intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Tổng hợp và thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của một số dẫn chất 3-Methyl-1-(4-Nitrophenyl)-1h-Pyrazol-5-On/Ol

Chia sẻ: Bananalachuoi | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:9

Thêm vào BST
Báo xấu
19
lượt xem 1
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tiếp nối các nghiên cứu về khung cấu trúc pyrazol-5-on, trong nghiên cứu này, các dẫn chất 1- (4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-on/ol mới được tổng hợp, tinh chế và xác định cấu trúc, nhằm hướng tới mục tiêu xác định hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của chúng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tổng hợp và thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của một số dẫn chất 3-Methyl-1-(4-Nitrophenyl)-1h-Pyrazol-5-On/Ol

  1. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021 Nghiên cứu TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 3-METHYL-1-(4-NITROPHENYL)-1H-PYRAZOL-5-ON/OL Lê Nguyễn Bảo Khánh1, Phan Tiểu Long1, Nguyễn Ngọc Tố Quyên1, Trương Ngọc Tuyền1 TÓM TẮT Đặt vấn đề: Tiếp nối các nghiên cứu về khung cấu trúc pyrazol-5-on, trong nghiên cứu này, các dẫn chất 1- (4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-on/ol mới được tổng hợp, tinh chế và xác định cấu trúc, nhằm hướng tới mục tiêu xác định hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của chúng. Đối tượng – phương pháp nghiên cứu: Dẫn chất 4-benzyliden-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H -pyrazol- 5(4H)-on được tổng hợp qua 2 giai đoạn. Giai đoạn : ngưng tụ giữa 4-nitrophenylhydrazin và ethyl acetoacetat tạo ra 3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on. Giai đoạn 2: sản phẩm của giai đoạn đầu tham gia ngưng tụ Knoevenagel với các aldehyd thơm/ dị vòng thơm để tạo ra sản phẩm mong muốn. au đó, các dẫn chất này tiếp tục được khử hoá bằng natri borohydrid để tạo ra 4-benzyl-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol. Các chất tổng hợp được tinh chế và xác định cấu trúc bằng phổ IR, MS và 1H-NMR, rồi tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm. Kết quả: Tổng hợp được 8 dẫn chất 4-benzyliden-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on (2a-2h) với hiệu suất 70–80% và 8 dẫn chất 4-benzyl-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3a-3h) với hiệu suất 80–90%. Các sản phẩm tổng hợp cho kết quả phổ IR, MS và 1H-NMR phù hợp với cấu trúc dự kiến. Hầu hết các dẫn chất (2a-2h) không có hoạt tính, nhưng dẫn chất (3a-3h) có hoạt tính trung bình tất cả dòng vi khuẩn, vi nấm thử nghiệm. Kết luận: 8 dẫn chất 4-benzyliden-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on (2a-2h) và 8 dẫn chất 4-benzyl-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3a-3h) đã được tổng hợp thành công. Những kết quả trên là tiền đề để tổng hợp thêm các dẫn chất của pyrazol-5-on/ol và hướng tới đánh giá các hoạt tính sinh học khác của khung cấu trúc này. Từ khóa: 4-nitrophenylhydrazin, 4-benzyliden-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on, 4-benzyl- 3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol, ngưng tụ Knoevenagel ABSTRACT SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL-ANTIFUNGAL ACTIVITY EVALUATION OF SOME 3-METHYL-1-(4-NITROPHENYL)-1H-PYRAZOL-5-ONE/OL DERIVATIVES Le Nguyen Bao Khanh, Phan Tieu Long, Nguyen Ngoc To Quyen, Truong Ngoc Tuyen * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 4 - 2021: 53 - 61 Introduction: Following the previous studies on pyrazol-5-on framework, in this study, 1-(4-nitrophenyl)- 1H-pyrazol-5-one/ol would be synthesized, purified, characterized; towards testing the antibacterial and antifungal activity. Method: 4-benzylidene-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-one derivatives were synthesized in 2 steps. Step 1: condensation reaction between 4-nitrophenylhydrazine and ethyl acetoacetate to produce 3-methyl- 1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on. Step 2: product of the first step joined in the Knoevenagel condensation with aromatic/heterocyclic aldehydes to produce the desired products. Then, these compounds were further reduced with sodium borohydride to form 4-benzyl-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol. The structures Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 1 Tác giả liên lạc: PGS.TS.DS. Trương Ngọc Tuyền ĐT: 0903330604 Email: truongtuyen@ump.edu.vn B - Khoa học Dược 53
  2. Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021 of synthesized products that characterized by IR, MS and 1H-NMR spectrum, then tested for antibacterial- antifungal activity. Results: 8 derivatives of 4-benzylidene-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-one were synthesized with the yield of this step ranging 70–80%. 8 derivatives of 4-benzyl-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol were synthesized with the yield of this reduction step ranging 80–90%. The structures of synthesized products that characterized by IR, MS and 1H-NMR spectrum. Most of the second-step compounds (2a-2h) were inactive, but the compounds (3a-3h) had moderate activity in all tested strains of bacteria and fungi. Conclusion: 8 derivatives of 4-benzylidene-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-one and 8 derivatives of 4-benzyl-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol were successfully synthesized. The results of this study will be a promise for further synthesis of pyrazol-5-on/ol derivatives towards the other biolgical activities of these compounds. Keywords: 4-nitrophenylhydrazine, 4-benzylidene-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(H)-one, 4- benzyl-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol, Knoevenagel condensation ĐẶT VẤNĐỀ LC-MS. Phổ 1H-NMR được đo trên máy cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance 500 NMR Các dẫn chất của pyrazolon có nhiều tác Spectrometer tại Viện Hóa học - Viện Hàn Lâm dụng sinh học đáng lưu ý như kháng viêm, giảm Khoa học Việt Nam. đau, kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy Phương pháp tổng hợp hóa(1,2). Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy nhóm dẫn chất này có tác dụng kháng ung thư(3-5). Sự ngưng tụ giữa hợp chất Tiếp nối các nghiên cứu trước trên các khung 4-nitrophenylhydrazin và ethyl acetoacetat tạo 3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on(6) thành hợp chất 3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H- và 3-methyl-1-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on(7), pyrazol-5(4H)-on (1). Các dẫn chất 4-benzyliden- nghiên cứu tiếp tục tổng hợp các dẫn chất 4- 1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on (2a-2h) benzyliden-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ và 4-benzyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol để Knoevenagel giữa hợp chất (1) và một số tạo sự phong phú về cấu trúc và nhằm hướng tới aldehyd. Sau đó sản phẩm (2a-2h) được khử hóa mục tiêu thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, bằng NaBH4 thu được các dẫn chất 4-benzyl-1- kháng nấm của khung cấu trúc này. (4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3a-3h) (Hình 1). Quy trình tổng hợp ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU Đối tượng nghiên cứu Giai đoạn 1 (a) Các dẫn chất 4-benzyliden-1-(4-nitrophenyl)- Cho 4-nitrophenylhydrazin hydroclorid 1H-pyrazol-5(4H)-on (2a-2h) và 4-benzyl-1-(4- (5,69 g; 0,03 mol), ethyl acetoacetat (3,9 g; nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3a-3h). Hoá chất 0,03 mol) và ethanol tuyệt đối vào bình cầu và dung môi trong nghiên cứu này có xuất xứ từ 2 cổ. Đun hồi lưu hỗn hợp và kiểm tra phản Acros, Aldrich, AKSci, Merck, Trung Quốc và ứng bằng TLC. Sau khi phản ứng kết thúc, Việt Nam. Các sản phẩm tổng hợp được kiểm làm nguội và lọc. Sản phẩm thô được tinh tra độ tinh khiết bằng sắc ký lớp mỏng (TLC) chế như sau: hòa tan vào dung dịch NaOH trên bản mỏng silica gel 60 F254, đo nhiệt độ nóng 10%, đun nhẹ, lọc lấy dịch. Cho từ từ HCl chảy (mp) bằng máy Gallenkamp-Sanyo. Phổ IR 10% đến pH = 5, làm lạnh để kết tinh tối đa, được đo trên máy IRAffinity-1S tại bộ môn Hóa sau đó lọc thu được sản phẩm (1) tinh khiết. Hữu Cơ, Khoa Dược, Đại Học Y Dược TP. Hồ Hiệu suất: 60%. Chí Minh. Phổ MS được đo trên máy Shimadzu 54 B - Khoa học Dược
  3. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021 Nghiên cứu Giai đoạn 2 (b) Hòa tan chất (2) (1 mmol) trong ethanol hoặc Cho sản phẩm (1) (0,219 g; 1 mmol), hỗn hợp ethanol-cloroform làm lạnh đến 0–5 °C. aldehyd thơm/ dị vòng thơm (1 mmol) và 2 Thêm NaBH 4 (1 mmol), khuấy trong 15 ml acid acetic băng vào bình cầu 2 cổ đun phút. Cô thu hồi dung môi, sản phẩm thô hồi hỗn hợp ở 80 °C trong 1–3 giờ. Theo dõi được hoà tan vào 10 ml nước, lọc lấy dịch. Sau đó cho 10 ml HCl 10% vào, làm lạnh để phản ứng bằng TLC. Sau khi phản ứng kết kết tinh hoàn toàn. Lọc thu được sản phẩm thúc, làm lạnh rồi lọc lấy tủa. Sản phẩm thô (3a-3h). được tinh chế bằng phương pháp kết tinh lại Các hệ dung môi dùng cho TLC: (A): thu được sản phẩm (2a-2h). hexan:ethyl acetat (1:1); (B): hexan:aceton (2:1); Giai đoạn 3 (c) (C): petroleum ether:ethyl acetat (4:1). Hình 1. ơ đồ quy trình tổng hợp các dẫn chất 1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-on/ol Phương pháp thử hoạt tính kháng khuẩn, (Ciprofloxacin 10 µg/mL và Fluconazol 10 µg/mL). kháng nấm Các chất xuất hiện vòng kháng khuẩn sẽ được Các chủng vi khuẩn và nấm sử dụng gồm: tiếp tục thực hiện phương pháp kế tiếp. Escherichia coli ATCC 25922 (E), Staphylococcus Phương pháp pha loãng bán định đượng: aureus ATCC 29213 (MS), Staphylococcus aureus xác định nồng độ ức chế tối thiếu (MIC). Thực đề kháng methicillin (MRSA) ATCC 43300 (MR), hiện trên 11 nồng độ giảm dần (pha loãng 2 Streptococcus faecalis ATCC 29212 (S), Candida lần ở mỗi giai mẫu): 1024 µg/mL; 512 µg/mL; albicans ATCC 20254 (C). 256 µg/mL; 128 µg/mL; 64 µg/mL; 32 µg/mL; Các chất thử nghiệm kháng nấm, kháng khuẩn 16 µg/mL; 8 µg/mL; 4 µg/mL; 2 µg/mL; 1 µg/mL. gồm: chất (1), 8 dẫn chất (2a-2h), 8 dẫn chất (3a-3h) MIC là nồng độ tối thiểu trong các nồng độ trên được hòa tan trong DMSO, và được tiến hành còn khả năng ức chế vi khuẩn. thử hoạt tính bằng các phương pháp sau: KẾT QUẢ Phương pháp khuếch tán qua giếng trên đĩa Tổng hợp hóa học thạch (định tính): các chất được pha ở nồng độ 3-Methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol- 1024 µg/mL với dung môi DMSO. Sau đó được 5(4H)-on (1) cho khoảng 60 µL vào lỗ (đường kính 6 mm) C10H9N3O3. Bột mịn màu trắng ngà hay vàng trên đĩa thạch đã được cấy vi khuẩn và vi nấm nhạt, không tan trong nước, tan ít trong EtOH, thử nghiệm. Tiến hành tương tự với 60 µL EtOAc và tan tốt trong DMSO. Hiệu suất: chứng âm (DMSO 10%) và 60 µL chứng dương 60,00%. Mp: 221–223 °C. TLC (Rf): 0,73 (A); 0,40 B - Khoa học Dược 55
  4. Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021 (B); 0,19 (C). IR (ν, cm-1): 3122,5 và 2960,8 (C-H); (d, 2H, J = 9,5 Hz, H8’, H10’); 8,30 (d, 2H, J = 9,0 Hz, 1727,7 (C=O); 1628,5 (C=N). MS (ESI) m/z: H8, H10); 8,18 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H9’, H11’); 8,15 (d, [M+H]+ dự kiến 220,0722; tìm thấy 220,0715. 1H- 2H, J = 9,5 Hz, H9, H11); 8,06 (s, 1H, H13’); 8,00 (s, NMR (500 MHz, DMSO-d6,  ppm): 12,20 (s, 1H, 1H, H13); 7,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H19’); 7,66-7,63 HOH); 8,29 (d, 2H, J = 9 Hz, H8, H10); 8,04 (d, 2H, J (m, 2H, H16, H16’); 7,60 (t, 1H, J = 7,0 Hz, H17); 7,59 = 9 Hz, H7, H11); 5,42 (s, 1H, H4); 2,14 (s, 3H, H12). (t, 1H, J = 7,0 Hz, H17’); 7,51 (t, 1H, J = 7,5 Hz, H18); 4-(4-Methoxybenzyliden)-3-methyl-1-(4- 7,48 (t, 1H, J = 7,5 Hz, H18’); 2,40 (s, 3H, H12); 2,06 nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on (2a) (s, 3H, H12’). C18H15N3O4. Bột kết tinh màu đỏ, không tan 4-(2-Cloro-6-fluorobenzyliden)-3-methyl-1- trong EtOH, nước, tan ít trong EtOAc, DMSO và (4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on (2d) DMF. Hiệu suất: 74,48%. Mp: 229–231 °C. TLC C17H11N3O3FCl. Bột kết tinh màu nâu, không (Rf): 0,70 (A); 0,50 (B); 0,18 (C). IR (ν, cm-1): 3124,7 tan trong EtOH, nước, tan ít trong EtOAc, (C-H); 1687,7 (C=O); 1579,7 (C=N); 1508,3 (C=C). DMSO, DMF. Hiệu suất: 83,84%. Mp: 230–232 °C. MS (ESI) m/z: [M+H]+ dự kiến 338,1160; tìm thấy TLC (Rf): 0,70 (A); 0,52 (B); 0,21 (C). IR (ν, cm-1): 338,1141. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6,  ppm): 3099,6 (C-H); 1708,9 (C=O); 1641,4 (C=N); 1527,6 8,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz, H8, H10); 8,32 (d, 2H, J = 9,0 (C=C). MS (ESI) m/z: [M+H]+ dự kiến 360,0593; Hz, H7, H11); 8,23 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H15, H19); 7,85 tìm thấy 360,0552. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, (s, 1H, H13); 7,16 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H16, H18); 3,91  ppm): 8,36 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H8’, H10’); 8,31 (d, (s, 3H, H20); 2,37 (s, 3H, H12). 2H, J = 9,5 Hz, H8, H10); 8,15 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H9’, 4-(4-Methylthiobenzyliden)-3-methyl-1-(4- H11’); 8,10 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H9, H11); 7,91 (s, 1H, nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on (2b) H13); 7,87 (s, 1H, H13’); 7,65-7,62 (m, 1H, H18’); 7,61-7,55 (m, 2H, H17’, H18); 7,49 (d, 1H, J = 8,0 Hz, C18H15N3O3S. Bột kết tinh màu vàng, không H16); 7,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H16’); 7,37 (t, 1H, J = tan trong EtOH, nước, tan ít trong EtOAc, 9,0 Hz, H17); 2,42 (s, 1H, H12); 1,98 (s, 1H, H12’). DMSO, DMF. Hiệu suất: 80,17%. Mp: 217–220 °C. 4-(2,4-Dimethoxybenzyliden)-3-methyl-1-(4- TLC (Rf): 0,70 (A); 0,42 (B); 0,2 (C). IR (ν, cm-1): nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on (2e) 3109,3 (C-H); 1678,1 (C=O); 1608,6 (C=N); 1523,8 C19H17N3O4. Bột kết tinh màu vàng cam, (C=C). MS (ESI) m/z: [M+H]+ dự kiến 354,0811; không tan trong EtOH, nước, tan ít trong EtOAc, tìm thấy 354,0913. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO, DMF. Hiệu suất: 85%. Mp: 232–234 °C.  ppm): 8,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz, H8, H10); 8,32 (d, TLC (Rf): 0,75 (A); 0,50 (B); 0,16 (C). IR (ν, cm-1): 2H, J = 9,0 Hz, H7, H11); 8,22 (d, 2H, J = 9,5 Hz, 3130,5 (C-H); 1697,4 (C=O); 1602,9 (C=N); 1521,8 H15, H19); 7,85 (s, 1H, H13); 7,45 (d, 2H, J = 9,0, H16, (C=C). MS (ESI) m/z: [M+H]+ dự kiến 368,1116; H18); 2,59 (s, 3H, H20); 2,37 (s, 3H, H12). tìm thấy 368,1247. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 4-(2-Clorobenzyliden)-3-methyl-1-(4-  ppm): 9,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H19); 8,28 (d, 2H, J nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on (2c) = 9,5 Hz, H8, H10); 8,22 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H7, H11); C17H12ClN3O3. Bột kết tinh màu cam nhạt, 8,01 (s, 1H, H13); 6,73 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H16); 6,71 không tan trong EtOH, nước, tan ít trong EtOAc, (dd, 1H, J = 8,0 Hz; 2,0 Hz, H18); 3,98 (s, 3H, H20); DMSO, DMF. Hiệu suất: 80,94%. Mp: 227–229 °C. 3,94 (s, 3H, H21); 2,33 (s, 3H, H12). TLC (Rf): 0,81 (A); 0,58 (B); 0,27 (C). IR (ν, cm-1): 4-(2,5-Dimethoxybenzyliden)-3-methyl-1-(4- 3124,7 (C-H); 1685,0 (C=O); 1614,4 (C=N); 1521,8 nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on (2f) (C=C). MS (ESI) m/z: [M+H]+ dự kiến 342,0728; C19H17N3O5. Bột kết tinh màu đỏ, không tan tìm thấy 342,0646. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, trong EtOH, nước, tan ít trong EtOAc, DMSO,  ppm): 8,52 (dd, 1H, J = 8 Hz; 1,5 Hz, H19); 8,34 DMF. Hiệu suất: 85,83%. Mp: 233–234 °C. TLC 56 B - Khoa học Dược
  5. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021 Nghiên cứu (Rf): 0,71 (A); 0,37 (B); 0,22 (C). IR (ν, cm-1): 3124,7 EtOAc, DCM, DMSO và DMF. Hiệu suất: (C-H); 1674,2 (C=O); 1598,9 (C=N); 1531,5 (C=C). 81,33%. Mp: 209–210 °C. TLC (Rf): 0,73 (A); 0,44 MS (ESI) m/z: [M+H]+ dự kiến 368,1116; tìm thấy (B); 0,26 (C). IR (ν, cm-1): 2918,2 (C-H); 1624,1 368,1247. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6,  ppm): (C=C); 1511,0 và 1312,6 (NO2). MS (ESI) m/z: [M- 8,71 (d, 1H, J = 3,0 Hz, H19); 8,33 (d, 2H, J = 9,5 H]+ dự kiến 338,1141; tìm thấy 338,1176. 1H- Hz, H8, H10); 8,21 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H7, H11); 8,05 NMR (500 MHz, DMSO-d6,  ppm): 11,01 (brs, (s, 1H, H13); 7,27 (dd, 1H, J = 9,0 Hz; 2,5 Hz, H17); 1H, HOH); 8,32 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H8, H10); 8,23 (d, 7,15 (d, J = 9,5 Hz, H16); 3,90 (s, 3H, H20); 3,81 (s, 2H, J = 9,5 Hz, H7, H11); 7,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz, 3H, H21); 2,35 (s, 3H, H12). H15, H19); 6,82 (d, 2H, J = 8,5 Hz, H16, H18); 3,70 (s, 4-(Furan-2-ylmethylen)-3-methyl-1-(4- 3H, H20); 3,55 (s, 2H, H13); 2,07 (s, 3H, H12). nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on (2g) 4-(4-Methylthiobenzyl)-3-methyl-1-(4- C15H11N3O4. Bột kết tinh màu nâu, không tan nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3b) trong EtOH, nước, tan ít trong EtOAc, DMSO, C18H17N3O3S. Bột màu đỏ cam, không tan DMF. Hiệu suất: 83,84%. Mp: 207–209 °C. TLC trong nước, tan ít trong EtOH, tan tốt trong (Rf): 0,77 (A); 0,50 (B); 0,28 (C). IR (ν, cm-1): 3126,6 EtOAc, DCM, DMSO và DMF. Hiệu suất: (C-H); 1687,7 (C=O); 1618,3 (C=N); 1523,8 (C=C). 89,13%. Mp: 191–193 °C. TLC (Rf): 0,72 (A); MS (ESI) m/z: [M+H]+ dự kiến 298,0322; tìm thấy 0,43 (B); 0,30 C). IR (ν, cm-1): 2928,1 (C-H); 298,0828. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6,  ppm): 1521,8 và 1319,4 (NO2). MS (ESI) m/z: [M-H]+ 8,61 (d, 1H, J = 4,0 Hz, H18); 8,34 (d, 2H, J = 9,0 dự kiến 354,0912; tìm thấy 354,0903. 1H-NMR Hz, H8’, H10’); 8,33 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H8, H10); 8,32 (500 MHz, DMSO-d6,  ppm): 11,12 (brs, 1H, (d, 1H, J = 4,0 Hz, H16’); 8,30 (d, 1H, J = 4,0 Hz, OH); 8,32 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H8, H10); 8,07 (d, H16); 8,22 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H9, H11); 8,19 (d, 2H, J 2H, J = 9,5 Hz, H7, H11); 7,22-7,18 (m, 4H, H15, = 9,0 Hz, H9’, H11’); 7,78 (s, 1H, H13); 7,70 (d, 1H, J H16, H18, H19); 3,56 (s, 2H, H13); 2,41 (s, 3H, H20); = 3,5 Hz, H18’); 7,62 (s, 1H, H13’); 6,97 (d, 1H, J = 4,0 2,07 (s, 3H, H12). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, Hz; 1,0 Hz, H17); 6,91 (dd, 1H, J = 4,0 Hz; 1,5 Hz,  ppm): 155,1; 149,1; 148,1; 139,2; 138,2; 135,0; H17’); 2,51 (s, 3H, H12’); 2,36 (s, 3H, H12). 134,3; 131,0; 130,7; 129,7; 128,1; 118,7; 113,0; 3-Methyl-1-(4-nitrophenyl)-4-(pyridin-3- 25,1; 13,6; 12,7. ylmethylen)-1H-pyrazol-5(4H)-on (2h) 4-(2-Clorobenzyl)-3-methyl-1-(4- C16H12N4O3. Bột kết tinh màu vàng cam, nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3c) không tan trong EtOH, nước, tan ít trong EtOAc, C17H14ClN3O3. Bột kết tinh màu vàng nhạt, DMSO, DMF. Hiệu suất: 79,22%. Mp: 230–232 °C. không tan trong nước, tan ít trong EtOH, tan TLC (Rf): 0,67 (A); 0,32 (B); 0,20 (C). IR (ν, cm-1): tốt trong EtOAc, DCM, DMSO và DMF. Hiệu 3120,8 (C-H); 1695,4 (C=O); 1591,3 (C=N); 1496,8 suất: 90,09%. Mp: 199–201 °C. TLC (Rf): 0,75 (C=C). MS (ESI) m/z: [M+H]+ dự kiến 309,0806; (A); 0,50 (B); 0,27 (C). IR (ν, cm-1): 2997,8 (C-H); tìm thấy 309,0988. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1612,7 (C=C); 1532,7 và 1316,2 (NO2). MS (ESI)  ppm): 9,37 (s, 1H, H15); 9,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz, m/z: [M-H]+ dự kiến 342,0545; tìm thấy H17); 8,75 (d, 1H, J = 4,5 Hz, H19); 8,34 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H8, H10); 8,20 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H7, H11); 7,99 342,0611. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6,  (s, 1H, H13); 7,63-7,61 (m, 1H, H18); 2,50 (s, 3H, H12). ppm): 11,42 (brs, 1H, OH); 8,31 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H8, H10); 8,05 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H7, H11); 4-(4-Methoxybenzyl)-3-methyl-1-(4- 7,42 (dd, 1H, J = 7,5 Hz; 1,0 Hz, H19); 7,25-7,20 nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3a) (m, 3H, H16, H17, H18); 3,70 (s, 2H, H13); 2,06 (s, C18H17N3O4. Bột kết tinh màu đỏ, không tan 3H, H12). trong nước, tan ít trong EtOH, tan tốt trong B - Khoa học Dược 57
  6. Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021 4-(2-Cloro-6-fluorobenzyl)-3-methyl-1-(4- 4-(Furan-2-ylmethyl)-3-methyl-1-(4- nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3d) nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3g) C17H13ClFN3O3. Bột kết tinh màu vàng sáng, C15H13N3O4. Bột kết tinh màu nâu đỏ, không không tan trong nước, tan ít trong EtOH, tan tốt tan trong EtOH, nước, tan ít trong EtOAc, trong EtOAc, DCM, DMSO và DMF. Hiệu suất: DMSO, DMF. Hiệu suất: 80,14%. Mp: 181–183 °C. 82,31%. Mp: 196–197 °C. TLC (Rf): 0,78 (A); 0,50 TLC (Rf): 0,72 (A); 0,51 (B); 0,28 (C). IR (ν, cm-1): (B); 0,25 (C). IR (ν, cm-1): 2870,1 (C-H); 1521,7 và 3112,3 (C-H); 1617,2 (C=N); 1521,1 (C=C). MS 1327,1 (NO2). MS (ESI) m/z: [M-H]+ dự kiến (ESI) m/z: [M-H]+ dự kiến 298,0671; tìm thấy 360,0551; tìm thấy 360,0516. 1H-NMR (500 MHz, 298,0611. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6,  ppm): DMSO-d6,  ppm): 11,01 (brs, 1H, HOH); 8,34 (d, 10,51 (brs, 1H, HOH); 8,32 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H8, 2H, J = 9,0 Hz, H8, H10); 8,07 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H7, H10); 8,07 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H7, H11); 8,01 (d, 1H, J H11); 7,34-7,30 (m, 2H, H16, H18); 7,21-7,19 (m, 1H, = 4,0 Hz, H16); 7,26 (d, 1H, J = 4,0 Hz, H18); 6,87 H17); 3,76 (s, 2H, H13); 1,99 (s, 3H, H12). (dd, 1H, J = 4,0 Hz; 1,0 Hz, H17); 3,30 (s, 2H, H13); 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-methyl-1-(4- 2,06 (s, 3H, H12). nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3e) 3-Methyl-1-(4-nitrophenyl)-4-(pyridin-3- C19H19N3O5. Bột kết tinh màu vàng, không ylmethyl)-1H-pyrazol-5-ol (3h) tan trong nước, tan ít trong EtOH, tan tốt trong C16H12N4O3. Bột kết tinh màu vàng cam, EtOAc, DCM, DMSO và DMF. Hiệu suất: không tan trong EtOH, nước, tan ít trong EtOAc, 89,13%. Mp: 198–200 °C. TLC (Rf): 0,79 (A); 0,53 DMSO, DMF. Hiệu suất: 80,12%. Mp: 199–202 (B); 0,33 (C). IR (ν, cm-1): 2987,8 (C-H); 1521,1 và °C. TLC (Rf): 0,70 (A); 0,41 (B); 0,20 (C). IR (ν, cm- 1327,6 (NO2). MS (ESI) m/z: [M-H]+ dự kiến 1): 3120,8 (C-H); 1591,3 (C=N); 1446,8 (C=C). MS 368,1246; tìm thấy 368,1198. 1H-NMR (500 MHz, (ESI) m/z: [M-H]+ dự kiến 309,0899; tìm thấy DMSO-d6,  ppm): 10,91 (brs, 1H, HOH); 8,29 (d, 309,0988. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6,  ppm): 2H, J = 9,5 Hz, H8, H10); 8,04 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H7, 10,81 (brs, 1H, HOH); 9,35 (s, 1H, H15); 9,01 (d, 1H, H11); 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H19); 6,51 (d, 1H, J = J = 8,0 Hz, H17); 8,67 (d, 1H, J = 4,5 Hz, H19); 8,33 2,0 Hz, H16); 6,41 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,5 Hz, H18); (d, 2H, J = 9,5 Hz, H8, H10); 8,05 (d, 2H, J = 9,5 Hz, 3,79 (s, 3H, H20); 3,70 (s, 3H, H21); 3,30 (s, 2H, H13); H7, H11), 7,60-7,58 (m, 1H, H18); 3,31 (s, 2H, H13); 2,06 (s, 3H, H12). 2,08 (s, 3H, H12) (Bảng 1, 2). 4-(2,5-Dimethoxybenzyl)-3-methyl-1-(4- BÀNLUẬN nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3f) Tổng hợp hóa học C19H19N3O5. Bột kết tinh màu vàng, không Phản ứng tổng hợp 3-methyl-1-(4- tan trong nước, tan ít trong EtOH, tan tốt trong nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on là phản ứng EtOAc, DCM, DMSO và DMF. Hiệu suất: ngưng tụ cần đun hồi lưu trong EtOH tuyệt đối, 89,13%. Mp: 197–198 °C. TLC (Rf): 0,77 (A); 0,50 thời gian phản ứng ngắn (1–2 giờ). Phương (B); 0,31 (C). IR (ν, cm-1): 2978,7 (C-H); 1511,1 và pháp này đơn giản, dễ thực hiện. Hiệu suất phản 1321,6 (NO2). MS (ESI) m/z: [M-H]+ dự kiến ứng 60%. 368,1246; tìm thấy 368,1198. 1H-NMR (500 MHz, Phản ứng tổng hợp một số dẫn chất của 4- DMSO-d6,  ppm): 10,92 (brs, 1H, HOH); 8,33 (d, benzyliden-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H- 2H, J = 9,5 Hz, H8, H10); 8,08 (d, 2H, J = 9,5 Hz, H7, pyrazol-5(4H)-on (2a-2h) xảy ra trong môi H11); 6,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H19); 6,53 (d, 1H, J = trường acid, nhiệt độ cao 80 °C, thời gian phản 8,5 Hz, H16); 6,42 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, H17); ứng ngắn (thường từ 1-3 giờ). Hiệu suất tổng 3,77 (s, 3H, H20); 3,69 (s, 3H, H21); 3,31 (s, 2H, H13); hợp cao từ 70-80%. 2,08 (s, 3H, H12). 58 B - Khoa học Dược
  7. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021 Nghiên cứu Phản ứng tổng hợp 4-benzyl-3-methyl-1-(4- kém trong DMSO, trong khi các sản phẩm nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3a-3h) là phản (3a-3h) lại tan rất tốt. ứng khử nối đôi liên hợp, tiến hành ở nhiệt độ Không có sự khác biệt đáng kể khi thế các 0–5 °C, diễn ra êm dịu và chọn lọc tốt. Hiệu suất nhóm thế khác nhau lên vòng thơm thứ 2. Chỉ có tổng hợp cao từ 70-80%. dẫn chất 3f (2,5-(OCH3)2) và 3h (pyridin-3yl) là Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm có hoạt tính tốt hơn trên chủng MRSA so với các Các chất xuất hiện đồng phân cấu dạng (2c, nhóm khác. 2d, 2g) được thử hoạt tính ở dạng hỗn hợp trước. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của các Nếu như có hoạt tính thì sẽ tiến hành phân tách dẫn chất pyrazol-5-ol để xác định hoạt tính lại. Thế nitro ở vị trí số 3 trên vòng phenyl cho Kết quả cho thấy hầu như sản phẩm giai hoạt tính tốt hơn thế ở vị trí số 4. đoạn 2 (2a-2h) không có hoạt tính, trong khi đó Thế trên vòng phenyl thứ 2 giúp mở rộng phổ sản phẩm giai đoạn khử hoá (3a-3h) lại có hoạt kháng khuẩn, nhưng sự khác biệt không rõ ràng. tính kháng khuẩn kháng nấm khá tốt trên hầu hết các dòng vi khuẩn, vi nấm thử nghiệm. Có Thế nhóm methoxy ở vị trí 2,5 trên vòng thể giải thích dựa trên độ tan của (2a-2h) khá phenyl thứ 2 (3f) giúp tăng hoạt tính trên chủng MRSA. Bảng 1. Cấu trúc tổng hợp và hiệu suất Chất Cấu trúc Hiệu suất Chất Cấu trúc Hiệu suất (%) (%) 1 60,00 2a 74,78 3a 81,33 2b 80,17 3b 89,13 B - Khoa học Dược 59
  8. Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021 2c 80,94 3c 90,09 2d 83,84 3d 82,31 2e 85,00 3e 89,13 2f 85,83 3f 89,13 2g 83,84 3g 80,14 2h 79,22 3h 80,12 60 B - Khoa học Dược
  9. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021 Nghiên cứu Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm Bảng 2. Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm E MS MR S C Chất (μg/mL) (μg/mL) (μg/mL) (μg/mL) (μg/mL) 1 - 128 128 128 - 2a - - - - - 2b - - - - - 2c - - - - - 2d - - - - - 2e - - - - - 2f - - - - - 2g - - - - - 2h - - - - - 3a 64 64 128 64 64 3b 64 64 128 64 64 3c 64 64 128 64 64 3d 64 64 128 64 64 3e 64 64 128 64 64 3f 64 64 64 64 64 3g 64 64 256 64 64 3h 64 64 64 64 64 DMSO - - - - - Cip 1 1 8 1 nd Flu nd nd nd nd 0,25 * (-): không có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm; ** (nd): không thực hiện; Cip: ciprofloxacin; Flu: fluconazol; E: Escherichia coli; MS: Staphylococcus aureus; MR: taphylococcus aureus đề kháng methicillin; S: Streptococcus faecalis, C: Candida albicans 2. Vijesh A, Isloor AM, Shetty P, et al (2013). New pyrazole KẾT LUẬN derivatives containing 1, 2, 4-triazoles and benzoxazoles as Bằng phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa potent antimicrobial and analgesic agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 62:410-415. 3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on 3. Gouda MA, Eldien HF, Girges MM, et al (2016). Synthesis and và aldehyd thơm/ dị vòng thơm, nhóm nghiên antitumor evaluation of thiophene based azo dyes incorporating pyrazolone moiety. Journal of Saudi Chemical cứu đã tổng hợp được 8 dẫn chất 4-benzyliden- Society, 20(2):151-157. 3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on 4. Dube PN, Bule SS, Ushir YV, et al (2015). Synthesis of novel 5- (2a-2h). Sau đó tiếp tục khử hoá bằng natri methyl pyrazol-3-one derivatives and their in vitro cytotoxic evaluation. Medicinal Chemistry Research, 24(3):1070-1076. borohydrid để tạo ra sản phẩm 4-benzyl-3- 5. Ma R, Zhu J, Liu J, et al (2010). Microwave-assisted one-pot methyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5-ol (3a- synthesis of pyrazolone derivatives under solvent-free 3h). Hiệu suất tổng hợp tương đối cao, thời gian conditions. Molecules, 15(5):3593-3601. 6. Nguyễn Thanh Thanh Hằng, Trần Thị Mỹ Oanh, Phạm Cảnh phản ứng ngắn và các sản phẩm tinh chế dễ Em, Phạm Ngọc Tuấn Anh, Trương Ngọc Tuyền (2017). Tổng dàng. Hầu hết các sản phẩm (3a-3h) đều cho hợp và đánh giá hoạt tính kháng khuẩn của một số dẫn chất hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn tốt. Nghiên pyrazolon. Dược Học, 57(496):33-37. 7. Phan Tiểu Long, Phan Tuyết Minh, Dương Bằng Vũ, Đào Tiến cứu này là tiền đề để tiếp tục tổng hợp các dẫn Phát, Trương Ngọc Tuyền (2021). Tổng hợp và thử hoạt tính chất của khung pyrazol-5-on/ol nhằm hướng tới kháng khuẩn, kháng nấm của các dẫn chất thế ở vị trí 4 của 3-methyl-1-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazol-5(4H)-on. Y Học Thành mục tiêu thử các hoạt tính sinh học khác của Phố Hồ Chí Minh, 25(2):65-72. nhóm cấu trúc này. TÀI LIỆU THAM KHẢO Ngày nhận bài báo: 14/04/2021 1. Vijesh A, Isloor AM, Isloor S, et al (2011). Synthesis of some Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/06/2021 new pyrazolone derivatives as potent antimicrobial agents. Der Pharma Chemica, 3(4):454-463. gày bài báo được đăng: 20/08/2021 B - Khoa học Dược 61
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
34=>1