intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Sinh học phân tử của bệnh lý ung thư bàng quang

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST
Báo xấu
21
lượt xem 1
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Ung thư bàng quang là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới. Khoảng 70–80% bệnh nhân ung thư bàng quang mới được chẩn đoán có biểu hiện ung thư bàng quang không xâm lấn cơ. Nguồn gốc chính xác của ung thư bàng quang hiện nay vẫn chưa rõ, tuy nhiên, một số con đường sinh ung đã được tìm thấy như FGFR3/RAS, PIK3/AKT/MTOR, và TP53/RB1.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Sinh học phân tử của bệnh lý ung thư bàng quang

  1. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA BỆNH LÝ UNG THƯ BÀNG QUANG Phạm Quốc Thắng1, Bùi Thị Thanh Tâm1, Nguyễn Thanh Tú1, Phạm Thị Như Diễm1, Lưu Đức Tùng1, Ngô Quốc Đạt1 TÓM TẮT Ung thư bàng quang là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới. Khoảng 70–80% bệnh nhân ung thư bàng quang mới được chẩn đoán có biểu hiện ung thư bàng quang không xâm lấn cơ. Nguồn gốc chính xác của ung thư bàng quang hiện nay vẫn chưa rõ, tuy nhiên, một số con đường sinh ung đã được tìm thấy như FGFR3/RAS, PIK3/AKT/MTOR, và TP53/RB1. Hiện nay, Hiệp hội phân tử ung thư bàng quang đề xuất bảng phân loại kiểu hình phân tử của ung thư bàng quang, chia thành 6 nhóm: lòng ống – nhú, lòng ống – không đặc biệt, lòng ống – bất ổn định, giàu mô đệm, dạng gai/đáy và dạng thần kinh nội tiết. Việc phân nhóm ung thư bàng quang theo kiểu hình phân tử giúp bổ sung và tái phân loại mô bệnh học ung thư bàng quang, cũng như liên quan với các đặc điểm lâm sàng, tiên lượng sống và điều trị. Từ khóa: ung thư bàng quang, kiểu hình phân tử ABSTRACT MOLECULAR PATHOLOGY OF BLADDER CANCER Pham Quoc Thang, Bui Thi Thanh Tam, Nguyen Thanh Tu, Pham Thi Nhu Diem, Luu Duc Tung, Ngo Quoc Dat * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 – No. 6 - 2021: 84 - 91 Bladder cancer is one of the most prevalent cancers globally. Approximately 70–80% patients with newly diagnosed bladder cancer present with a form of non-muscle-invasive bladder cancer. The exact origin of bladder cancer remains uncertain; however, some pathways of tumorigenesis have been recognized such as FGFR3/RAS, PIK3/AKT/MTOR, and TP53/RB1. Currently, Bladder Cancer Molecular Taxonomy Group proposes a molecular phenotype classification of bladder cancer, divided into 6 subtypes: luminal papillary, luminal nonspecified, luminal unstable, stroma-rich, basal/squamous, and neuroendocrine-like, which helps to the addition and reclassification histopathology of bladder cancer, as well as relates to clinical features, survival prognosis, and treatment. Key words: bladder cancer, molecular subtypes ĐẶT VẤN ĐỀ ung thư BQ không xâm lấn cơ (NMIBC), chẳng hạn như u nhú không xâm lấn (pTa), carcinôm Ung thư bàng quang (BQ) là một trong tại chỗ (CIS; pTis), hoặc khối u xâm lấn sớm những bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới, (không xâm lấn cơ; pT1). Đặc trưng những khối với khoảng 400.000 trường hợp mới được chẩn u này tái phát trong 50-70% trường hợp, chỉ có đoán mỗi năm(1). Tỷ lệ mới mắc ở nam giới cao khoảng 10-20% trường hợp tiến triển thành ung gấp 3 lần so với nữ giới. Bệnh nhân thường được thư BQ xâm lấn cơ (MIBC). Các nghiên cứu cho chẩn đoán ở độ tuổi 65-70. Yếu tố nguy cơ chính thấy ung thư BQ đại diện cho một nhóm các của ung thư BQ là tiếp xúc với môi trường hoặc bệnh không đồng nhất về phân tử và lâm sàng. nghề nghiệp có chất sinh ung, trong đó khói Sự hiểu biết ngày càng tăng về bệnh lý phân tử thuốc lá được xác định là tác nhân có khả năng của ung thư BQ đã giúp xác định các phân nhóm gây bệnh cao nhất(1,2). Khoảng 70–80% bệnh nhân phân tử cụ thể(3). ung thư BQ mới được chẩn đoán có biểu hiện 1 Bộ môn Mô phôi - Giải phẫu bệnh, Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS. Phạm Quốc Thắng ĐT: 0783332527 Email: phamquocthang@ump.edu.vn 84 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
  2. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Tổng Quan Các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và trên các nghiên cứu về sinh học phân tử và mô hình thái mô bệnh học gần đây chứng minh ung hình động vật. Trên mô hình động vật, kích hoạt thư BQ tạo nhú và không tạo nhú có nguồn gốc đột biến gen Ras gây loạn sản biểu mô niệu mạc sinh ung và tổn thương tiền ung thư khác nhau. (nếu số lượng copy thấp) và ung thư BQ dạng Hơn 80% ung thư BQ có dạng nhú, đại thể dạng nhú độ ác thấp (nếu số lượng copy cao)(4). Ngược sùi bông cải trên bề mặt niêm mạc và xuất nguồn lại, nếu biểu hiện kháng thể T lớn SV40 (the SV40 từ các tổn thương tiền ung thư tại chỗ “thâm large T antigen) làm bất hoạt p53 và nhiễm” (Tân sinh trong biểu mô độ thấp - LGIN Retinoblastoma 1 (RB1) sẽ gây nên ung thư BQ hay loạn sản biểu mô niệu mạc) và thường tái tại chỗ và tiến triển dần thành ung thư xâm lấn. phát sau cắt đốt tại chỗ, tuy nhiên loại ung thư Tuy nhiên, các trường hợp có đột biến gen Ras này không xâm lấn thành BQ hay di căn xa. và bất hoạt p53, tuy tạo thành u dạng nhú bề Ngược lại, ung thư BQ xâm lấn (chiếm khoảng mặt, nhưng không đủ để kích hoạt quá trình 20%) thường xuất phát từ các tổn thương tiền xâm lấn, điều này gợi ý rằng để tạo nên kiểu ung thư tại chỗ “dạng phẳng” (Tân sinh trong hình xâm nhập cần phải có thêm các biến đổi biểu mô độ cao - HGIN hay carcinôm niệu mạc gen khác phức tạp hơn(5). Hơn 40% ung thư BQ tại chỗ), có khuynh hướng xâm lấn thành BQ và có hoạt hóa con đường PI3K/AKT/mTOR di căn xa. Khoảng 10-15% trường hợp u BQ dạng (phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B (hay nhú độ ác thấp sẽ tiến triển thành carcinôm xâm AKT)/mechanistic target of rapamycin) làm bất lấn độ cao dựa trên sự phát triển của carcinôm hoạt sự mất đoạn hoặc đột biến gen ức chế u BQ tại chỗ bên trên cấu trúc nhú hoặc ở biểu mô như PTEN (phosphatase and tensin homolog). niệu mạc kế cận(4). Mất biểu hiện PTEN có mối liên quan rõ rệt với ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA ung thư không tạo nhú, xâm lấn, độ cao, điều UNG THƯ BQ này gợi ý con đường PI3K/AKT/mTOR góp phần vào quá trình thúc đẩy kiểu hình xâm lấn Hai con đường sinh ung tạo nhú và không của u(6). tạo nhú của ung thư BQ được củng cố thêm dựa Hình 1. Hai con đường sinh ung tạo nhú và không tạo nhú của ung thư BQ Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 85
  3. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Nguồn gốc chính xác của ung thư BQ hiện loại trừ lẫn nhau của các thay đổi giữa các cặp nay vẫn chưa rõ, tuy nhiên, các phân tích mô gen CDKN2A và TP53, CDKN2A và RB1, TP53 bệnh học và sinh học phân tử gần đây đã cung và MDM2 và FGFR3 và RB1. Các phân tích cấp thêm nhiều dữ liệu quan trọng. Dựa trên tương tự cho thấy sự đồng xuất hiện của đột mức độ biệt hóa, biểu mô niệu mạc được chia biến trong gen TP53 và RB1 và trong gen FGFR3 thành 3 loại tế bào chính: tế bào đáy, tế bào trung và CDKN2A(9). gian và tế bào lòng ống (bề mặt). Tế bào đáy nằm Con đường FGFR3/RAS cạnh màng đáy, là tế bào ít biệt hóa nhất, biểu Con đường FGFR3/RAS có thể trải qua hiện cytokeratin (CK) đáy (CK5/6 và CK14), thụ kích hoạt trong khối u bàng quang ở bất kỳ thể acid hyaluronic (CD44) và các phân tử kết giai đoạn nào nhưng chủ yếu hoạt động ở ung dính bề mặt (như β4-integrins, laminin), không thư BQ không xâm lấn cơ độ thấp. Có tới 80% biểu hiện dấu ấn CK18 và CK20 (đặc trưng lớp tế ung thư BQ không xâm lấn cơ chứa các đột bào trung gian của biểu mô niệu mạc). Tế bào biến điểm kích hoạt trong FGFR3, có liên quan đáy được xem là tế bào gốc hay tế bào mầm có đến cả nguy cơ tái phát cao hơn trong ung thư khả năng tự tái tạo(4). Tế bào trung gian nằm giữa BQ dạng nhú không xâm lấn và kết quả lâm lớp đáy và lớp lòng ống, biệt hóa trung bình và sàng thuận lợi trong khối u pT1(13). Đột biến biểu hiện CK18, CD44 và CK5/6 ít hơn so với lớp FGFR3 chỉ được xác định trong 10-20% trường đáy(7). Tế bào lòng ống ở bề mặt biệt hóa thành tế hợp ung thư BQ xâm lấn cơ. Đột biến FGFR3 bào vợt (tế bào dù) và biểu hiện Uroplakins, kích hoạt con đường RAS-MAPK, dẫn đến sự CK20. Nhiều nghiên cứu ghi nhận tế bào mầm tăng sinh tế bào. Khoảng 10% các trường hợp hay tế bào gốc của biểu mô niệu mạc là nguồn ung thư BQ chứa đột biến gen RAS, chẳng hạn gốc sinh ung của ung thư BQ(8). như HRAS, KRAS và NRAS, không xảy ra với Phổ đột biến đột biến FGFR3(3). Nghiên cứu gần đây đã ghi Dữ liệu mạng lưới nghiên cứu TCGA đã nhận một số trường hợp ung thư BQ có tái tổ chứng minh rằng ung thư BQ xâm lấn cơ có thấy hợp gen FGFR3-TACC3(14). tỷ lệ đột biến tổng thể cao (trung bình 8,2 và Con đường PIK3/AKT/MTOR trung bình 5,8 mỗi megabase), tương tự như Con đường PIK3/AKT/MTOR điều chỉnh các melanôm và ung thư phổi không tế bào nhỏ; hầu bước quan trọng trong quá trình tạo khối u và hết các đột biến dường như là đột biến tiến triển khối u. Con đường này được kích hoạt passenger mà không có bất kỳ hậu quả chức bởi các thụ thể tyrosine kinase bao gồm ERBB2, năng nào(9). Số lượng đột biến somatic cao bị chi ERBB3 và FGFR3. Đột biến PIK3CA, đã được xác phối bởi sự chuyển đổi C:G→T:A trong bối cảnh định trong 22% trường hợp ung thư BQ xâm lấn các dinucleotide TpC, đặc trưng của các đột biến cơ. Những bệnh nhân phẫu thuật cắt u triệt để gây ra bởi họ cytidine deaminases APOBEC(10). có mang đột biến PIK3CA dường như có liên Thay đổi di truyền thường gặp bao gồm đột biến quan đến kết quả thuận lợi (15). Trình tự kích hoạt gen TP53, FGFR3, PIK3CA và RB1(9). Ung thư BQ con đường ngược dòng ERBB2 được khuếch đại, cũng thường chứa các đột biến somatic vùng đột biến hoặc quá mức trong một số trường hợp promoter gen TERT, xảy ra sớm trong quá trình ung thư BQ xâm lấn cơ(2). Đột biến ERBB2 (12% tạo ung thư BQ(11). Do telomere rút ngắn hoạt trường hợp ung thư BQ xâm lấn cơ) thường động như một đồng hồ phân bào, việc kích hoạt được tìm thấy trong vùng ngoại bào. Việc xóa telomerase, kéo dài telomere ở cuối nhiễm sắc hoặc giảm biểu hiện của PTEN, là phản ứng điều thể rất quan trọng cho sự phát triển liên tục của hòa ngược dòng của con đường các tế bào ung thư(12). Nghiên cứu TCGA trên PIK3/AKT/MTOR được quan sát thấy trong nhóm ung thư BQ xâm lấn cơ đã chứng minh sự 86 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
  4. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Tổng Quan nhiều trường hợp ung thư BQ xâm lấn cơ, trong (8%), lòng ống – bất ổn định (15%), giàu mô đệm khi AKT1 và TSC1 không thường xuyên bị đột (15%), dạng gai/đáy (35%) và dạng thần kinh nội biến dù cả hai đều điều chỉnh con đường này(3). tiết (3%)(19). Con đường TP53/RB1 Nghiên cứu của tác giả Kardos R ghi nhận Con đường TP53/RB1 đóng một vai trò quan bệnh nhân nhóm lòng ống – xâm nhiễm thường trọng trong việc điều chỉnh tiến trình chu kỳ tế đáp ứng với liệu pháp miễn dịch trong khi nhóm bào. Đột biến hoặc xóa TP53 đã được quan sát đáy lại thường đáp ứng hóa trị tốt hơn(20). Một chủ yếu trong các trường hợp carcinôm tại chỗ nghiên cứu từ MD Anderson trên 60 bệnh nhân và ung thư BQ xâm lấn cơ(3). Bất hoạt RB1 cũng ung thư BQ xâm lấn cơ được hóa trị tân hỗ trợ đã được quan sát chủ yếu ở ung thư BQ xâm lấn với Methotrexate + Vinblastine + Doxorubicin + cơ, thường có đột biến TP53 đồng thời(16). Cisplatin (M-VAC) và Bevacizumab ghi nhận kiểu hình dạng đáy thường có đáp ứng hoàn Theo dữ liệu TCGA, 89% ung thư BQ xâm toàn trên mô bệnh học, thời gian sống còn lâu lấn cơ có lộ trình chu kỳ tế bào TP53 bất hoạt, với hơn so với kiểu hình lòng ống hay dạng p53 với đột biến TP53 ở mức 48%, khuếch đại gen tỉ lệ sống còn sau 5 năm cho các bệnh nhân MDM2 ở 6% và biểu hiện quá mức gen MDM2 nhóm đáy, lòng ống, dạng p53 lần lượt là 91%, trong 19% trường hợp. Mặt khác, 17% trường 73% và 36%. Đặc biệt, các trường hợp ung thư di hợp ung thư BQ xâm lấn cơ chứa đột biến RB1. căn xương chỉ xảy ra trên bệnh nhân có kiểu CDKN2A (p16), có chức năng như một phản hồi hình phân tử dạng p53. Ngoài ra, nhóm tác giả tiêu cực của con đường RB1, đã được tìm thấy là ghi nhận tần suất phát hiện nhóm dạng p53 trên đột biến (7%) hoặc bị xóa (22%)(9). mẫu cắt BQ toàn phần nhiều hơn so với trên PHÂN NHÓM KIỂU HÌNH PHÂN TỬ mẫu cắt đốt nội soi (TUR), đặc biệt trong nhóm CỦA UNG THƯ BÀNG QUANG lòng ống, điều này gợi ý kiểu hình phân tử của u Hiện nay, nhiều nhóm nghiên cứu trên thế có thể bị thay đổi sau hóa trị tân hỗ trợ (21). Một giới đã đề xuất các bảng phân nhóm kiểu hình nghiên cứu khác của tác giả Font và cộng sự phân tử khác nhau của ung thư BQ. Dựa trên số đánh giá đáp ứng hóa trị tân hỗ trợ chia bệnh liệu phân tích 308 trường hợp ung thư BQ (có và nhân ung thư BQ thành 3 nhóm: carcinôm tế bào không có xâm lấn cơ), nhóm nghiên cứu của Đại gai dạng đáy (FOXA1/GATA3 thấp; KRT5/6/14 học Lund chia ung thư BQ thành 5 nhóm kiểu cao), dạng lòng ống (FOXA1/GATA3 cao; hình: Đáy A, đáy B, bất ổn định gen, xâm nhiễm KRT5/6/14 thấp) và hỗn hợp (FOXA1/GATA3 và dạng carcinôm tế bào gai, trong đó, nhóm đáy cao; KRT5/6 cao; KRT14 thấp) cũng ghi nhận A và đáy B biểu hiện các dấu ấn tìm thấy ở biểu nhóm bệnh nhân ung thư BQ dạng gai/đáy đáp mô niệu mạc bình thường như keratin 5 (KRT5), ứng hóa trị tân hỗ trợ tốt hơn(22). keratin 6 (KRT6), keratin 14 (KRT14) đặc hiệu cho Việc phân nhóm ung thư BQ theo kiểu hình biệt hóa hướng gai(17). Nhóm nghiên cứu từ đại phân tử giúp bổ sung và tái phân loại mô bệnh học North Carolina (UNC) bổ sung thêm biến học ung thư BQ vì trong nhiều trường hợp biệt thể dạng sarcôm trong nhóm đáy biểu hiện hóa hướng gai dễ bị bỏ sót trên vi thể. Theo phân mạnh EGFR, ngược lại nhóm lòng ống bộc lộ các loại của BCMTG dựa trên đánh giá thông tin dấu ấn biểu mô (E-cadherin/CDH1 và miR-200), phiên mã của 1750 trường hợp ung thư, chỉ có biến đổi FGFR3(18). Gần đây, Hiệp hội phân tử 42% trường hợp kiểu hình dạng gai/đáy có đặc ung thư BQ (BCMTG) đề xuất bảng phân loại điểm tế bào gai trên vi thể. Ngoài ra, tính không mới dựa trên đánh giá thông tin phiên mã của đồng nhất về phiên mã, gen và mô bệnh học của 1750 trường hợp ung thư, chia thành 6 nhóm: ung thư BQ có ý nghĩa quan trọng về mặt lâm lòng ống – nhú (24%), lòng ống – không đặc biệt sàng(23). Nghiên cứu của tác giả Warrick JL ghi Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 87
  5. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 nhận giữa các vùng khác nhau trong u sẽ có kiểu mạc hoặc u bất ổn định gen(24). Do đó, việc cắt lọc hình phân tử và biến thể mô học không đồng nhiều vùng khác nhau của khối u là điều hết sức nhất. Gần 40% u biểu hiện tính không đồng nhất quan trọng nhằm đảm bảo đánh giá toàn diện về mặt phân tử giữa các hình thái mô bệnh học các kiểu hình phân tử, tránh bỏ sót các hình thái khác nhau, đặc biệt 78% trường hợp kiểu hình mô học của u. gai/đáy cùng xuất hiện với kiểu hình dạng niệu Bảng 1. Tóm tắt các đặc điểm chính của 6 phân nhóm phân tử ung thư BQ Tên phân Lòng ống Lòng ống bất ổn Dạng thần kinh Lòng ống - nhú Giàu mô đệm Dạng gai/đáy nhóm không đặc hiệu định nội tiết Biệt hóa Biểu mô niệu/Lòng ống Đáy Thần kinh nội tiết PPARG + FGFR3 + Cơ chế sinh E2F3 +, ERBB2+ TP53 -, RB1-, PPARG + PPARG + EGFR + ung Bất ổn định gen Chu kì tế bào + CDKN2A - Chu kì tế bào + TP53 (76%) FGFR3 (40%) TP53 (61%) TP53 (94%) Đột biến ELF3 (35%) ERCC2 (22%) KDM6A (38%) RB1 (25%) RB1 (39%) TMB +, APOBEC + Cơ trơn Thấm nhập Nguyên bào sợi Nguyên bào sợi thành phần mô Nguyên bào sợi đệm Nguyên bào sợi Nguyên bào sợi cơ cơ Thấm nhập tế Tế bào lymphô Tế bào lymphô T bào miễn dịch B CD8 và tế bào NK Biệt hóa thần Biến thể vi nhú Mô học Dạng nhú (59%) Biệt hóa gai (42%) kinh nội tiết (36%) (72%) Bệnh nhân lớn Phụ nữ Lâm sàng Giai đoạn T2 tuổi (>80 tuổi) Giai đoạn T3/T4 OS (năm) 4 1,8 2,9 3,8 1,2 1 Phân nhóm kiểu hình phân tử dựa trên việc Phân nhóm lòng ống phân tích phiên mã, đột biến gen khá phức tạp, Phân nhóm lòng ống gồm có lòng ống – nhú cần đào tạo chuyên sâu và đa số không sẵn có ở (LumP), lòng ống không đặc hiệu (LumNS) và nhiều đơn vị y tế và không phù hợp để áp dụng lòng ống bất ổn định (LumU). Nhóm lòng ống – trong thực hành chẩn đoán. Tuy nhiên, đa số các nhú đặc trưng bởi ung thư BQ không xâm lấn trường hợp ung thư BQ (80%) có thể được phân giai đoạn Ta và có mối liên quan rõ rệt với hoạt nhóm kiểu hình phân tử một cách đơn giản hơn hóa yếu tố phiên mã FGFR3, do đó đồng biểu dựa trên biểu hiện các dấu ấn HMMD. Trong đó, hiện gen FGFR3. Ngược lại, nhóm lòng ống các dấu ấn liên quan kiểu hình đáy như KRT5/6, không đặc hiệu thường có các đặc điểm tăng KRT14, p63, CDH3, CD44 và kiểu hình lòng ống sinh mô đệm, thường là nguyên bào sợi. Nhóm như KRT20, GATA3, FOXA1, XBP1, CD24, lòng ống bất ổn định có hoạt động phân bào cao HER2, Uroplakin đã được chấp thuận để phân hơn so với các phân nhóm lòng ống khác(23). nhóm dựa trên HMMD. Với 5 dấu ấn HMMD Phân nhóm lòng ống thường biểu hiện quá (FGFR3, CK5, cyclin-B1, HER2, p53), tác giả mức các tín hiệu biệt hóa hướng niệu mạc và có Makboul và cộng sự ghi nhận hơn 90% trường liên quan đến điều hòa gen PPARG và GATA3. hợp ung thư BQ có thể phân nhóm u mà không Hoạt động điều hòa gen FGFR3 đặc trưng cho chồng lấp nhau. Đặc biệt, chỉ với dấu ấn HMMD phân nhóm lòng ống – nhú(23). GATA3 và KRT5/6 đã có thể phân biệt kiểu hình Các khối u lòng ống – nhú giàu đột biến đáy và lòng ống với độ tin cậy đến 91%(25). FGFR3, với 33% các khối u khối u lòng ống – nhú 88 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
  6. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Tổng Quan giàu có đột biến gen FGFR3 trong nhóm nghiên Phân nhóm dạng đáy cứu TCGA và tăng lên đến 40% bằng cách thêm Phân nhóm dạng đáy (Ba/Sq) có mối liên các dữ liệu giải trình tự đột biến nhắm trúng quan chặt chẽ với hoạt động điều hòa gen đích FGFR3 (n=255) từ các nghiên cứu bổ sung. STAT3. Ngoài ra, một phân tích điều hòa cho Các khối u lòng ống – nhú cũng thường chứa các thấy mối liên quan của điều hòa hoạt động gen đột biến gen KDM6A (38%). Khuếch đại đầu dò HIF1A với phân nhóm dạng đáy, cho thấy rằng phụ thuộc vào cơ chế đa hợp CDKN2A (MLPA) phân nhóm này có liên quan đến vi môi trường từ 102 khối u và dữ liệu CNA cho 502 khối u ghi nhận 33% khối u LumP có hiện tượng mất đoạn nghèo oxy. Hoạt động điều hòa gen EGFR có CDKN2A đồng hợp tử, cao hơn đáng kể so với liên quan đặc biệt với phân nhóm dạng đáy(23). các phân nhóm khác. Sự mất đoạn này phù hợp Phân nhóm dạng đáy, dựa trên dữ liệu với sự tăng sinh của các khối u lòng ống – nhú exome TCGA, các gen đột biến thường gặp nhất trong nhóm nghiên cứu ung thư TCGA iCluster là TP53 (61%) và RB1 (25%). Dữ liệu đột biến C7: Mixed (Chr9 del), đặc trưng bởi sự mất đoạn tổng hợp, bao gồm cả dữ liệu giải trình tự nhắm nhiễm sắc thể 9(23). trúng đích từ các nghiên cứu khác, ghi nhận tỉ lệ Nhóm lòng ống không đặc hiệu đặc trưng phân nhóm dạng đáy chứa đột biến ở gen TP53 bởi sự phong phú của đột biến ELF3 (35%), là và RB1 lần lượt là 58% và 20%. Phân nhóm dang yếu tố điều hòa sự biệt hóa niệu mạc giai đoạn đáy cũng có liên quan chặt chẽ với mất đoạn sớm và được kích hoạt bởi PPARG. Khoảng 76% 3p14.2, xảy ra trong 49% trường hợp(23). khối u lòng ống không đặc hiệu có sự khuếch đại Phân nhóm dạng đáy giàu các tế bào lymphô hoặc hợp nhất của gen PPARG(23). gây độc tế bào và các tế bào tiêu diệt tự nhiên, Các khối u lòng ống bất ổn định cũng trong khi các khối u giàu mô đệm biểu hiện quá thường biến đổi gen PPARG (89%) và khuếch mức các tế bào T và tế bào B. Phân nhóm lòng đại mức cao của vùng 6p22,3 có chứa gen E2F3 ống không đặc hiệu là phân nhóm duy nhất có và SOX4 (76%). Sự khuếch đại gen ERBB2 quá liên quan đến các tín hiệu thấm nhập miễn dịch; mức gặp ở 39% các khối u lòng ống bất ổn định. chủ yếu là tế bào lympho B và T(23). Ngược lại với các phân nhóm lòng ống khác, khối u lòng ống bất ổn định có liên quan đến đột Phân nhóm giàu mô đệm biến gen TP53 (76%) và gen ERCC2 mã hóa cho Phân nhóm giàu mô đệm biểu hiện sự biệt thành phần sửa chữa loại bỏ nucleotide lõi hóa niệu mạc mức độ trung bình. Phân nhóm (22%). Nhìn chung, phân nhóm lòng ống bất ổn này đặc trưng bởi sự thâm nhiễm mô đệm định có biến đổi gen nhiều nhất, hiển thị số được tóm tắt bởi thang điểm mô đệm lượng CNA cao nhất tải lượng đột biến soma cao ESTIMATE(26), với sự biểu hiện quá mức tín và bao gồm nhiều đột biến do APOBEC gây ra hiệu gen của cơ trơn, nội mô, nguyên bào sợi, hơn các phân nhóm khác. Những đặc điểm bộ và nguyên bào sợi cơ(23). gen bất ổn định và mối liên quan với sự khuếch Phân nhóm dạng thần kinh nội tiết đại ERBB2 phù hợp với sự tăng sinh của các khối Phân nhóm dạng thần kinh nội tiết có mối u lòng ống bất ổn định trong phân nhóm ung liên quan chặt chẽ với các biến thể mô học thư TCGA C2: BRCA (HER2 amp) (khối u vú thần kinh nội tiết, với 72% trường hợp u thường được đặc trưng bởi sự khuếch đại dạng thần kinh nội tiết có biệt hóa hướng ERBB2) và C13: Mixed (Chr8 del) (biểu hiện thần kinh nội tiết(23). trong các khối u dị bội độ cao)(23). Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 89
  7. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Mối liên quan giữa các kiểu hình phân tử với các đặc TÀI LIỆU ĐỌC THÊM điểm lâm sàng, tiên lượng sống và điều trị 1. Antoni S, Ferlay J, Soerjomataram I, et al (2017). "Bladder Cancer Incidence and Mortality: A Global Overview and Phân nhóm dang đáy thường gặp ở nữ và Recent Trends". Eur Urol, 71(1):96-108. giai đoạn lâm sàng cao hơn. Các phân nhóm 2. Sanli O, Dobruch J, Knowles MA, et al (2017). "Bladder cancer". lòng ống – nhú và lòng ống bất ổn định thường Nat Rev Dis Primers, 3:17022. có u giai đoạn T2 so với giai đoạn T3–4. Các khối 3. Inamura K (2018). "Bladder Cancer: New Insights into Its Molecular Pathology". Cancers (Basel), 10(4):100. u lòng ống – nhú thường xuất hiện trên bệnh 4. Guo CC, Czerniak B (2019). "Bladder Cancer in the Genomic nhân trẻ hơn (80 tuổi)(23). of mouse carcinoma in situ of the bladder". Cancer Res, Bệnh nhân có khối u thuộc phân nhóm giàu 63(1):179-85. mô đệm có kết quả tương tự như bệnh nhân có 6. Puzio-Kuter AM, Castillo-Martin M, Kinkade CW, et al (2009). "Inactivation of p53 and Pten promotes invasive bladder khối u thuộc phân nhóm lòng ống – nhú. Phân cancer". Genes Dev, 23(6):675-80. nhóm lòng ống bất ổn định có liên quan đến tiên 7. Brandt WD, Matsui W, Rosenberg JE, et al (2009). "Urothelial lượng bệnh nhân xấu hơn, mặc dù sự khác biệt ít carcinoma: stem cells on the edge". Cancer Metastasis Rev, 28(3- 4):291-304. và không đáng kể. Phân nhóm lòng ống – nhú 8. Chan KS, Espinosa I, Chao M, et al (2009). "Identification, được dự đoán sẽ có đáp phản ứng với hóa trị tân molecular characterization, clinical prognosis, and therapeutic hỗ trợ. Đối với phân nhóm này, các thuốc ức chế targeting of human bladder tumor-initiating cells". Proc Natl Acad Sci USA, 106(33):14016-21. FGFR hoặc phẫu thuật sớm mà không cần hóa trị 9. Robertson AG, Kim J, Al-Ahmadie H, et al (2018). tân hỗ trợ được đề xuất(23). Phân nhóm dạng thần "Comprehensive Molecular Characterization of Muscle- kinh nội tiết, etoposide cộng với liệu pháp dựa Invasive Bladder Cancer". Cell, 174(4):1033. trên cisplatin được đề xuất(23). 10. Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, et al (2013), "Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer- Phân nhóm dạng đáy có tiên lượng xấu. associated genes". Nature, 499(7457):214-218. Cuối cùng, các khối u dạng thần kinh nội tiết có 11. Allory Y, Beukers W, Sagrera A, et al (2014). "Telomerase reverse transcriptase promoter mutations in bladder cancer: liên quan đến tiên lượng xấu nhất. Bệnh nhân có high frequency across stages, detection in urine, and lack of phân nhóm dạng đáy hoặc lòng ống không đặc association with outcome". Eur Urol, 65(2):360-6. hiệu có thể được hưởng lợi ích từ hóa trị tân hỗ 12. Günes C, Rudolph KL (2013). "The role of telomeres in stem trợ, trong khi bệnh nhân có khối u giàu mô đệm cells and cancer". Cell, 152(3):390-3. 13. Knowles MA, Hurst CD (2015). "Molecular biology of bladder lại không đáp ứng hóa trị tân hỗ trợ. Nghiên cứu cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity". cho thấy có sự gia tăng đáp ứng với Nat Rev Cancer, 15(1):25-41. atezolizumab (PD-L1 inhibitor) ở những bệnh 14. Williams SV, Hurst CD, Knowles MA (2013). "Oncogenic FGFR3 gene fusions in bladder cancer". Hum Mol Genet, nhân có khối u lòng ống không đặc hiệu, lòng 22(4):795-803. ống bất ổn định và khối u dạng thần kinh nội 15. Kim PH, Cha EK, Sfakianos JP, et al (2015), "Genomic tiết. Đặc biệt, các nghiên cứu gần đây ghi nhân predictors of survival in patients with high-grade urothelial phân nhóm dạng thần kinh nội tiết có thể đáp carcinoma of the bladder". Eur Urol, 67(2):198-201. 16. Kim J, Akbani R, Creighton CJ, et al (2015). "Invasive Bladder ứng với các chất ức chế quá trình miễn dịch(23). Cancer: Genomic Insights and Therapeutic Promise". Clin KẾT LUẬN Cancer Res, 21(20):4514-24. 17. Sjödahl G, Lauss M, Lövgren K, et al (2012). "A molecular Ung thư BQ là bệnh lý không đồng nhất về taxonomy for urothelial carcinoma". Clin Cancer Res, phân tử và lâm sàng. Phân nhóm ung thư BQ 18(12):3377-86. 18. Choi W, Porten S, Kim S, et al (2014). "Identification of distinct theo kiểu hình phân tử giúp bổ sung và tái phân basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer loại mô bệnh học ung thư BQ, cũng như liên with different sensitivities to frontline chemotherapy". Cancer quan với các đặc điểm lâm sàng, tiên lượng sống Cell, 25(2): 152-65. và điều trị. 90 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
  8. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Tổng Quan 19. Zhu S, Yu W, Yang X, Wu C, Cheng F (2020), "Traditional 23. Kamoun A, de Reyniès A, Allory Y, et al (2020), "A Consensus Classification and Novel Subtyping Systems for Bladder Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer". Cancer". Front Oncol, 10:102. Eur Urol, 77(4):420-433. 20. Seiler R, Ashab HAD, Erho N, et al (2017). "Impact of 24. Warrick JI, Sjödahl G, Kaag M, et al (2019). "Intratumoral Molecular Subtypes in Muscle-invasive Bladder Cancer on Heterogeneity of Bladder Cancer by Molecular Subtypes and Predicting Response and Survival after Neoadjuvant Histologic Variants". Eur Urol, 75(1):18-22. Chemotherapy". Eur Urol, 72(4):544-554. 25. Makboul R, Hassan HM, Refaiy A, et al (2019). "A Simple 21. McConkey DJ, Choi W, Shen Y, et al (2016). "A Prognostic Gene Immunohistochemical Panel Could Predict and Correlate to Expression Signature in the Molecular Classification of Clinicopathologic and Molecular Subgroups of Urinary Chemotherapy-naïve Urothelial Cancer is Predictive of Clinical Bladder Urothelial Carcinoma". Clin Genitourin Cancer, Outcomes from Neoadjuvant Chemotherapy: A Phase 2 Trial 17(3):e712-e719. of Dose-dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and 26. Yoshihara K, Shahmoradgoli M, Martínez E, et al (2013), Cisplatin with Bevacizumab in Urothelial Cancer". Eur Urol, "Inferring tumour purity and stromal and immune cell 69(5):855-62. admixture from expression data". Nature Communications, 22. Font A, Domènech M, Benítez R, et al (2020), 4(1):2612. "Immunohistochemistry-Based Taxonomical Classification of Bladder Cancer Predicts Response to Neoadjuvant Ngày nhận bài báo: 10/10/2021 Chemotherapy". Cancers (Basel), 12(7):. Ngày bài báo được đăng: 08/12/2021 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 91
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2