 76 184–188 0,45 (A); 0,6 (C); 0,34 (D) 7b 4’–Br 18 68 243–245 0,58 (A); 0,28 (B); 0,68 (C) 7c 3’–CH3 32 75 175–177 0,55 (A) ; 0,66 (C); 0,40 (D) 7d 2’–Cl 32 74 170–173 0,43 (A); 0,37 (B); 0,69 (C) 7e 2’–Br 30 60 165–168 0,50 (A); 0,47 (B); 0,68 (C) 7f 3’–Br 27 88 220–224 0,58 (A); 0,32 (B); 0,65 (C) 7g 3’–OCH3 38 78 190–193 0,40 (A); 0,40 (C); 0,20 (D) 7h 4’–OCH3 73 90 179–182 0,3 (A); 0,15 (B); 0,60 (C) 7i 2’–OH; 5’–CH3 33 75 180–182 0,50 (A); 0,51 (C); 0,45 (D) 7k 2’–OH; 5’–Br 90 65 275–278 0,7 (A); 0,48 (C); 0,50 (D) Hệ dung môi: A = DCM–MeOH (100:1); B = PE–EtOAc (3:1); C = PE–CHCl3–aceton (3,5:3,5:1); D = DCM a 20
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Kết quả phổ MS và 1H-NMR 6); 7,90 (brs, 1H, H-3); 7,71 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H- Sản phẩm 7a 6’); 7,49–7,47 (m, 2H, H-3’, H-5’); 7,39–7,36 (m, 1H, H-4’); 2,37 (s, 3H, CH3). MS (ESI) m/z: 436,9254 [M+H]+, tính toán 436,9323 (C17H13Br2N2O2); 434,9068 [M-H]–, tính Sản phẩm 7f toán 434,9167 (C17H11Br2N2O2). 1H-NMR (500 MS (ESI) m/z: 514,8431 [M+H]+, tính toán MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,01 (brs) và 11,02 514,8428 (C17H12Br3N2O2); 512,8214 [M-H]–, tính (brs) (1H, NH); 8,12 (s, 1H, H-4); 7,95 (d, 1H, J = toán 512,8272 (C17H10Br3N2O2). 1H-NMR (500 2,0 Hz, H-6); 7,88 (m, 3H, H-3, H-2’, H-6’); 7,46 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,30 (brs) và 11,09 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’); 2,50 (s, 3H, CH3). (brs) (1H, NH); 8,09 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H-4); 8,01 Sản phẩm 7b (brs, 1H, H-2’); 7,93 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H-6); 7,88 (brs, 1H, H-3); 7,85 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H-6’); 7,64 MS (ESI) m/z: 514,8666 [M+H] +, tính toán (d, 1H, J = 8,0 Hz, H-4’) 7,42 (app t, 1H, J = 8,0 Hz, 514,8428 (C17H12Br3N2O2); 512,8107 [M-H]–, H-5’); 2,39 (s, 3H, CH3). tính toán 512,8272 (C 17H10Br3N2O2). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,30 (brs) và Sản phẩm 7g 11,05 (brs) (1H, NH); 8,12 (brs, 1H, H-4); 7,94 (d, MS (ESI) m/z: 466,9345 [M+H]+, tính toán 1H, J = 1,5 Hz, H-6); 7,87 (brs, 1H, H-3); 7,81 (brd, 466,9429 (C18H15Br2N2O3); 464,9224 [M-H]–, tính 2H, J = 7,0 Hz, H-2’, H-6’); 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz, toán 464,9272 (C18H13Br2N2O3). 1 H-NMR (500 H-3’, H-5’); 2,39 (s, 3H, CH3). MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,25 (brs) và 11,05 (brs) Sản phẩm 7c (1H, NH); 8,11 (d, 1H, J = 1,0 Hz, H-4); 7,94 (d, 1H, MS (ESI) m/z: 450,9376 [M+H]+, tính toán J = 1,5 Hz, H-6); 7,88 (s, 1H, H-3); 7,43–7,37 (m, 3H, 450,9480 (C18H15Br2N2O2); 448,9158 [M-H]–, tính H-2’, H-5’, H-6’); 7,04 (brd, 1H, J = 7,0 Hz, H-4’); toán 448,9323 (C18H13Br2N2O2). Phổ 1H-NMR (500 3,82 (s, 3H, OCH3); 2,40 (s, 3H, CH3). MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,19 (brs) và 11,01 Sản phẩm 7h (brs) (1H, NH); 8,11 (brs, 1H, H-4); 7,94 (d, 1H, J MS (ESI) m/z: 466,9326 [M+H]+, tính toán = 1,5 Hz, H-6); 7,87 (s, 1H, H-3); 7,68–7,65 (brm, 466,9429 (C18H15Br2N2O3); 464,9141 [M-H]–, tính 2H, H-2’, H-6’); 7,34 (t, 1H, J = 8,0 Hz, H-5’); 7,27 toán 464,9272 (C18H13Br2N2O3). 1H-NMR (500 (brd, 1H, J = 7,5 Hz, H-4’); 2,39 (brs, 3H, N=C– MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,15 (brs) và 10,97 CH3); 2,37 (s, 3H, C=C-CH3). (brs) (1H, NH); 8,11 (brs, 1H, H-4); 7,94 (d, 1H, J Sản phẩm 7d = 1,5 Hz, H-6); 7,85 (s, 1H, H-3); 7,83 (brs, 2H, H- MS (ESI) m/z: 470,8812 [M+H]+, tính toán 2’, H-6’); 7,02–6,99 (app d, 2H, J = 9,0 Hz, H-3’, H- 470,8934 (C17H12Br2ClN2O2). 1H-NMR (500 MHz, 5'); 3,81 (s, 3H, OCH3); 2,36 (s, 3H, CH3). DMSO-d6) δ (ppm): 11,29 (brs) và 11,07 (brs) (1H, Sản phẩm 7i NH); 8,09 (s, 1H, H-4); 7,93 (s, 1H, H-6); 7,89 (brs, MS (ESI) m/z: 462,9285 [M-H]–, tính toán 1H, H-3); 7,54 (d, 1H, J = 7,5 Hz, H-6’); 7,48–7,42 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’); 2,38 (s, 3H, CH3). 462,9293 (C17H13Br2N2O3). Phổ H-NMR (500 1 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,78 (s, 1H, OH); Sản phẩm 7e 11,58 (s, 1H, NH); 8,13 (d, 1H, J = 1,0 Hz, H-4); MS (ESI) m/z: 514,8344 [M+H]+, tính toán 514,8428 (C17H12Br3N2O2); 512,8107 [M-H]–, tính 7,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H-6); 7,95 (s, 1H, H-3); 7,46 toán 512,8272 (C17H10Br3N2O2). 1H-NMR (500 (s, 1H, H-6’); 7,14 (d, 1H, J = 7,5 Hz, H-4’); 6,82 (d, MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,29 (brs) và 11,07 1H, J = 8,5 Hz, H-3’); 2,50 (s, 3H, N=C–CH3); 2,28 (brs) (1H, NH); 8,10 (s, 1H, H-4); 7,94 (s, 1H, H- (s, 3H, C=C-CH3). B – Khoa học Dược 21
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Sản phẩm 7k 1H, NH); 8,12 (d, 1H, J = 1,0 Hz, H-4); 7,98 (s, 1H, MS (ESI) m/z: 528,8039 [M-H]–, tính toán H-3), 7,95 (d, 1H, J = 1,5 Hz, H-6); 7,75 (s, 1H, H- 528,8221 (C17H10Br3N2O3). 1H-NMR (500 MHz, 6’); 7,46 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, H-4’); 6,90 (d, DMSO-d6) δ (ppm): 13,11 (s, 1H, OH); 11,69 (s, 1H, J = 8,0 Hz, H-3’); 2,50 (s, 3H, CH3). BÀNLUẬN Hình 2. Cấu trúc và tín hiệu phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) của sản phẩm 7h và 7k Phản ứng tổng hợp 3,5-dibromosalicylaldehyd Do phản ứng tiến hành ở nhiệt độ cao (100 oC) (2) diễn ra trong 1-2 giờ với hiệu suất 86%. trong thời gian dài nên sinh nhiều sản phẩm phụ Sản phẩm thu được dạng rắn, màu vàng sậm gây khó khăn trong việc tinh chế. Phản ứng tổng phù hợp với chất chuẩn về cảm quan, nhiệt hợp 5,7-dibromobenzofuran-2-carbohydrazid (5) độ nóng chảy và SKLM. Phản ứng tổng hợp diễn ra nhanh (2 giờ) cho sản phẩm có màu ethyl 5,7-dibromobenzofuran-2-carboxylat (4) trắng, dạng tủa bông mịn với hiệu suất 86%. Phổ diễn ra trong 5 giờ, tinh chế bằng sắc kí cột thu MS (ESI) cho píc ion âm tại m/z 332,8685 [M-H]– được sản phẩm dạng rắn, màu trắng với hiệu phù hợp với giá trị theo tính toán 332,8697 suất 60%. Phổ MS (ESI) cho píc ion giả phân tử (C9H5Br2N2O2). Kết quả phổ 1H-NMR cho các tín tại m/z 370,8798 [M+Na]+ phù hợp với giá trị hiệu đỉnh đơn tại δ 10,14 ppm và 4,63 ppm theo tính toán 370,8717 (C11H8Br2O3Na). Kết quả tương ứng với proton của hydrazid CONHNH2-. phổ 1H-NMR phù hợp với cấu trúc dự đoán, Dựa trên phản ứng ngưng tụ giữa 5,7- trong đó tại δ 7,50 ppm ghi nhận được tín hiệu dibromobenzofuran-2-carbohydrazid (5) và dẫn đỉnh đơn tương ứng với H-3 chứng tỏ có sự chất acetophenon (6a-k) với xúc tác acid acetic đóng vòng benzofuran. Theo dõi phản ứng bằng băng, các sản phẩm N’-(1-phenylethyliden) SKLM, giai đoạn phản ứng tạo ether giữa benzofuran-2-carbohydrazid (7a-k) đã được nguyên liệu 2 và 3 xảy ra hoàn toàn trong tổng hợp thành công với hiệu suất sau khi tinh khoảng 1 giờ, tuy nhiên giai đoạn đóng vòng chế là 60 - 90%. Theo dõi phản ứng bằng SKLM benzofuran diễn ra chậm và không hoàn toàn. đến khi hết nguyên liệu cho thấy phản ứng xảy 22
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu ra rất chậm (18 - 90 giờ) và cần có xúc tác độ bền của cấu dạng anti-E. Những kết quả trên acid acetic băng. Sản phẩm 7a-k có cấu trúc là tiền đề để tổng hợp thêm các dẫn chất hydrazid-hydrazon nên có thể tồn tại 4 đồng benzofuran-2-carbohydrazid hướng tới đánh giá phân-cấu dạng do cặp đồng phân E/Z ở liên kết hoạt tính kháng S. aureus trong các nghiên cứu imin CH=N và cặp cấu dạng syn/anti ở liên kết tiếp theo. amid CO-NH tổ hợp tạo thành. Tuy nhiên, trong trường hợp hydrazon tạo thành từ sự ngưng tụ TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. World Health Organization (2014). Antimicrobial resistance: giữa hydrazid với các dẫn chất global report on surveillance. World Health Organization, Geneva, benzaldehyd/acetophenon thì liên kết CH=N chỉ Switzerland. tồn tại dạng đồng phân E (bền hơn) ở cả trạng 2. Phan Thị Phương Thúy, Nguyễn Thị Thu Trang, Nguyễn Thị Hồng Nhung, Lê Nguyễn Bảo Khánh, Vũ Thanh Thảo, Trần Cát thái rắn và dung dịch(7,8). Kết quả phổ 1H-NMR Đông, Phạm Ngọc Tuấn Anh (2017). Synthesis and bioactivity cho thấy trừ sản phẩm 7k và 7i chỉ ở dạng anti-E evaluation of novel 2-salicyloylbenzofurans as antibacterial (100%), các sản phẩm còn lại 7a-h đều có tín hiệu agents. Molecules, 22(5):687. 3. Vũ Thanh Thảo, Trần Cát Đông, Phạm Ngọc Tuấn Anh (2019). đôi của proton amid CONH và một số proton Khảo sát tác động kháng Staphylococcus aureus của phối hợp dẫn khác như H-3, H-4, H-2’, H-6’, chứng tỏ các sản chất acid carboxylic của 2-salicyloylbenzofuran và một số kháng sinh. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 23(2):83-88. phẩm này tồn tại ở 2 cấu dạng anti-E (~70%) và 4. Popiolek L (2017). Hydrazide–hydrazones as potential syn-E (30%) trong dung môi đo phổ DMSO-d6. antimicrobial agents: overview of the literature since 2010. Sản phẩm 7k và 7i chỉ tồn tại duy nhất ở cấu Medicinal Chemistry Research, 26(2):287–301. 5. Das B, Venkateswarlu K, Majhi A, Siddaiah V, Reddy RK (2007). dạng anti-E là do trong cấu trúc có nhóm thế A facile nuclear bromination of phenols and anilines using NBS 2’-OH tạo nên liên kết hydro nội phân tử với N in the presence of ammonium acetate as a catalyst. Journal of imin làm ngăn cản sự quay quanh trục của liên Molecular Catalysis A: Chemical, 267(1):30-33. 6. Baldisserotto A, Demurtas M, Lampronti I, Moi D, Balboni G, kết amid CO–NH. Ngoài ra, nhóm CH3 trên Vertuani S, Manfredini S, Onnis V (2018). Benzofuran carbon imin C=N đẩy điện tử giúp tăng mật độ hydrazones as potential scaffold in the development of multifunctional drugs: synthesis and evaluation of antioxidant, điện tử trên N imin làm tăng độ bền liên kết photoprotective and antiproliferative activity. European Journal of hydro nội phân tử (Hình 2). Các kết quả này phù Medicinal Chemistry, 156:118–125. hợp với tài liệu tham khảo(8). Phổ MS (ESI) của 7. Palla G, Predieri G, Domiano P (1986). Conformational behaviour and E/Z isomerization of N-acyl and N- các sản phẩm 7a-k cho các pic giá trị m/z tương aroylhydrazones. Tetrahedron, 42(13):3649–3654. ứng với các mảnh ion âm [M-H]– hay các mảnh 8. Kuodis Z, Rutavicius A, Matijoska A, Eicher-Lorka O (2007). ion dương [M+Na]+ phù hợp với tính toán. Synthesis and isomerism of hydrazones of 2-(5-thioxo- 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)acetohydrazide. KẾT LUẬN Central European Journal of Chemistry, 5(4):996–1006. 10 dẫn chất N’-(1-phenylethyliden) benzofuran-2-carbohydrazid (7a-k) đã được tổng hợp thành công theo quy trình 4 bước. Trong dung dịch DMSO-d6, các dẫn chất này tồn tại ở 2 kiểu cấu dạng anti-E và syn-E. Sự hình Ngày nhận bài báo: 14/02/2020 thành cũng như độ bền của liên kết hydro nội Ngày phản biện nhận xét bài báo: 24/04/2020 phân tử giữa nitơ C=N và proton 2’-OH làm tăng Ngày bài báo được đăng: 10/08/2020 B – Khoa học Dược 23

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.