zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Sinh học phân tử của bệnh lý ung thư tuyến giáp

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Báo xấu

41
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết Sinh học phân tử của bệnh lý ung thư tuyến giáp tóm tắt những thay đổi phân tử của ung thư tuyến giáp có nguồn gốc nang tuyến và trình bày ứng dụng dấu ấn sinh học trong quản lý lâm sàng của ung thư tuyến giáp.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Sinh học phân tử của bệnh lý ung thư tuyến giáp

HỘI THẢO KHOA HỌC GIẢI PHẪU BỆNH – TẾ BÀO BỆNH HỌC VIỆT NAM LẦN THỨ 10 SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA BỆNH LÝ UNG THƯ TUYẾN GIÁP Phạm Quốc Thắng1, Đặng Minh Xuân1, Lê Ngọc Quỳnh Thơ2, Bùi Thị Thanh Tâm1, Ngô Quốc Đạt1 TÓM TẮT 60 past few decades. The majority (95%) of thyroid Ung thư tuyến giáp với nhiều thể lâm sàng và malignancies are follicular cell-derived thyroid mô học, chiếm tỷ lệ ngày càng tăng trong vài cancers, including papillary thyroid carcinoma, thập kỷ gần đây. Ung thư tuyến giáp có nguồn follicular thyroid carcinoma, poorly gốc nang tuyến chiếm 95% các ung thư tuyến differentiated thyroid carcinoma, and giáp, bao gồm carcinôm tuyến giáp dạng nhú, undifferentiated (anaplastic) thyroid carcinoma. carcinoma tuyến giáp dạng nang, carcinôm tuyến With the publication of genomic studies, the giáp biệt hóa kém và carcinôm tuyến giáp không understanding of the molecular landscape of biệt hoá (thoái sản). Cùng với các nghiên cứu follicular cell-derived thyroid cancers has vastly sinh học phân tử, sự hiểu biết về đặc tính phân tử improved, opening up promising new therapeutic của ung thư tuyến giáp có nguồn gốc nang tuyến targets. In this review, the molecular alterations phát triển nổi trội, cho thấy nhiều đích điều trị will be described along with the effects of hứa hẹn. Trong bài tổng quan này, chúng tôi tóm molecular markers on the monitoring and tắt những thay đổi phân tử của ung thư tuyến management of thyroid cancers. giáp có nguồn gốc nang tuyến và trình bày ứng Keywords: thyroid cancer, molecular biology dụng dấu ấn sinh học trong quản lý lâm sàng của ung thư tuyến giáp. I. ĐẠI CƯƠNG Từ khóa: ung thư tuyến giáp, sinh học phân Ung thư tuyến giáp có nguồn gốc từ tế tử bào nang tuyến, chiếm 95% tất cả các khối u ác tính tuyến giáp, gồm carcinôm tuyến giáp SUMMARY dạng nhú (papillary thyroid carcinoma - MOLECULAR BIOLOGY OF PTC), carcinôm tuyến giáp dạng nang THYROID CANCER (follicular thyroid carcinoma - FTC), The incidence of thyroid cancer, which carcinôm tuyến giáp biệt hóa kém và encompasses various clinical and histological carcinôm tuyến giáp không biệt hoá (thoái entities, has increased significantly during the sản). Thực thể phổ biến nhất là PTC (80- 85%), tiếp theo là FTC (10-15%), hiếm gặp 1 Bộ môn Mô Phôi – Giải phẫu bệnh, Đại học Y carcinôm tuyến giáp biệt hóa kém và Dược TP.HCM carcinôm tuyến giáp không biệt hoá (
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 521 - THÁNG 12 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 nhưng khác nhau về hồ sơ phân tử, sinh lý màng tế bào tyrosine kinase, chẳng hạn như bệnh, hành vi sinh học, hình thái và biểu hiện RET và NTRK (neurotrophic tyrosine kinase lâm sàng. Việc quản lý carcinôm tuyến giáp receptor), cũng như các thụ thể tín hiệu nội có nguồn gốc từ tế bào nang tuyến đã thay bào BRAF và RAS. Những đột biến này là đổi đáng kể trong vài thập kỷ. Tiến bộ đáng đột biến “sinh ung” phổ biến nhất được tìm kể trong sinh học phân tử, hình ảnh học, vi thấy trong PTC. Sự phát triển của FTC cũng phẫu và với sự ra đời của các chất ức chế thường liên quan đến con đường PPARγ tyrosine kinase để điều trị khi u đã di căn; đã (proliferator-activated receptor‐γ). Tiến triển giúp chẩn đoán và điều trị sớm, chính xác và ung thư tuyến giáp và hồi biệt hoá cần thêm hiệu quả hơn. Song song với những tiến bộ y một số đột biến ảnh hưởng đến PI3K học là sự gia tăng gấp ba lần tỷ lệ mắc ung (phosphatidylinositol 3-kinase) và các con thư tuyến giáp trên toàn thế giới trong vài đường tín hiệu khác. Đột biến gen quan trọng thập kỷ qua, chủ yếu là PTC vi thể (đường trong ung thư tuyến giáp gồm hai cơ chế kính ≤ 1cm), PTC biến thể nang, và ở mức phân tử riêng biệt: đột biến điểm hoặc tái sắp độ thấp hơn là PTC đường kính >1 cm. Sự xếp nhiễm sắc thể. Đột biến điểm là kết quả chuyển đổi kích thước và biến thể này đi của đa hình đơn nucleotide trong chuỗi kèm với sự thay đổi trong hồ sơ phân tử của DNA, trong khi tái sắp xếp nhiễm sắc thể đại u: tỷ lệ đột biến các gen mã hóa protein diện cho một bất thường di truyền quy mô serine / threonine kinase BRAF trong PTC cổ lớn với sự vỡ và hợp nhất của các bộ phận điển và GTPase RAS trong biến thể nang của của một hoặc nhiều nhiễm sắc thể khác nhau. PTC cao hơn1. Nguyên nhân của những thay Trong PTC, khoảng 75% các đột biến là đột đổi này vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn biến điểm và 15% còn lại là tái sắp xếp toàn. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm sắc thể1,2,5. bệnh của carcinôm tuyến giáp có nguồn gốc Thay đổi gen BRAF từ tế bào nang hầu như không thay đổi. Sự Đột biến BRAF là đột biến khởi đầu phổ chuyển đổi về toàn cảnh ung thư tuyến giáp biến nhất trong ung thư tuyến giáp. BRAF là đòi hỏi phải sửa đổi các tiêu chuẩn quản lý một “protein kinase serine/threonine” được hiện tại để điều trị được cá thể hoá cho từng kích hoạt bởi liên kết RAS. Phosphoryl hoá bệnh nhân, tránh điều trị quá mức hoặc điều BRAF dẫn đến việc kích hoạt MEK và các trị không đủ2,3. cơ chế dưới dòng khác trong con đường tín hiệu MAPK. Trong ung thư tuyến giáp, II. ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA UNG BRAF có thể được kích hoạt bằng đột biến THƯ TUYẾN GIÁP điểm, xóa hoặc chèn khung nhỏ hoặc tái sắp Các đột biến gen khởi đầu (driver gene xếp nhiễm sắc thể. Cơ chế kích hoạt phổ biến mutations) nhất là đột biến điểm thay thế thymine bằng Nhiều đột biến khởi đầu sớm trong ung adenine tại nucleotide 1799, dẫn đến sự thay thư tuyến giáp ảnh hưởng đến con đường thế valine thành glutamate ở axít amin 600 MAPK (mitogen-activated protein kinase), (p.V600E). Đột biến BRAF V600E xảy ra ở được cho là rất quan trọng đối với sự sinh 40-45% PTC và cũng được tìm thấy trong ung của ung thư tuyến giáp. Các gen đột biến carcinôm biệt hóa kém và carcinoma thoái kích thích con đường này mã hóa các thụ thể sản phát sinh từ PTC5. Các cơ chế kích hoạt 417
HỘI THẢO KHOA HỌC GIẢI PHẪU BỆNH – TẾ BÀO BỆNH HỌC VIỆT NAM LẦN THỨ 10 BRAF khác, ít gặp hơn bao gồm đột biến và các gen liên hợp tương ứng lần lượt là điểm K601E và chèn hoặc xóa nhỏ xung CCDC6 (hoặc H4) và NCOA4 (hoặc ELE1), quanh codon 600, cũng như tái sắp xếp tại vị trí nhánh dài (q) của nhiễm sắc thể. nhiễm sắc thể như AKAP9- BRAF2,5. RET–PTC2 và trên 10 loại tái tổ hợp RET– Thay đổi gen RAS PTC hiếm gặp khác là các tái tổ hợp liên sắc Đột biến điểm trong gen RAS được tìm thể (interchromosomal rearrangements). thấy trong các loại u tuyến giáp khác nhau. RET–PTC hiện được tìm thấy ở 5-10% PTCs HRAS, KRAS và NRAS ở người mã hóa các tự phát ở người lớn nhưng xảy ra với tỷ lệ protein G có liên quan cao, truyền tín hiệu mắc cao hơn nhiều ở những bệnh nhân có phát sinh từ màng tế bào và các thụ thể kết tiền sử phơi nhiễm phóng xạ và trong PTC từ hợp protein G dọc theo MAPK, PI3K và các trẻ em và thanh thiếu niên2,5. con đường tín hiệu khác. Đột biến điểm kích Thay đổi gen NTRK hoạt thường ảnh hưởng đến codon 12, 13 và Tái sắp xếp nhiễm sắc thể liên quan đến 61 của gen RAS. Trong carcinôm tuyến giáp gen tyrosine kinase thụ thể NTRK1 và có nguồn gốc từ tế bào nang tuyến, đột biến NTRK3 cũng xảy ra trong PTCs. NTRK1 NRAS codon 61 và HRAS codon 61 là phổ nằm trên nhiễm sắc thể 1q22 và có thể hợp biến nhất tiếp theo là đột biến KRAS các nhất với ít nhất ba gen khác nhau nằm trên codon 61, 12 và 13. Đột biến RAS được tìm cùng hoặc trên các nhiễm sắc thể khác nhau. thấy trong 15-20% PTC, 30-40% FTC và 20- Tái tổ hợp NTRK1 được tìm thấy ở
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 521 - THÁNG 12 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 hơn có thể hợp nhất với CREB3L2 (cAMP- chứng cho thấy sàng lọc dẫn đến giảm tỷ lệ responsive element-binding protein 3‐like 2). mắc bệnh hoặc tử vong. Với quan điểm chấp Tái tổ hợp PAX8–PPARG được tìm thấy nhận chẩn đoán sớm trong nhóm nguy cơ cao trong 30-35% FTCs. Sự tái sắp xếp nhiễm này có thể có tầm quan trọng đặc biệt vì có sắc thể này cũng xảy ra ở 1-5% PTC biến thể khả năng ung thư sẽ tiến triển nhanh hơn, thì nang và trong 2-5% u túi tuyến2,5. sàng lọc cũng có ý nghĩa lâm sàng trong khi Các biến đổi gen khác chờ đợi thêm nhiều bằng chứng khác. Các Sự tiến triển và hồi biệt hoá của ung thư tổn thương có nguồn gốc từ tế bào nang tuyến giáp hay gặp hơn trong các khối u có tuyến mang tính gia đình được cân nhắc sàng đột biến BRAF hoặc RAS và thường liên lọc gồm hai nhóm lâm sàng. Nhóm đầu tiên quan đến sự tích tụ các đột biến di truyền bổ là các hội chứng có tính chất gia đình đặc sung. Đột biến điểm làm bất hoạt TP53 xảy trưng bởi ưu thế các u ngoài tuyến giáp ra trong carcinôm biệt hoá kém và thậm chí nhưng liên quan đến tăng nguy cơ ung thư được tìm thấy với tần suất cao hơn trong tuyến giáp không phải dạng tủy như hội carcinoma thoái sản. Ngoài ra, các đột biến chứng đa polyp gia đình (FAP), hội chứng PIK3CA Gardner, hội chứng đa mô thừa dạng bướu có (phosphatidylinositol‐4,5‐bisphosphate đột biến PTEN (bệnh Cowden), phức hợp 3‐kinase catalytic subunit-α), PTEN và Carney và hội chứng Werner. Trong phức AKT1 được tìm thấy trong carcinôm biệt hoá hợp Carney loại 1 đột biến PRKAR1A kém và carcinoma thoái sản, thường kết hợp (protein kinase cAMP-dependent regulatory với các đột biến khác. Đột biến TERT type 1α), 60% bệnh nhân có các nhân giáp (telomerase reverse transcriptase), C228T và với gia tăng nguy cơ ác tính, và siêu âm cổ C250T, được xác định là một sự kiện thường nên được thực hiện tại thời điểm chẩn đoán xảy ra muộn trong quá trình tiến triển ung đầu tiên và theo dõi định kỳ sau đó6. Trong thư tuyến giáp. Tỉ lệ đột biến vùng promoter hội chứng Werner, nguy cơ mắc tân sinh ác của gen TERT trong carcinôm không biệt tính tuyến giáp khoảng 18%, do đó sàng lọc hoá cao hơn so với các carcinôm biệt hoá tốt carcinôm tuyến giáp có nguồn gốc từ tế bào như PTC và FTC, và có liên quan chặt chẽ nang được khuyến cáo. Nhóm thứ hai gồm với dự hậu không thuận lợi2,5. các bệnh có tính chất gia đình đặc trưng với PTC ưu thế. Trong nhóm ung thư tuyến giáp III. CHẨN ĐOÁN, SÀNG LỌC VÀ PHÒNG NGỪA có nguồn gốc nang tuyến không có hội Tầm soát ung thư tuyến giáp chứng, 2-4% bệnh nhân hiện diện những Sàng lọc bằng siêu âm để phát hiện nhóm bệnh có tính chất gia đình6. Đột biến ở những carcinôm tuyến giáp thể biệt hoá có tính gia ca bệnh đơn lẻ của ung thư tuyến giáp có tính đình có thể giúp chẩn đoán ung thư tuyến chất gia đình- khác MTC không được xác giáp sớm hơn, giúp phân loại các bệnh nhân định rõ nhưng có thể do cơ chế di truyền trội có nguy cơ ung thư tuyến giáp cao hơn về trên nhiễm sắc thể thường với độ thẩm thấu mặt di truyền. Tuy nhiên, không có đủ bằng không hoàn toàn. 419
HỘI THẢO KHOA HỌC GIẢI PHẪU BỆNH – TẾ BÀO BỆNH HỌC VIỆT NAM LẦN THỨ 10 Sàng lọc đột biến dòng mầm RET bằng cường độ (IMRT) hoặc các liệu pháp tại chỗ phân tích DNA trực tiếp rất quan trọng ở gia khác; và có sự tiến triển lâm sàng đáng kể về đình có nguy cơ mắc carcinôm tuyến giáp cấu trúc bệnh trong vòng 6 đến 12 tháng. dạng tủy (medullary thyroid carcinoma – Nhìn chung, hóa trị liệu toàn thân gây độc tế MTC) di truyền3,6. Sàng lọc cũng rất quan bào như doxorubicin, có hiệu quả tối thiểu ở trọng ở những bệnh nhân mắc MTC tự phát bệnh nhân mắc carcinôm tuyến giáp biệt hóa không có tiền căn gia đình, vì khoảng 7% di căn. Phương pháp điều trị mới cho bệnh trong số họ được tìm thấy có MEN2A. Tế nhân carcinôm tuyến giáp biệt hóa di căn đã bào u của MTC tiết calcitonin và kháng được đánh giá bao gồm các chất ức chế nguyên carcinoembryonic (CEA). Nồng độ kinase đa mục tiêu như lenvatinib, sorafenib, huyết thanh của các dấu ấn này liên quan sunitinib, axitinib, everolimus, vandetanib, trực tiếp đến số lượng tế bào cận nang hay tế cabozantinib, pazopanib; các chất ức chế đột bào C và hữu ích trong việc sàng lọc các gia biến BRAF V600E như vemurafenib hoặc đình có nguy cơ mắc MTC, hoặc trong việc dabrafenib; các chất ức chế kinase thụ thể phát hiện MTC tồn tại hoặc tái phát sau cắt tropomyosin (TRK) như larotrectinib hoặc bỏ tuyến giáp và theo dõi đáp ứng điều trị entrectinib; các chất ức chế RET như liệu pháp tại chỗ hoặc toàn thân. selpercatinib hoặc pralsetinib và kháng thể Bệnh nhân melanoma có thể tăng nguy chống PD-1 như pembrolizumab. Dữ liệu cơ mắc PTC. Cả hai loại ung thư đều có tỷ lệ cho thấy các chất ức chế ALK có thể có hiệu đột biến BRAF V600E cao. Tuy nhiên, sàng quả ở những bệnh nhân PTC có tái sắp xếp lọc thường xuyên ung thư tuyến giáp ở bệnh gen ALK4. nhân melanoma không được khuyến cáo. Thuốc ức chế kinase có thể thích hợp cho Sàng lọc ở những bệnh nhân carcinôm tuyến một số bệnh nhân MTC tái phát hoặc dai giáp không phải MTC có tính gia đình nên dẳng không thể phẫu thuật. Mặc dù các chất bắt đầu ở tuổi trưởng thành; theo dõi tiếp sau ức chế kinase có thể được khuyến cáo cho đó phụ thuộc vào kết quả hình ảnh ban đầu. bệnh nhân MTC, nhưng cần lưu ý vì có thể Nguy cơ ung thư tuyến giáp tăng ở thân nhân không phù hợp với bệnh nhân bệnh ổn định cấp độ một của bệnh nhân carcinôm tuyến hoặc chậm tiến triển. Vandetanib và giáp nguồn gốc từ tế bào nang. Vì vậy, siêu cabozantinib là các thuốc uống chứa chất ức âm cổ cơ bản có thể được cân nhắc nhưng chế thụ thể kinase làm tăng thời gian sống không được khuyến cáo một cách thường không tiến triển ở bệnh nhân có MTC di căn. quy trong dân số này. Chất ức chế RET được FDA chấp thuận cho Liệu pháp nhắm trúng đích MTC có đột biến RET gồm selpercatinib và Điều trị toàn thân có thể được xem xét ở pralsetinib4. u không được phẫu thuật; không đáp ứng với Vandetanib là một chất ức chế kinase đa Iot-131 (I-131); không phù hợp với các mục tiêu: ức chế RET, thụ thể yếu tố tăng phương pháp như xạ trị ngoài (EBRT), xạ trị trưởng nội mô mạch máu (VEGFR) và thụ lập thể định vị thân (SBRT), xạ trị điều biến thể yếu tố tăng trưởng nội mô (EGFR). 420
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 521 - THÁNG 12 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 Trong thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III ở lâu dài, thời gian tái phát trung bình của bệnh những bệnh nhân có MTC không thể phẫu nhân được điều trị bằng cabozantinib là 26,6 thuật, tiến triển tại chỗ hoặc di căn (n = 331), tháng so với 21,1 tháng đối với giả dược, vandetanib tăng thời gian sống không tiến mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa triển khi so sánh với giả dược (HR, 0,46; thống kê (HR phân tầng, 0,85; 95% CI, 0,64– 95% CI, 0,31–0,69; P < 0,001)8. Một phân 1,12, P = 0,24)7. Phân tích đã gợi ý rằng tích post-hoc dưới nhóm bao gồm 184 bệnh cabozantinib có thể có lợi ích lâm sàng lớn nhân mắc bệnh có triệu chứng và tiến triển ở hơn đối với MTC có mang đột biến RET mức cơ bản cũng cho thấy tăng thời gian M918T hoặc RAS. Mặc dù vậy, các nghiên sống không tiến triển (HR, 0,43; 95% CI, cứu theo dõi là cần thiết để xác nhận điều 0,28–0,64; P
HỘI THẢO KHOA HỌC GIẢI PHẪU BỆNH – TẾ BÀO BỆNH HỌC VIỆT NAM LẦN THỨ 10 TÀI LIỆU THAM KHẢO Rev Endocrinol. 2011;7(10):569-580. 1. Cancer Genome Atlas Research Network. Published 2011 Aug 30 Integrated genomic characterization of 6. Richards ML. Familial syndromes papillary thyroid carcinoma. Cell. associated with thyroid cancer in the era of 2014;159(3):676-690 personalized medicine. Thyroid. 2. Dralle H, Machens A, Basa J, et al. 2010;20(7):707-713 Follicular cell-derived thyroid cancer. Nat 7. Schlumberger M, Elisei R, Müller S, et al. Rev Dis Primers. 2015;1:15077. Published Overall survival analysis of EXAM, a phase 2015 Dec 10. doi:10.1038/nrdp.2015.77 III trial of cabozantinib in patients with 3. Fagin JA, Wells SA Jr. Biologic and radiographically progressive medullary Clinical Perspectives on Thyroid Cancer. N thyroid carcinoma. Ann Oncol. Engl J Med. 2016;375(23):2307 2017;28(11):2813-2819 4. Haddad RI, Bischoff L, Ball D, et al. 8. Wells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, et Thyroid Carcinoma, Version 2.2022, NCCN al. Vandetanib in patients with locally Clinical Practice Guidelines in Oncology. J advanced or metastatic medullary thyroid Natl Compr Canc Netw. 2022;20(8):925-951 cancer: a randomized, double-blind phase III 5. Nikiforov YE, Nikiforova MN. Molecular trial [published correction appears in J Clin genetics and diagnosis of thyroid cancer. Nat Oncol. 2013 Aug 20;31(24):3049]. J Clin Oncol. 2012;30(2):134-141 422

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.