zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Thiết lập công thức bào chế viên nén Clopidogrel 75 mg tương đương độ hòa tan với viên đối chiếu plavix®

Chia sẻ: Lý Mân Hạo | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Báo xấu

53
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài nghiên cứu thiết lập công thức bào chế viên nén clopidogrel 75 mg tương đương độ hòa tan với viên đối chiếu Plavix® trên cơ sở nghiên cứu tương tác hoạt chất-tá dược bằng các kỹ thuật DSC, IR và PXRD nhằm thu được công thức ổn định. Phương pháp dập trực tiếp được sử dụng để bào chế viên nén clopidogrel giúp khắc phục các nhược điểm của hoạt chất vốn nhạy nhiệt và đồng thời giúp giảm chi phí sản xuất. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Thiết lập công thức bào chế viên nén Clopidogrel 75 mg tương đương độ hòa tan với viên đối chiếu plavix®

Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học THIẾT LẬP CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN CLOPIDOGREL 75 MG TƯƠNG ĐƯƠNG ĐỘ HÒA TAN VỚI VIÊN ĐỐI CHIẾU PLAVIX® Nguyễn Đình Hỷ*, Phan Hoàng Long, Bùi Đức Hoài Thương, Trương Công Trị Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh * Tác giả liên hệ: dinhhyd14@gmail.com TÓM TẮT Clopidogrel là thuốc ức chế kết tập tiểu cầu được sử dụng phổ biến trên lâm sàng để phòng ngừa và điều trị các bệnh tim mạch, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Đề tài nghiên cứu thiết lập công thức bào chế viên nén clopidogrel 75 mg tương đương độ hòa tan với viên đối chiếu Plavix® trên cơ sở nghiên cứu tương tác hoạt chất-tá dược bằng các kỹ thuật DSC, IR và PXRD nhằm thu được công thức ổn định. Phương pháp dập trực tiếp được sử dụng để bào chế viên nén clopidogrel giúp khắc phục các nhược điểm của hoạt chất vốn nhạy nhiệt và ��đồng thời giúp giảm chi phí sản xuất. Viên nén generic thu được tương đương độ hòa tan với viên đối chiếu Plavix® trong ba môi trường pH 1,2, 4,5 và 6,8 tương tự pH sinh lý của cơ thể, làm cơ sở cho thử nghiệm tương đương sinh học. Từ khóa: Clopidogrel bisulfat, DSC, IR, PXRD, tương đương độ hòa tan. FORMULATION DEVELOPMENT OF CLOPIDOGREL 75 MG TABLET, WITH DISSOLUTION PROFILES EQUIVALENT TO REFERENCE PRODUCT-PLAVIX® Nguyen Dinh Hy*, Phan Hoang Long, Bui Duc Hoai Thuong, Truong Cong Tri University of Medicine and Pharmacy at Ho Chi Minh City * Corresponding Author: dinhhyd14@gmail.com ABSTRACT Clopidogrel is an antiplatelet agent used for the prevention of atherothrombotic events, the number 1 cause of death globally. This study aims to formulate stable tablets that contain 75 mg clopidogrel based on the drug-excipient compatibility research, using DSC, IR, and PXRD techniques. The direct compression method used in the production of clopidogrel tablets helped to protect the pharmaceutical substance from heat and moisture during the production process and to reduce manufacturing cost. Generic tablets showed similar dissolution profiles with those of their original brand - Plavix®, preparing for a bioequivalence test. Keywords: Clopidogrel bisulfate, DSC, equivalence dissolution, IR, PXRD. TỔNG QUAN thời tiết kiệm chi phí do rút ngắn các công Theo ước tính của tổ chức Y tế thế giới (WHO), đoạn sản xuất so với các kỹ thuật khác như xát bệnh tim mạch là nguyên nhân gây tử vong hàng hạt ướt và xát hạt khô. Nghiên cứu tính tương đầu với hơn 17 triệu người chết mỗi năm, trong thích giữa hoạt chất và tá dược bằng các đó hơn 75% trường hợp xảy ra tại các nước có phương pháp như DSC (Differential scanning thu nhập thấp đến trung bình, trong đó có Việt calorimetry), IR (Infrared spectroscopy), Nam. Clopidogrel là thuốc ức chế kết tập tiểu PXRD (Powder X-Ray Diffraction)… là bước cầu được sử dụng phổ biến để phòng ngừa và quan trọng trong nghiên cứu tiền bào chế giúp điều trị các bệnh tim mạch như nhồi máu cơ ổn định nguồn nguyên liệu và sàng lọc các tá tim, đột quỵ. Các nghiên cứu độ ổn định cho dược phù hợp để thu được công thức ổn định, thấy hoạt chất clopidogrel kém bền với nhiệt, tránh lãng phí nguyên vật liệu đầu vào và tiết ẩm do chứa nhóm chức ester dễ bị thủy phân kiệm thời gian nghiên cứu. Đối với dạng thuốc và là đơn phân quang học dẫn đến dễ bị rắn dùng đường uống, phép thử tương đương racemic hóa. Do đó, phương pháp dập trực độ hòa tan với thuốc đối chiếu trong các môi tiếp phù hợp để bào chế viên nén generic trường pH khác nhau phản ánh quá trình giải clopidogrel nhờ tránh các tác động của nhiệt phóng hoạt chất, giúp dự đoán quá trình hấp độ và độ ẩm đến độ ổn định hoạt chất, đồng thu và nồng độ thuốc trong máu, là cơ sở cho 32
Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học thử nghiệm tương đương sinh học. Hiện nay, nhiệt 10 oC/phút, quét từ 25 đến 250oC, tốc độ dữ liệu tương đương độ hòa tan thường không dòng khí N2 là 50 ml/phút, mẫu đựng trong được công bố rộng rãi. Theo Gomez Y. và chén nhôm đậy nắp khoan 2 lỗ nhỏ (2-4 mg). cộng sự, nhiều thuốc generic chứa clopidogrel Phổ IR được đo trực tiếp trên máy quang phổ ở một số nước châu Á và Nam Mỹ không hồng ngoại Bruker trong vùng từ 4000 đến tương đương độ hòa tan với thuốc đối chiếu, 400 cm-1. Phổ PXRD được đo trên máy đồng thời tính chất độ hòa tan cũng như độ ổn Bruker D8 Advance X-ray, các phép đo 2θ từ định của hoạt chất không được đảm bảo trong 10o đến 41o với khoảng cách 0,02o. quá trình bảo quản. Xây dựng phương pháp thử độ hòa tan Chính vì vậy, mục tiêu của nghiên cứu là: (1) Dựa trên điều kiện thử nghiệm và phương pháp Thiết lập công thức trên cơ sở đánh giá tương đánh giá theo Dược điển Mỹ (USP 42), đề tài tác hoạt chất - tá dược bằng các kỹ thuật DSC, sử dụng thiết bị đo độ hòa tan kiểu cánh khuấy IR và PXRD nhằm thu được công thức ổn định; với tốc độ 50 vòng/ phút, thể tích môi trường (2) Điều chỉnh công thức để đạt tương đương 1000 ml ở 37±0,5oC. Định lượng hoạt chất độ hòa tan với viên đối chiếu Plavix® trong ba trong môi trường bằng phương pháp UV ở 240 môi trường pH 1.2, 4.5 và 6.8, làm cơ sở cho nm. Thời điểm lấy mẫu ở pH 1.2 là 10, 15, 20 các nghiên cứu kế tiếp. và 30 phút. Ở hai môi trường pH 4.5 và 6.8, natri lauryl sulfat được thêm vào với nồng độ ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 0,25% để đảm bảo điều kiện sink và mẫu được NGHIÊN CỨU lấy tại các thời điểm 15, 30, 45 và 60 phút. Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu thiết lập công thức đạt tương Nguyên liệu: Clopidogrel bisulfat được cung đương độ hòa tan với thuốc đối chiếu Plavix® cấp bởi nhà sản xuất Aarti Drugs Limited (Ấn Các tá dược đưa vào thiết lập các công thức Độ). Các tá dược gồm mannitol DC, MCC 102 được đánh giá tương tác với hoạt chất bằng (Roquette, Pháp), Cellactose 80 (Meggle, các kỹ thuật DSC, IR và PXRD. Quy trình bào Pháp), LHPC LH11 (Shin-Estu, Mỹ), HPMC chế bằng phương pháp dập trực tiếp với cỡ lô K100M (Dow Chemicals, Mỹ), Aerosil 200 và 2000 viên bao gồm các bước: (1) Cân và rây Aerosil R972 (Evonik, Đức), PEG 6000 các nguyên liệu qua cỡ rây phù hợp; (2) Trộn (Clariant, Thụy Sỹ), hydrogenated castor oil khô và trộn hoàn tất hoạt chất với các tá dược (Corel Pharma Chem, Ấn Độ) và natri stearyl bằng túi trộn (mỗi lần trộn 5 phút); (3) Dập fumarat (JRS Pharma, Tây Ban Nha). viên bằng máy dập viên xoay tròn 7 chày. Phương pháp nghiên cứu Sàng lọc công thức dựa trên kết quả đánh giá Nghiên cứu tiền bào chế các thông số kỹ thuật cơ bản. Độ tan và độ ổn định của hoạt chất trong các Qua quá trình khảo sát công thức đã đạt các môi trường thử độ hòa tan: các thử nghiệm thông số kỹ thuật cơ bản, ba yếu tố được đánh được định lượng bằng HPLC với điều kiện sắc giá có ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan bao gồm ký chạy trên hệ thống HPLC-Water, sử dụng (1) độ cứng viên; (2) tỷ lệ tá dược rã LHPC cột L57 (150 x 4,6 mm, 5µm), pha động là LH-11; (3) tỷ lệ tá dược dính khô HPMC CH3CN-KH2PO4 1,36 g/l (25:75), detector K100M được điều chỉnh để thu được công UV ở 220 nm, thể tích tiêm mẫu là 10 µl, tốc thức có độ hòa tan tương đương với thuốc đối độ dòng là 1 ml/phút. chiếu Plavix®, lần lượt ở pH 1.2, pH 4.5 và Dạng thù hình và tương tác hoạt chất - tá 6.8. dược: dạng thù hình nguyên liệu được xác Đánh giá các thông số kỹ thuật và kiểm định bằng cách so sánh dữ liệu phổ DSC, IR nghiệm tiêu chuẩn thành phẩm và PXRD với phổ đối chiếu. Đánh giá tương Các thông số kỹ thuật của khối bột bán thành tác bước đầu bằng DSC với mẫu là hỗn hợp phẩm được đánh giá gồm tốc độ chảy, độ ẩm, hoạt chất - tá dược (1:1). Các tá dược có thể chỉ số nén và chỉ số Hausner. Các thông số kỹ tương tác được bảo quản trong 2 tháng ở 40±2 thuật và chỉ tiêu chất lượng của viên gồm cảm o C và 75±5% RH rồi tiến hành đo IR, PXRD quan, độ đồng đều khối lượng, thời gian rã, độ để bổ sung cho kết quả DSC. mài mòn, độ cứng, định tính, định lượng và độ Biểu đồ nhiệt DSC được tiến hành trên thiết bị đồng đều hàm lượng. Các mức chỉ tiêu chất DSC/TGA - Mettler Toledo với tốc độ gia lượng và phương pháp tiến hành theo USP 42. 33
Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN PXRD nếu các đỉnh đặc trưng cho dạng II của Nghiên cứu tiền bào chế hoạt chất trong mẫu hỗn hợp clopidogrel Độ tan và độ ổn định của hoạt chất trong các bisulfat – tá dược (1:1) khác biệt về vị trí và môi trường thử độ hòa tan: cường độ so với phổ PXRD của từng thành Trong ba môi trường thử nghiệm, hoạt chất chỉ phần. tan tốt ở pH 1.2 và có độ tan rất kém tại pH 4.5 Kết quả đánh giá bằng DSC, IR và PXRD cho và 6.8, điều này phù hợp với bản chất base yếu thấy MCC 102, Cellactose 80, LHPC LH11, của clopidogrel với pKa=4.5. Kết quả định HPMC K100M, Aerosil 200, Aerosil R972, lượng bằng HPLC cho thấy nồng độ hoạt chất PEG 6000 và hydrogenated castor oil tương thay đổi không đáng kể tại các thời điểm 0, 1 thích với hoạt chất; mannitol DC có thể gây và 2 giờ thử nghiệm độ ổn định trong các môi tương tác (DSC); trong khi natri stearyl trường pH 1.2, 4.5 và 6.8. fumarat tương tác với hoạt chất. Dạng thù hình và tương tác hoạt chất - tá Thiết lập công thức đạt các thông số kỹ dược thuật cơ bản Biểu đồ nhiệt DSC của mẫu nguyên liệu có Các tá dược đưa vào nghiên cứu thiết lập công đỉnh thu nhiệt với onset tại 178,37 oC tương thức tham khảo từ thuốc đối chiếu Plavix® ứng với quá trình nóng chảy của dạng II (176- (CB) và dựa trên kết quả thử nghiệm khắc 178 oC). Cùng với kết quả so sánh phổ IR, phục các vấn đề xảy ra trong quá trình bào chế. PXRD với phổ đối chiếu, kết luận nguyên liệu Quá trình bào chế công thức cơ bản đầu tiên tồn tại ở dạng II. (CB) xảy ra hai vấn đề đặc trưng của phương Đánh giá tương tác hoạt chất – tá dược bằng pháp dập trực tiếp: khối bột trên phễu chảy cách so sánh phổ DSC, IR và PXRD của hỗn không liên tục và hiện tượng dính chày. Dựa hợp hoạt chất và tá dược (tỷ lệ 1:1) với phổ trên kết quả đánh giá tương tác hoạt chất - tá của từng thành phần. Tương tác trên biểu đồ dược cùng với quá trình khảo sát thực nghiệm nhiệt DSC nếu có sự thay đổi (mất hoặc xuất các công thức A1-A4, nghiên cứu đã lựa chọn hiện peak mới) trên biểu đồ nhiệt của hỗn hợp. được công thức A3 đạt các thông số kỹ thuật Tương tác trên phổ IR nếu có sự thay đổi đáng cơ bản. Trong đó, các thành phần Cellactose kể về vị trí và cường độ các peak đặc trưng 80, Aerosil R972 giúp cải thiện tốc độ chảy cho nhóm ester kém bền ở 1753,49 cm-1 (liên của khối bột bán thành phẩm (>3 g/giây), hỗn kết C=O) và 1189,10 cm-1 (liên kết C-O) cũng hợp natri stearyl fumarat và hydrogenated như các peak đặc trưng của clopidogrel castor oil giúp khắc phục hiện tượng dính bisulfate dạng II. Tương tự, tương tác trên phổ chày. Bảng 1. Các công thức khảo sát bước đầu (cỡ lô 2000 viên) Khối lượng (g) Thành phần CB A1 A2 A3 A4 Clopidogrel bisulfat 196 196 196 196 196 Mannitol DC 120,75 - - - - MCC 102 120,75 113,25 - - - Cellactose 80 - 113,25 224 224 239 LHPC LH11 50 50 50 50 50 Aerosil 200 2,5 - - - - Aerosil R972 - 2,5 5 5 5 Hydrogenated castor oil 5 15 15 15 - PEG 6000 5 10 10 - - Natri stearyl fumarat - - - 10 10 Tổng 500 Natri stearyl fumarat là tá dược trơn cho hiệu stearic. Ngoài ra, Jeong Ku và cộng sự đã quả chống dính tốt và ít ảnh hưởng đến hoạt chứng minh viên nén điều chế bằng phương chất so với các tá dược trơn khác như magie pháp dập trực tiếp có chứa tá dược trơn natri stearat, calci stearat, kẽm stearat và acid stearyl fumarat 2,5% ổn định hơn viên Plavix® 34
Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học sau khi bảo quản ở 60oC, 80% RH trong 4 tuần. Điều chỉnh công thức để tương đương độ Do đó, nghiên cứu sử dụng natri stearyl hòa tan fumarat 2% trong công thức (thấp hơn nhiều Từ công thức A3 đạt các thông số kỹ thuật cơ so với tỷ lệ 50% trong nghiên cứu tương tác) bản, các công thức A3a-A3e được khảo sát với là cần thiết để khắc phục hiện tượng dính chày các thay đổi về tỷ lệ LHPC LH11 và HPMC và không ảnh hưởng đến độ ổn định của hoạt K100M, các thành phần còn lại trong công thức chất. A3 không đổi. Bảng 2. Kết quả đánh giá tương đương độ hòa tan trong môi trường pH 1.2 Công thức A3a A3b A3c A3d A3e Độ cứng (N) 40-60 60-80 60-80 40-60 60-80 40-60 40-60 LHPC LH11 (%) 10 10 5 8 8 8 8 HPMC K100M (%) - - - 5 5 3 2 f2 33,9 48,5 50,7 37,3 24,1 43,3 71,6 Hình 1. Kết quả so sánh độ hòa tan với thuốc đối chiếu tại pH 1.2 Sự khác biệt độ hòa tan công thức A3a và A3c lệ HPMC K100M trong khoảng khuyến cáo khi độ cứng thay đổi (A3a1, A3c1 ứng với (2-5%) nhằm giảm tốc độ phóng thích hoạt mức độ cứng thấp 40-60 N) cho thấy độ cứng chất để tương đương với viên đối chiếu. Kết có ảnh hưởng đến độ hòa tan, đặc biệt là thời quả cho thấy công thức A3e với tỷ lệ 2% điểm 10 phút. Tương tự, giảm tỷ lệ tá dược HPMC cho độ hòa tan tương đương với viên siêu rã LHPC LH11 (A3b) chủ yếu ảnh hưởng Plavix® với các giá trị f2 khoảng 70 trong ba đến giai đoạn đầu quá trình hòa tan ứng với môi trường pH 1.2, 4.5 và 6.8. HPMC K100M quá trình rã viên. Cố định 2 thông số độ cứng làm chậm quá trình khuếch tán hoạt chất theo viên (40-60 N) và tỷ lệ LHPC LH11 (8%) để cơ chế làm tăng lực liên kết giữa các tiểu phân đảm bảo độ hòa tan tại thời điểm 10 phút vì là tá dược dính khô, đồng thời làm tăng độ giống với viên đối chiếu, đồng thời thay đổi tỷ nhớt môi trường do có khối lượng phân tử lớn. Hình 2. Kết quả đánh giá tương đương độ hòa tan công thức A3e 35
Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ 21 năm 2019 Kỷ yếu khoa học Đánh giá các thông số kỹ thuật và kiểm nghiệm thành phẩm Bảng 3. Kết quả đánh giá các thông số kỹ thuật Thông số Yêu cầu Kết quả Khối Độ ẩm 3 g/giây 100 g/31 giây (Đạt) thành Chỉ số nén

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.