zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Tổn thương tế bào thần kinh thông qua con đường Phosphoinositide-3-kinase/ protein kinase B do trimethyltin trên chuột nhắt

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

Báo xấu

2
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày mục tiêu: Trimethyltin (TMT) đã được chứng minh gây ức chế biểu hiện của yếu tố dinh dưỡng thần kinh nguồn gốc từ não (Brain-derived neuophic factor-BDNF) trên mô hình chuột nhắt trắng. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá sự thay đổi hàm lượng BDNF, biểu hiện của Tropomyosin receptor kinase B (TrkB), BDNF và mRNA BDNF trong vùng hồi hải mã thuộc não chuột được tiêm TMT.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tổn thương tế bào thần kinh thông qua con đường Phosphoinositide-3-kinase/ protein kinase B do trimethyltin trên chuột nhắt

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Nghiên cứu TỔN THƯƠNG TẾ BÀO THẦN KINH THÔNG QUA CON ĐƯỜNG PHOSPHOINOSITIDE-3-KINASE/ PROTEIN KINASE B DO TRIMETHYLTIN TRÊN CHUỘT NHẮT Trần Phi Hoàng Yến1, Dương Phước An1 TÓM TẮT Mục tiêu: Trimethyltin (TMT) đã được chứng minh gây ức chế biểu hiện của yếu tố dinh dưỡng thần kinh nguồn gốc từ não (Brain-derived neuophic factor-BDNF) trên mô hình chuột nhắt trắng. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá sự thay đổi hàm lượng BDNF, biểu hiện của Tropomyosin receptor kinase B (TrkB), BDNF và mRNA BDNF trong vùng hồi hải mã thuộc não chuột được tiêm TMT. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu: Chuột nhắt trắng, giống đực, Swiss albino. Phương pháp nghiên cứu: Chuột được tiêm liều duy nhất TMT 2,4 mg/kg, tiêm phúc mạc (i.p) hoặc nước muối sinh lý (sal.). Chuột được mổ tại 3 giờ, 6 giờ, 12 giờ, 1 ngày, 2 ngày, 3 ngày và 7 ngày sau khi tiêm TMT, tách lấy vùng hồi hải mã để đánh giá biểu hiện protein TrkB, phospho-TrkB và BDNF bằng kỹ thuật Western blot và phản ứng tổng hợp chuỗi polymerase sao chép ngược để định lượng m-RNA BDNF. Kết quả: Kết quả cho thấy hàm lượng BDNF giảm sau 6 giờ tiêm TMT (27,1 ± 2,2 pg/mg) và kéo dài đến 7 ngày (16,3 ± 2,4 pg/mg) sau khi tiêm TMT khi so với nhóm sal. (32,2 ± 2,5 pg/mg). Bằng kỹ thuật Western blot, kết quả cho thấy biểu hiện của BDNF và phospho-TrKB giảm từ 6 giờ sau khi tiêm TMT và tiếp tục giảm cho đến 7 ngày. Kết luận: Kết quả có thể chứng minh sự tổn thương và gây chết tế bào thần kinh do TMT gây ra thông qua ức chế BDNF/TrkB receptor, từ đó ức chế con đường tín hiệu Phosphoinositide-3-kinase/ protein kinase B (PI3K/Akt). Từ khóa: Trimethyltin, BDNF, TrKB, PI3K/Akt ABSTRACT NEURODEGENERATION VIA PHOSPHOINOSITIDE-3-KINASE/ PROTEIN KINASE B SIGNALING PATHWAY CAUSED BY TRIMETHYLTIN IN MICE Tran Phi Hoang Yen,Duong Phuoc An * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 6 - 2021: 29 - 34 Objectives: Trimethyltin (TMT) has been demonstrated to inhibit the expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in a white mouse model. This study was performed by assessing the changes in BDNF content and expression of Tropomyosin receptor kinase B (TrkB) in the hippocampus of the brain of TMT- induced mice. Materials and methods: Animals for this research is male mice, Swiss albino. Methods: Mice were given a single dose of TMT at a dose of 2.4 mg/kg, peritoneal injection (i.p) or saline (sal.). Mice were operated at 3 hours, 6 hours, 12 hours, 1 day, 2 days, 3 days and 7 days after TMT injection, hippocampus was separated to evaluate the expression of TrkB and BDNF proteins by Western blot analysis and reverse transcription polymerase chain synthesis (RT-PCR) to quantify m-RNA BDNF. Results: The results showed that TrkB protein expression and BDNF content decreased 6 hours after TMT injection (27.1 ± 2.2 pg/mg) after single dose of 2.4 mg/kg TMT, i.p and lasted up to 7 days (16.3 ± 2.4 pg/mg) Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 1 Tác giả liên lạc: PGS.TS.DS. Trần Phi Hoàng Yến ĐT: 0937878365 Email: yen.tranphihoang@ump.edu.vn B - Khoa Học Dược 29
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 after TMT injection as compared to sal. group (32.2 ± 2.5 pg/mg). By Western blot, the results showed that the expression of BDNF and phospho-TrKB decreased from 6 hours after TMT injection and continued to decrease until 7 days. Conclusion: The results may demonstrate TMT-induced neuronal cell death and injury through inhibition of the BDNF/TrkB receptor, which in turn inhibits the Phosphoinositide-3-kinase/protein kinase B (PI3K/Akt) signaling pathway. Keywords: Trimethyltin, BDNF, TrKB, PI3K/Akt ĐẶT VẤNĐỀ không có biểu hiện bất thường do viện Vaccin và Sinh Phẩm Y tế Nha Trang cung cấp. Chuột được Trimethyltin (TMT) - hợp chất hữu cơ của nuôi ổn định 5-7 ngày trước khi tiến hành thử thiếc, thường tồn tại với vai trò là chất ổn định nghiệm trong phòng nuôi có chu trình 12h sáng plastic. Đây là hợp chất đã được nhiều nghiên tối (6:00 – 18:00), chuột được cung cấp đầy đủ cứu trên thế giới công bố về độc tính trên tế thức ăn viên (do viên Pasteur TP. Hồ Chí Minh bào thần kinh, gây suy giảm trí nhớ; hoặc có cung cấp) và nước uống trong suốt quá trình thử thể gây co giật và tử vong. Nhiều nghiên cứu nghiệm. Chuột được tiêm một liều duy nhất TMT trong và ngoài nước đã thực hiện nhằm chứng (Sigma Aldrich) liều 2,4 mg/kg, tiêm phúc mạc minh cơ chế gây độc tính, làm thoái hóa tế bào (i.p) hoặc nước muối sinh lý (saline - sal.). thần kinh của TMT(1-3), hướng đến việc tìm kiếm thuốc mới điều trị cho các bệnh liên quan Chuột được giết sau khi gây mê bằng đến thoái hóa tế bào thần kinh và suy giảm trí urethane (1,2 g/kg chuột, i.p) tại các thời điểm 3 nhớ. Tuy nhiên cho đến nay, cơ chế gây tổn giờ (3h), 6 giờ (6h), 12 giờ (12h), 1 ngày (1d), 2 thương tế bào thần kinh do TMT gây ra vẫn ngày (2d), 3 ngày (3d) và 7 ngày (7d) sau khi chưa được chứng minh đầy đủ. Một số nghiên tiêm TMT, sau đó được mổ và tách lấy vùng hồi cứu đã chứng minh rằng Brain-derived hải mã. Việc tách để lấy vùng hồi hãi mã được neurotrophic factor (BDNF), một yếu tố dinh thực hiện trên đá gel, sau đó được đặt vào ống dưỡng thần kinh nội sinh và Tropomyosin eppendorf 1,5 ml và cho ngay vào nitơ lỏng, receptor kinase B (TrkB), receptor của BDNF chuẩn bị thực hiện các thử nghiệm định lượng. có thể tương tác với các con đường tín hiệu và Các mẫu mô ngay sau đó được sử dụng để đồng điều chỉnh các chức năng sống còn của tế đánh giá biểu hiện protein TrkB và BDNF bằng bào(4,5). Tại Việt Nam, một nghiên cứu trên kỹ thuật Western blot; định lượng BDNF bằng chủng chuột Swiss albino đã chứng minh rằng ELISA test và bằng phản ứng tổng hợp chuỗi TrkA/B trong vùng hồi hải mã có biểu hiện polymerase sao chép ngược để định lượng giảm sau khi tiêm liều duy nhất TMT 2,4 mRNA BDNF. mg/kg(6). Nghiên cứu này được thực hiện Phương pháp định lượng để xác định hàm nhằm đánh giá ảnh hưởng của TMT đối với lượng protein tổng BDNF và TrkB trên chủng chuột Swiss albino, Mô vùng hồi hải mã được nghiền đồng thể chủng chuột được sử dụng phổ biến trong các với PBS (1:20) tạo dịch đồng thể, ly tâm 10.000g nghiên cứu in vivo trên chuột tại Việt Nam ở nhiệt độ 4 oC trong 1 phút. Phần trong suốt nhằm góp phần vào nghiên cứu về cơ chế gây sau khi ly tâm sẽ được sử dụng cho các thử độc tính trên tế bào thần kinh của TMT. nghiệm hoá sinh và để định lượng protein ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU bằng máy đo huỳnh quang Qubit 2.0 Fluorometer Invitrogen (REF Q32866; SN Đối tượng nghiên cứu 1104001835), sử dụng kít Qubit Protein assay Chuột nhắt trắng, giống đực, Swiss albino, Q33212, Lot.No. 977974. mỗi lô từ 6-8 con, cân nặng 24-26 g khoẻ mạnh, 30 B - Khoa Học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Nghiên cứu Phương pháp định lượng BDNF bằng ELISA test (Qiagen, Valencia, CA, USA). Quá trình phiên Hàm lượng BDNF trong mô được xác định mã ngược được thực hiện trong 1 giờ ủ ở 37 oC, bằng bộ Aviva Systems Biology BDNF ELISA sử dụng 1 mg RNA cho mỗi phản ứng. Khuếch Kit (mouse) (OKBB00129) dựa trên công nghệ đại PCR được thực hiện trong 35 chu kỳ: biến xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với tính ở 94 oC trong 1 phút, ủ ở 60 oC trong 2 phút enzym sandwich tiêu chuẩn. Phản ứng enzym và kéo dài ở 72 oC trong 1 phút. Cặp mồi cho xảy ra với chất nền tetramethylbenzidin được BDNF (332 bp), sense: 5'- xúc tác bởi enzym horseradish peroxidase để tạo GAAGAGCTGCTGGATGAGGAC-3’ và ra sản phẩm màu xanh lam. Ủ hỗn hợp trong 10 antisense: 5'-TTCAGTTGGCCTTTTGATACC-3', phút ở điều kiện tránh ánh sáng. Sau đó, thêm và GAPDH (450 bp), sense: 5'-ACC dung dịch làm dừng phản ứng có tính acid ACAGTCCATGCCATC-3' và antisense: 5'- (Stop solution), hỗn hợp phản ứng sẽ chuyển TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3'. Sản phẩm sang màu vàng, đo độ hấp thu ở bước sóng PCR được hiển thị trên gel agarose 2% có chứa 450 nm. Kết quả được tính toán dựa trên việc ethidium bromid. Kết quả được phân tích mật xây dựng đường chuẩn BDNF có nồng độ độ hiển thị bằng phần mềm PhotoCapt MW BDNF protein thay đổi từ 0, 62,5, 125, 250, 500, (Phiên bản 10.01 for Windows; Vilber Lourmat, 1.000, 2.000 và 10.000 pg/ml và biểu diễn bằng Marne la Vallée, France)(9). số pg BDNF/mg protein(7). Phân tích dữ liệu và xử lý thống kê Phương pháp phân tích biểu hiện protein bằng Dữ liệu được phân tích bằng ANOVA một kỹ thuật Western blot yếu tố và phép kiểm Fischer’s PLSD. Giá trị P Thực hiện sắc ký điện di trên gel sodium nhỏ hơn 0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. dodecyl sulfate-polyacrylamid, chuyển sang KẾT QUẢ màng lai nitrocellulose; Ủ kháng thể đặc hiệu ở Phân tích định lượng BDNF bằng ELISA test điều kiện 4 oC từ 18-24 giờ: β-actin (1:10000); Kết quả định lượng xác định hàm lượng của anti-TrkB (Ab-705) antibody (1:1000); phospho- BDNF trong vùng hồi hãi mã bằng ELISA test TrkB (Tyr705) polyclonal antibody (1:400) hoặc cho thấy hàm lượng BDNF giảm có ý nghĩa giai BDNF polyclonal antibody (1:500). Rửa với TBS- đoạn sớm sau 6 giờ tiêm TMT và giảm mạnh ở Tween 10 phút x 5 lần trên máy lắc. Ủ kháng thể thời điểm 2 ngày, và kéo dài cho đến 7 ngày sau thứ cấp anti-Rabbit IgG - Horseradish khi tiêm TMT. Peroxidase (1:1000, Sigma-PM0100). Phát hiện huỳnh quang trên phim X quang với thuốc thử làm tăng tín hiệu huỳnh quang (Enhanced chemiluminescence - Amersham, Arlington Heights, IL, USA). Kết quả được phân tích dựa trên mật độ hiển thị bằng phần mềm PhotoCapt MW (Phiên bản 10.01 for Windows; Vilber Lourmat, Marne la Vallée, France)(8). Phương pháp phân tích định lượng mRNA BDNF bằng kỹ thuật RT-PCR (Reverse transcription polymerase chain reaction)) Phân tích định lượng RT-PCR được thực Hình 1. Sự thay đổi hàm lượng của BDNF (pg/mg hiện để định lượng mRNA BDNF trong vùng protein) trong vùng hồi hải mã ở các nhóm: chứng hồi hải mã. RNA tổng được chiết xuất từ vùng (sal.), và sau khi tiêm TMT 3h, 6h, 12h, 1d, 2d, 3d và mô phân lập bằng cách sử dụng RNeasy Mini kit 7d. * p
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Phân tích BDNF protein bằng kỹ thuật Western blot BDNF protein trong vùng hồi hải mã được phân tích bằng kỹ thuật Western blot cũng cho thấy kết quả phù hợp với kết quả định lượng hóa sinh, thời điểm bắt đầu giảm rõ rệt BDNF protein là 6 giờ sau khi tiêm TMT, và giảm kéo dài cho đến 7 ngày sau khi tiêm TMT(Hình 2A). Phân tích định lượng mRNA BDNF bằng kỹ thuật RT-PCR (Reverse transcription polymerase chain reaction) Định lượng mRNA BDNF bằng kỹ thuật RT- PCR cho thấy mRNA của BDNF trong vùng hồi Hình 3(A). Sự thay đổi biểu hiện của mRNA BDNF hải mã giảm mạnh từ 6 giờ cho đến 7 ngày sau trong vùng hồi hải mã ở các nhóm: chứng (sal.), và khi tiêm TMT (Hình 3A). sau khi tiêm TMT 3h, 6h, 12h, 1d, 2d, 3d và 7d; (B). Phân tích TrKB và phospho-TrKB protein bằng Sự thay đổi tỷ lệ mật độ của mRNA BDNF/GAPDH kỹ thuật Western blot trong vùng hồi hải mã ở các nhóm: chứng (sal.), và Phân tích cho thấy TrkB protein gần như sau khi tiêm TMT 3h, 6h, 12h, 1d, 2d, 3d và 7d. * không thay đổi tại tất cả các thời điểm sau khi p
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Nghiên cứu BÀNLUẬN phosphoryl hóa Akt, dẫn đến kết quả ức chế quá Một nghiên cứu trên giống chuột C57BL/6J (7 trình chuyển nhân và hoạt hóa của cAMP tuần tuổi) đã chứng minh rằng biểu hiện mRNA response element-binding protein (CREB)(3,6), và protein BDNF gia tăng trong vùng hồi hải mã cuối cùng gây thoái hóa tế bào thần kinh và gây sau 1 ngày tiêm TMT liều 2,6 mg/kg (i.p), kết quả suy giảm trí nhớ. Như vậy, mặc dù chưa chứng này giúp lý giải sự hồi phục dấu hiệu sống của tế minh được vai trò của BDNF trong sự hồi phục bào sau 2 ngày tiêm TMT biểu hiện bằng sự tín hiệu sống của tế bào sau 7 ngày, nhưng bước giảm số lượng tế bào biểu hiện dương với phép đầu đã chứng minh TMT làm giảm BDNF và nhuộm Terminal deoxynucleotidyl transferase receptor của nó (TrkB) dẫn đến sự ức chế con (TdT) dUTP Nick-End (TUNEL)(10). Nhiều đường tín hiệu PI3K/Akt. Từ những phân tích nghiên cứu áp dụng mô hình TMT nhằm hướng này, chúng tôi có thể phác họa tác động gây độc tới tác động gây thoái hóa tế bào thần kinh và tính của TMT thông qua con đường tín hiệu biểu suy giảm trí nhớ đã được thực hiện trên giống diễn bằng sơ đồ dưới đây: chuột Swiss albino với liều hiệu quả là 2,4 mg/kg (i.p) và tiềm thời thể hiện tế bào chết là 2 ngày, dấu hiệu hồi phục sự sống tế bào bắt đầu thể hiện từ 7 ngày cho đến 14 ngày(11,12). Trên cơ sở đó, chúng tôi đã chọn khảo sát các thời điểm sớm 3h, 6h, 12h, 1d và thời điểm muộn nhất trong khảo sát là 7d để đánh giá tác động của TMT đối với của thay đổi của BDNF protein và TrkB. Tuy nhiên, kết quả từ nghiên cứu hiện tại của chúng tôi chưa chứng minh được sự gia tăng Hình 5. Tác động gây độc tính của TMT thông qua tín hiệu BDNF dù khảo sát đến thời điểm 7 ngày con đường tín hiệu BDNF/TrkB và P3K/Akt sau khi tiêm TMT. Lượng mRNA BDNF và KẾT LUẬN BDNF protein đều giảm rõ rệt từ giai đoạn sớm Nghiên cứu đã chứng minh Trimethyltin từ 6 giờ và sự giảm này kéo dài cho đến ngày (TMT) làm giảm hàm lượng BDNF trong vùng thứ 7 sau khi tiêm liều duy nhất TMT (2,4 hồi hải mã thuộc não chuột nhắt ở giai đoạn sớm mg/kg, i.p). mRNA BDNF giảm dẫn tới giảm (từ 6h hoặc 12 giờ) và sự giảm này kéo dài đến sinh tổng hợp BDNF protein. Phát hiện biểu hiện thời điểm thử nghiệm 7 ngày sau khi tiêm liều của TrKB và phospho-TrKB trong vùng hồi hải duy nhất TMT (2,4 mg/kg, i.p) thông qua kết quả mã bằng kỹ thuật Western blot đã cho thấy TMT định lượng hóa sinh (ELISA test), biểu hiện không ảnh hưởng đến biểu hiện của TrKB trong protein đặc hiệu bằng kỹ thuật Western blot và khi dạng hoạt hóa của TrkB là phospho-TrkB (tại kết quả định lượng mRNA bằng kỹ thuật RT- Tyr705) thì giảm rõ rệt từ 12 giờ cho đến 7 ngày. PCR. Ngoài ra, phospho-TrKB, dạng hoạt hoá của Điều này có thể gợi ý TMT làm giảm hoạt hoá TrkB, một receptor tyrosine kinase của BDNF TrkB và BDNF do đó gây kích hoạt con đường cũng đã được chứng minh bắt đầu giảm từ 3 giờ tổn thương và thoái hoá tế bào thần kinh. sau khi tiêm liều duy nhất TMT và giảm mạnh Những nghiên cứu trước đây của nhóm nghiên cho đến 3 ngày và 7 ngày sau khi tiêm TMT. cứu chúng tôi cũng đã chứng minh TMT gây ra sự ức chế các tín hiệu protein như: ức chế Lời cảm ơn phosphoryl hóa PI3K đã dẫn đến ức chế Nghiên cứu này được thực hiện dưới sự tài phosphoryl hóa 3-phosphoinositide-dependent trợ của Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. protein kinase-1 (PDK1) và từ đó ức chế Ngoài ra, chúng tôi xin đặc biệt cảm ơn Giáo sư B - Khoa Học Dược 33
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Hyoung-Chun Kim (Đại học Quốc gia Kangwon- Phosphoinositide-3-Kinase/Protein kinase B Signaling pathway. Bull Env Pharmacol Life Sci, 3(2):269-274. Hàn Quốc) đã quyên góp một số hóa chất và hỗ 7. Lee J, Wenzhen Duan W, Mattson- MP (2002). Evidence that trợ một số kỹ thuật cho nghiên cứu này. brain-derived neurotrophic factor is required for basal neurogenesis and mediates, in part, the enhancement of TÀI LIỆU THAM KHẢO neurogenesis by dietary restriction in the hippocampus of 1. Sueun L, Miyoung Y, Juhwan K, Yeonghoon S, Jinwook K, adult mice. Journal of Neurochemistry, 82(6):1367–1375. Sohi K, Wooseok A, Sung-Ho K, Jong-Choon K, Taekyun S, 8. Zermeño V, Espindola S, Mendoza E, Hernández-Echeagaray Hongbing W, Changjong M (2016). Involvement of BDNF/ERK E (2009). Differential expression of neurotrophins in postnatal signaling in spontaneous recovery from trimethyltin-induced C57BL/6 mice stria- tum. Int J Biol Sci, 5(2):118-127. hippocampal neurotoxicity in mice. Brain Res Bull, 121:48–58. 9. Rantamaki T, Kemppainen S, Autio H, et al (2013). The impact 2. Nguyễn Quỳnh Hương, Nguyễn Phương Dung, Kiyokazu of BDNF gene deficiency to the memory impairment and brain Ogita (2014). Khảo sát tế bào thần kinh ở một số vùng não suy pathology of APPswe/PS1DE9 mouse model of alzheimer’s thoái và sự thay đổi yếu tố hỗ trợ dinh dưỡng thần kinh BDNF disease. PLoS ONE, 8(7):e68722. do trimethyltin (tmt) trên chuột nhắt trắng. Y Học Thành Phố Hồ 10. Lee S, Kang S, Kim J, Yoon S, Kim SH, Moon C (2016). Chí Minh, 18(2):162-168 Enhanced expression of immediate-early genes in mouse 3. Tran Phi Hoang Yen, Nguyen Ngoc Khoi, Duong Phuoc An, hippocampus after trimethyltin treatment. Acta Histochem, Nguyen Thi Thu Van (2014). Downregulation of CREB 118(7):679-684. expressions in trimethyltin-induced hippocampus caused 11. Trần Phi Hoàng Yến, Dương Phước An, Nguyễn Thị Thu Vân memory dysfunction in mice. Bul Env Pharmaco Life Sci, (2011). Khảo sát mô hình gây thoái hóa tế bào thần kinh do 3(5):141-149. trimethyltin trên chuột nhắt trắng. Dược Học, 428(51):35-38. 4. Mendoza MC, Er EE, Blenis J (2011). The Ras-ERK and PI3K- 12. Trần Phi Hoàng Yến, Dương Phước An, Trần Lê Tuyết Châu mTOR pathways: cross-talk and compensation. Trends Biochem (2012). Khảo sát mô hình gây suy giảm trí nhớ do trimethyltin Sci, 36(6):320–328 trên chuột nhắt trắng. Dược Học, 431(52):41-45. 5. Yun MS, Kim SE, Jeon SH, Lee JS, Choi KY (2005). Both ERK and Wnt/beta-catenin pathways are involved in Wnt3a- Ngày nhận bài báo: 13/08/2021 induced proliferation. J Cell Sci, 118(2):313–322. 6. Tran Phi Hoang Yen, Nguyen Ngoc Khoi, Duong Phuoc An Ngày phản biện nhận xét bài báo: 17/09/2021 (2014). Neurodegeneration caused by Trimethyltin via Ngày bài báo được đăng: 20/12/2021 inhibition of Tropomyosin Receptor Kinase A/B and 34 B - Khoa Học Dược

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.