Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén Trimetazidin dihydroclorid giải phóng kéo dài

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018<br /> <br /> TỐI ƢU HÓA CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN<br /> TRIMETAZIDIN DIHYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI<br /> Phan Vũ Thu Hà*; Trịnh Nam Trung**; Nguyễn Văn Bạch**<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: tối ưu hóa công thức viên nén trimetazindin dihydroclorid (TMZD) giải phóng kéo<br /> dài (GPKD). Phương pháp: bào chế viên nén bằng phương pháp dập thẳng; định lượng TMZD<br /> bằng phương pháp quang phổ UV và phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC); thiết kế<br /> thí nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén TMZD GPKD bằng phần mềm Moddle 8.0<br /> và INForm 3.1. Kết quả: tỷ lệ (%) TMZD được giải phóng ra khỏi viên nén tối ưu và số liệu dự<br /> đoán của phần mềm INForm 3.1 tương đương nhau (tại thời điểm 8 giờ, TMZD được giải<br /> phóng ra khỏi viên tối ưu và số liệu của phần mềm INForm 3.1 theo thứ tự là 88,1% và 89,7%).<br /> ®<br /> Đồng thời, đường cong hòa tan của viên tối ưu và viên đối chiếu Vastarel MR 35 mg tương<br /> đương nhau (chỉ số f2 = 66,8). Kết luận: công thức tối ưu của viên nén TMZD 35 mg gồm các<br /> thành phần: TMZD (35,0 mg), HPMC K4M (26,2 mg), HPMC E6 (30,0 mg), avicel PH101 (10,3 mg),<br /> lactose (94,5 mg) và magnesi stearat (4,0 mg).<br /> * Từ khóa: Trimetazidin dihydroclorid; Viên nén giải phóng kéo dài; Tối ưu hóa.<br /> <br /> Optimizing the Formulation of Trimetazidine Dihydrochloride Sustained<br /> Release Tablets<br /> Summary<br /> Objectives: To optimize formula of sustained release tablets of trimetazindine dihydrochloride<br /> (TMZD). Methods: The sustained release TMZD tablets were formulated by direct compression<br /> method, to determine TMZD by UV and high peformance layer chromatography (HPLC)<br /> method; formulation design and optimization of sustained release TMZD tablets by Modde 8.0<br /> and INForm 3.1 software. Results: The percentage of TMZD release from the optimized tablets<br /> and the predicted values of INForm 3.1 software was the equivalent (at 8 hours, the TMZD<br /> release from the optimized tablets and the predicted values of INForm 3.1 software were 88.1%<br /> and 89.7%, respectively). It was observed that the similarity in dissolution curve between the<br /> optimized tablets and marketed tablets (Vastarel® MR 35 mg) with f2 = 66.8. Conclusion: The<br /> study was founded the optimized formulation of sustained release TMZD tablets, including: TMZD<br /> (35.0 mg), HPMC K4M (26.2 mg), HPMC E6 (30.0 mg), avicel PH101 (10.3 mg), lactose<br /> (94.5 mg) và magnesi stearat (4.0 mg).<br /> * Keywords: Trimetazidine dihydrochloride; Sustained release tablets; Optimizing.<br /> * Sở Y tế Phú Thọ<br /> ** Học viện Quân y<br /> Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com)<br /> Ngày nhận bài: 25/07/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 29/01/2018<br /> Ngày bài báo được đăng: 06/03/2018<br /> <br /> 5<br /> <br /> TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Đối với các dược chất có mức độ và<br /> tốc độ hòa tan lớn trong nước hoặc có<br /> thời gian bán thải sinh học ngắn, do đó<br /> thời gian duy trì nồng độ có tác dụng<br /> trong máu ngắn và bệnh nhân phải dùng<br /> thuốc nhiều lần trong ngày. Dạng thuốc<br /> GPKD khắc phục được nhược điểm trên<br /> và cải thiện sinh khả dụng của dược chất.<br /> TMZD là dược chất có tác dụng chống<br /> thiếu máu cục bộ, do tác động lên chuyển<br /> hóa tế bào, giữ cho chuyển hóa năng<br /> lượng của tế bào ổn định trước tình trạng<br /> thiếu oxy hoặc thiếu máu và thường được<br /> sử dụng để điều trị cơn đau thắt ngực.<br /> Dạng viên nén GPKD rất thích hợp để<br /> bào chế dược chất này. Viên nén GPKD<br /> có ưu điểm cải thiện sinh khả dụng của<br /> TMZD và làm giảm số lần dùng thuốc của<br /> bệnh nhân. Xây dựng và thiết kế công<br /> thức bào chế dạng thuốc GPKD là công<br /> việc yêu cầu nhiều thời gian và tốn kém<br /> hóa chất, nguyên liệu. Để giải quyết<br /> những khó khăn trên và tin học hóa quá<br /> trình xây dựng, thiết kế công thức bào<br /> chế, chúng tôi ứng dụng các phương<br /> pháp thiết kế thí nghiệm và phân tích<br /> thống kê bằng phần mềm Moddle 8.0<br /> và INForm 3.1 để tối ưu hóa công thức<br /> viên nén TMZD GPKD [3, 5].<br /> NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG<br /> PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> 1. Nguyên vật liệu và thiết bị.<br /> * Nguyên liệu và hóa chất: TMZD<br /> chuẩn do Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW<br /> cấp (số lô QT07605611, hàm lượng<br /> 98,55%); TMZD dược dụng (Ấn Độ);<br /> 6<br /> <br /> EC; HPMC E6; HPMC K4M (Nhật Bản);<br /> avicel PH 101, lactose (Trung Quốc):<br /> tiêu chuẩn USP 27; magnesi stearat<br /> (Việt Nam): tiêu chuẩn DĐVN IV); viên nén<br /> Vastarel® MR 35 mg (Pháp).<br /> * Thiết bị và dụng cụ: máy thử độ hòa<br /> tan Erweka DT-708LH (Đức), máy sắc ký<br /> lỏng hiệu năng cao (HPLC) Shimazu<br /> 10A-VP (Nhật Bản), máy quang phổ UV-Vis<br /> Perkin Elmer Lambda 25 (Mỹ), máy dập<br /> viên tâm sai một chày (Trung Quốc), cân<br /> phân tích Mettler Toledo có độ chính xác<br /> 0,1 mg (Thụy Sỹ), phần mềm Moddle 8.0<br /> và INForm 3.1, các dụng cụ khác đạt tiêu<br /> chuẩn thí nghiệm bào chế và phân tích.<br /> 2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br /> * Phương pháp nghiên cứu bào chế:<br /> - Xây dựng công thức: viên nén TMZD<br /> GPKD thiết kế theo hệ cốt thân nước ăn<br /> mòn có thành phần cơ bản như sau:<br /> TMZD: 35 mg; HPMC K4M: thay đổi;<br /> HPMC E6: thay đổi; avicel PH101: thay đổi;<br /> magnesi stearat: 5 mg; lactose: vừa đủ<br /> 200 mg; lực gây vỡ viên: 6 ± 0,5 kP.<br /> - Phương pháp bào chế: viên nén<br /> TMZD 35 mg GPKD được bào chế theo<br /> phương pháp dập thẳng gồm các bước<br /> cụ thể: sấy dược chất và tá dược trong<br /> 30 phút ở nhiệt độ 40 - 50ºC. Cân dược<br /> chất và tá dược bằng cân kỹ thuật.<br /> Nghiền bột đơn. Trộn bột kép theo<br /> phương pháp đồng lượng. Rây bột qua<br /> rây số 0,315 mm. Thêm tá dược trơn.<br /> Kiểm tra độ đồng đều của khối bột.<br /> Dập viên bằng máy dập viên tâm sai, bộ<br /> chày cối Φ 9 mm, chày bằng. Hàm lượng<br /> viên 35 mg/viên, khối lượng viên 200 mg.<br /> Độ cứng khoảng 6 ± 0,5 kP.<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018<br /> * Các phương pháp định lượng:<br /> - Định lượng nồng độ TMZD trong môi<br /> trường hoà tan bằng phương pháp quang<br /> phổ UV-Vis của Adrian A.C và CS [2] với<br /> các điều kiện cụ thể: pha dung dịch TMZD<br /> chuẩn có nồng độ khoảng 25 µg/ml trong<br /> môi trường dung dịch đệm phosphat<br /> pH 6,8. Tiến hành song song mẫu trắng là<br /> hỗn hợp các tá dược. Tiến hành ghi phổ<br /> trong vùng có bước sóng từ 200 - 500 nm.<br /> Xác định cực đại hấp thụ của TMZD. Xây<br /> dựng đường chuẩn trong môi trường<br /> dung dịch đệm phosphat pH 6,8: pha các<br /> dung dịch chuẩn TMZD chuẩn có nồng độ<br /> khoảng 10, 15, 20, 25 và 30 µg/ml trong<br /> môi trường dung dịch đệm phosphat<br /> pH 6,8. Đo độ hấp thụ dung dịch ở bước<br /> sóng cực đại. Mẫu trắng là hỗn hợp các<br /> tá dược. Vẽ đồ thị biểu diễn mối tương<br /> quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung<br /> dịch. Dựa vào độ lệch chuẩn tương đối<br /> (RSD %) và hệ số tương quan tuyến tính<br /> (R2) để đánh giá độ lặp lại và độ tuyến<br /> tính của phương pháp.<br /> - Xác định hàm lượng TMZD trong viên<br /> nén bằng phương pháp HPLC của Naushad<br /> M.A và CS [4] với các điều kiện cụ thể:<br /> - Pha tĩnh: cột Nucleosil 100-C18 (4,6 x<br /> 150 mm, 5 µm).<br /> - Pha động: nước:methanol:triethylamin<br /> (75:25:0,1).<br /> - Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút.<br /> - Detetor: UV 230 nm.<br /> - Thể tích tiêm mẫu: 20 μl.<br /> * Đánh giá độ hòa tan của TMZD từ<br /> viên nén GPKD: theo phương pháp của<br /> Vinod J và CS [6] với các điều kiện cụ thể:<br /> - Thiết bị: máy một kiểu giỏ quay.<br /> - Tốc độ giỏ quay: 100 vòng/phút.<br /> <br /> - Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch<br /> đệm phosphat pH 6,8.<br /> - Nhiệt độ môi trường thử: 370C ± 0,50C.<br /> - Các thời điểm lấy mẫu: 1; 2; 3; 4; 5;<br /> 6; 7 và 8 giờ.<br /> - Định lượng bằng phương pháp quang<br /> phổ UV-Vis tại λmax = 204 nm.<br /> * Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa<br /> công thức:<br /> - Thiết kế thí nghiệm: sử dụng phần<br /> mềm Modde 8.0.<br /> - Tối ưu hóa công thức: bằng phần<br /> mềm INForm 3.1. Dựa trên kết quả thực<br /> nghiệm thu được, phần mềm INForm 3.1<br /> được sử dụng để thiết lập mô hình nhân<br /> quả giữa biến độc lập và biến phụ thuộc.<br /> Sau đó, tiến hành tối ưu hóa, bào chế<br /> công thức tối ưu và kiểm nghiệm, đánh giá<br /> công thức tối ưu theo các tiêu chuẩn đã<br /> đặt ra.<br /> * So sánh đồ thị giải phóng dược chất:<br /> - Sử dụng chỉ số f2 (similarity factor)<br /> thể hiện sự giống nhau của hai đường<br /> cong hoà tan và chỉ số f1 (diffence factor)<br /> thể hiện sự khác nhau giữa hai đường<br /> cong hòa tan. Chỉ số f2 được tính theo<br /> công thức:<br /> 0, 5<br />  1 n<br /> <br /> 2<br /> f 2  50. lg 1  .t 1 Rt  Tt   .100<br />  n<br /> <br /> <br /> <br /> Trong đó: n: số điểm lấy mẫu; Rt: Tỷ lệ<br /> dược chất hoà tan tại thời điểm t của mẫu<br /> đối chiếu; Tt: tỷ lệ dược chất hoà tan tại<br /> thời điểm t của mẫu nghiên cứu.<br /> Theo quy định của FDA và EMEA, nếu<br /> f2 từ 50 - 100, có thể kết luận hai đồ thị<br /> giải phóng tương đương nhau. Trong<br /> thực nghiệm f2 đượctính bằng phần mềm<br /> Excel 2003.<br /> 7<br /> <br /> TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018<br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN<br /> 1. Kết quả xây dựng công thức tối ƣu.<br /> * Thiết kế thí nghiệm:<br /> Lựa chọn biến độc lập và khoảng biến thiên: dựa trên kết quả khảo sát công thức<br /> cơ bản cho thấy, khối lượng HPMC K4M, HPMC E6 và avicel PH 101 ảnh hưởng lớn<br /> đến khả năng giải phóng dược chất [1]. Nên lựa chọn ba yếu tố khối lượng HPMC<br /> K4M, HPMC E6 và avicel PH 101 là các biến độc lập. Mức và khoảng biến thiên biến<br /> độc lập được xác định từ sàng lọc công thức thực nghiệm.<br /> Bảng 1: Các biến độc lập và khoảng biến thiên.<br /> Mức biến thiên<br /> <br /> Ký<br /> hiệu<br /> <br /> Mức trên (+1)<br /> <br /> Mức cơ sở (0)<br /> <br /> Khối lượng HPMC K4M (mg)<br /> <br /> X1<br /> <br /> 50<br /> <br /> 30<br /> <br /> 10<br /> <br /> 20<br /> <br /> Khối lượng HPMC E6 (mg)<br /> <br /> X2<br /> <br /> 30<br /> <br /> 20<br /> <br /> 10<br /> <br /> 10<br /> <br /> Khối lượng avicel PH 101 (mg)<br /> <br /> X3<br /> <br /> 30<br /> <br /> 20<br /> <br /> 10<br /> <br /> 10<br /> <br /> Các biến độc lập<br /> <br /> Mức dưới (-1) Khoảng biến thiên<br /> <br /> Lựa chọn biến phụ thuộc: nhằm mục đích lựa chọn thành phần tá dược tối ưu để<br /> bào chế viên nén TMZD GPKD. Vì vậy, lựa chọn biến phụ thuộc là tỷ lệ (%) TMZD giải<br /> phóng từ viên nén TMZD GPKD. Dựa vào nghiên cứu của Suresh K.G [5], các tiêu<br /> chuẩn được thể hiện ở bảng 2.<br /> Bảng 2: Tiêu chuẩn giải phóng dược chất từ viên nén TMZD GPKD.<br /> Biến phụ thuộc (tỷ lệ % TMZD giải phóng)<br /> <br /> Ký hiệu<br /> <br /> Yêu cầu (%)<br /> <br /> 1 giờ<br /> <br /> Y1<br /> <br /> 30 - 40<br /> <br /> 2 giờ<br /> <br /> Y2<br /> <br /> 40 - 50<br /> <br /> 4 giờ<br /> <br /> Y4<br /> <br /> 60 - 70<br /> <br /> 8 giờ<br /> <br /> Y8<br /> <br /> ≥ 85<br /> <br /> Kết quả thiết kế thí nghiệm:<br /> Bảng 3: Các công thức thực nghiệm.<br /> <br /> 8<br /> <br /> Công<br /> thức<br /> <br /> TMZD<br /> (mg)<br /> <br /> HPMC<br /> K4M (mg)<br /> <br /> HPMC E6<br /> (mg)<br /> <br /> Avicel<br /> PH101<br /> (mg)<br /> <br /> Lactose<br /> (mg)<br /> <br /> Magnesi<br /> stearat (mg)<br /> <br /> Lực gây<br /> vỡ viên<br /> (kP)<br /> <br /> N1<br /> <br /> 35<br /> <br /> 10<br /> <br /> 10<br /> <br /> 10<br /> <br /> 131<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N2<br /> <br /> 35<br /> <br /> 50<br /> <br /> 10<br /> <br /> 10<br /> <br /> 91<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N3<br /> <br /> 35<br /> <br /> 10<br /> <br /> 30<br /> <br /> 10<br /> <br /> 111<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N4<br /> <br /> 35<br /> <br /> 50<br /> <br /> 30<br /> <br /> 10<br /> <br /> 71<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018<br /> N5<br /> <br /> 35<br /> <br /> 10<br /> <br /> 10<br /> <br /> 30<br /> <br /> 111<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N6<br /> <br /> 35<br /> <br /> 50<br /> <br /> 10<br /> <br /> 30<br /> <br /> 71<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N7<br /> <br /> 35<br /> <br /> 10<br /> <br /> 30<br /> <br /> 30<br /> <br /> 91<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N8<br /> <br /> 35<br /> <br /> 50<br /> <br /> 30<br /> <br /> 30<br /> <br /> 51<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N9<br /> <br /> 35<br /> <br /> 10<br /> <br /> 20<br /> <br /> 20<br /> <br /> 111<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N10<br /> <br /> 35<br /> <br /> 50<br /> <br /> 20<br /> <br /> 20<br /> <br /> 71<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N11<br /> <br /> 35<br /> <br /> 30<br /> <br /> 10<br /> <br /> 20<br /> <br /> 101<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N12<br /> <br /> 35<br /> <br /> 30<br /> <br /> 30<br /> <br /> 20<br /> <br /> 81<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N13<br /> <br /> 35<br /> <br /> 30<br /> <br /> 20<br /> <br /> 10<br /> <br /> 101<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N14<br /> <br /> 35<br /> <br /> 30<br /> <br /> 20<br /> <br /> 30<br /> <br /> 81<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N15<br /> <br /> 35<br /> <br /> 30<br /> <br /> 20<br /> <br /> 20<br /> <br /> 71<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N16<br /> <br /> 35<br /> <br /> 30<br /> <br /> 20<br /> <br /> 20<br /> <br /> 71<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> N17<br /> <br /> 35<br /> <br /> 30<br /> <br /> 20<br /> <br /> 20<br /> <br /> 71<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> * Tiến hành thực nghiệm:<br /> Tiến hành bào chế viên theo phương pháp dập thẳng (mỗi mẫu 100 viên). Sau đó,<br /> để viên ổn định trong 1 - 2 ngày. Tiến hành đo độ hòa tan của TMZD từ viên nén GPKD.<br /> Kết quả đánh giá tỷ lệ (%) TMZD được giải phóng từ viên nén TMZD GPKD được trình<br /> bày ở bảng 4.<br /> Bảng 4: Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian từ viên nén TMZD GPKD<br /> (n = 6, x ± SD).<br /> Công<br /> thức<br /> <br /> Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian<br /> 1 giờ<br /> <br /> 2 giờ<br /> <br /> 3 giờ<br /> <br /> 4 giờ<br /> <br /> 5 giờ<br /> <br /> 6 giờ<br /> <br /> 7 giờ<br /> <br /> 8 giờ<br /> <br /> N1<br /> <br /> 62,4 ±<br /> 2,3<br /> <br /> 69,3 ±<br /> 2,3<br /> <br /> 80,7 ±<br /> 2,3<br /> <br /> 93,6 ±<br /> 3,9<br /> <br /> 98,9 ±<br /> 4,7<br /> <br /> 101,1 ±<br /> 4,4<br /> <br /> 100,5 ±<br /> 4,7<br /> <br /> 101,2 ±<br /> 5,4<br /> <br /> N2<br /> <br /> 19,5 ±<br /> 0,8<br /> <br /> 27,4 ±<br /> 1,1<br /> <br /> 36,2 ±<br /> 1,2<br /> <br /> 46,1 ±<br /> 1,2<br /> <br /> 50,3 ±<br /> 1,4<br /> <br /> 58,1 ±<br /> 1,1<br /> <br /> 73,2 ±<br /> 1,9<br /> <br /> 80,7 ±<br /> 2,1<br /> <br /> N3<br /> <br /> 52,1 ±<br /> 2,2<br /> <br /> 59,3 ±<br /> 1,4<br /> <br /> 72,4 ±<br /> 1,5<br /> <br /> 79,8 ±<br /> 3,9<br /> <br /> 90,2 ±<br /> 4,0<br /> <br /> 98,7 ±<br /> 4,3<br /> <br /> 100,4 ±<br /> 3,6<br /> <br /> 100,6 ±<br /> 2,0<br /> <br /> N4<br /> <br /> 15,4 ±<br /> 0,6<br /> <br /> 21,5 ±<br /> 0,9<br /> <br /> 28,7 ±<br /> 1,1<br /> <br /> 38,9 ±<br /> 1,0<br /> <br /> 42,1 ±<br /> 2,1<br /> <br /> 50,3 ±<br /> 1,8<br /> <br /> 66,3 ±<br /> 1,9<br /> <br /> 72,1 ±<br /> 3,0<br /> <br /> N5<br /> <br /> 65,8 ±<br /> 1,3<br /> <br /> 71,2 ±<br /> 1,9<br /> <br /> 79,8 ±<br /> 2,8<br /> <br /> 93,1 ±<br /> 3,0<br /> <br /> 99,7 ±<br /> 3,5<br /> <br /> 100,4 ±<br /> 4,6<br /> <br /> 100,7 ±<br /> 3,8<br /> <br /> 100,9 ±<br /> 3,6<br /> <br /> N6<br /> <br /> 22,9 ±<br /> 1,0<br /> <br /> 30,1 ±<br /> 1,2<br /> <br /> 39,3 ±<br /> 1,5<br /> <br /> 47,2 ±<br /> 1,6<br /> <br /> 51,5 ±<br /> 1,8<br /> <br /> 59,8 ±<br /> 2,6<br /> <br /> 75,3 ±<br /> 2,7<br /> <br /> 83,1 ±<br /> 3,3<br /> <br /> 9<br /> <br />