U nguyên bào thận điều trị tại Bệnh viện nhi Trung ương theo phác đồ SIOP 2001

TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 1<br /> <br /> U NGUYÊN BÀO THẬN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI<br /> TRUNG ƯƠNG THEO PHÁC ĐỒ SIOP 2001<br /> Trần Đức Hậu<br /> Bệnh viện Nhi Trung ương<br /> TÓM TẮT<br /> Mục đích: Đánh giá kết quả điều trị và khả năng áp dụng của phác đồ SIOP 2001. Phương<br /> pháp: Áp dụng phác đồ SIOP 2001 cho tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn. Kết quả:<br /> Từ 7 -2008 đến 11-2011 có 56 bệnh nhân được nghiên cứu. 42 bệnh nhân được chẩn đoán<br /> xác định u nguyên bào thận, 5 được phẫu thuật ngay và 37 điều trị hóa chất trước phẫu thuật,<br /> giai đoạn sau phẫu thuật là: I: 14, II: 16 và III: 7. Đến 30-6-2012, 4 bệnh nhân tử vong, 2 tái<br /> phát và 1 bỏ điều trị. Chẩn đoán hình ảnh đúng với giải phẫu bệnh 39/50 bệnh nhân (78%).<br /> Điều trị hóa chất trước phẫu thuật làm hạ thấp giai đoạn: 37,8% bệnh nhân ở giai đoạn I, thấp<br /> hơn các nghiên cứu của SIOP đạt khoảng 60%. 8 bệnh nhân (19%) dùng doxorubicin và tia<br /> xạ. 85,4% bệnh nhân đang sống khỏe mạnh ( theo dõi 6-46 tháng, trung bình 26 tháng). Kết<br /> luận: Phác đồ SIOP 2001 có thể áp dụng được và có kết quả tương đối tốt, tuy vậy cần theo<br /> dõi dài hơn.<br /> Từ khóa: U nguyên bào thận, phác đồ SIOP 2001, điều trị hóa chất trước phẫu thuật.<br /> 1. ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> U nguyên bào thận là bệnh thường gặp nhất<br /> trong các ung thư thận ở trẻ em, chiếm 85% các<br /> bệnh ác tính ở thận ở bệnh nhân dưới 18 tuổi. Tại<br /> Bệnh viện Nhi Trung ương, hai phác đồ phổ biến<br /> trên thế giới là NWTS 5 và SIOP 2001 đã được<br /> áp dụng để điều trị. Việc áp dụng phác đồ NWTS<br /> 5 đã cho kết quả tốt (1). Trong khuôn khổ hợp tác<br /> quốc tế với dự án của Đại học Lund, Thụy Điển,<br /> chúng tôi áp dụng phác đồ SIOP 2001 nhằm tìm<br /> ra phác đồ điều trị phù hợp nhất với hoàn cảnh<br /> của Việt Nam.<br /> 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> Thời gian nghiên cứu từ tháng 7-2008 đến hiện<br /> tại với phương pháp tiến cứu, mô tả và theo dõi<br /> dọc theo phác đồ SIOP 2001. Đối tượng là tất cả<br /> các bệnh nhân tuổi từ 0-18 tuổi, vào điều trị tại<br /> Bệnh viện Nhi Trung ương, chưa điều trị đặc hiệu<br /> với chẩn đoán ung thư thận trước đó, được chẩn<br /> <br /> 54<br /> <br /> đoán hình ảnh là u nguyên bào thận hoặc được<br /> chẩn đoán giải phẫu bệnh là u nguyên bào thận<br /> sau phẫu thuật nếu bệnh nhân được phẫu thuật<br /> ngay mà không điều trị hóa chất trước.<br /> Phác đồ SIOP 2001 và các bước áp dụng:<br /> Tất cả bệnh nhân có khối u ở thận hoặc nghi<br /> ngờ u thận trên lâm sàng được làm siêu âm và<br /> CT ổ bụng. Bác sĩ chẩn đoán hình ảnh sẽ kết luận<br /> là u nguyên bào thận hay bệnh khác của thận ( u<br /> thận khác, bệnh ác tính khác hoặc bệnh khác) và<br /> phân giai đoạn làm 3 nhóm: giai đoạn I-III (không<br /> thể phân biệt giữa các giai đoạn I,II và III bằng<br /> chẩn đoán hình ảnh), IV và V (u ở cả 2 thận). Nếu<br /> chẩn đoán hình ảnh là u nguyên bào thận, bệnh<br /> nhân sẽ được điều trị hóa chất trước phẫu thuật.<br /> Với các bệnh nhân ở giai đoạn I-III, điều trị hóa<br /> chất trong 4 tuần với vincristine và actinomycin<br /> D. Bệnh nhân ở giai đoạn IV được điều trị trong 6<br /> tuần với vincristine, actinomycin D và doxorubicin.<br /> Bệnh nhân ở giai đoạn V sẽ được điều trị theo giai<br /> đoạn cao nhất của 1 trong 2 thận. Sau đợt điều trị<br /> <br /> PHẦN NGHIÊN CỨU<br /> hóa chất này, bệnh nhân sẽ được phẫu thuật cắt u<br /> và thận tổn thương. Chế độ điều trị sau phẫu thuật<br /> phụ thuộc vào giai đoạn và tính chất mô bệnh học<br /> của khối u sau điều trị hóa chất. Các đánh giá này<br /> cho phép nhìn nhận về đáp ứng với các thuốc hóa<br /> chất của khối u.<br /> Các bệnh nhân dưới 6 tháng tuổi, hoặc có khối<br /> u bị vỡ khi được chẩn đoán, trong quá trình điều trị<br /> hóa chất trước phẫu thuật, hoặc tiến triển nhanh,<br /> hoặc có chẩn đoán hình ảnh là bệnh ác tính khác<br /> ở thận sẽ được phẫu thuật ngay.<br /> Các bệnh nhân có kết quả giải phẫu bệnh là u<br /> nguyên bào thận được điều trị tiếp, theo dõi theo<br /> phác đồ SIOP 2001. Các bệnh nhân có chẩn đoán<br /> khác được loại ra khỏi nghiên cứu và chỉ được<br /> tính vào các thống kê đánh giá độ chính xác của<br /> chẩn đoán hình ảnh.<br /> Phân loại mô bệnh học: u nguyên bào thận sau<br /> điều trị hóa chất trước phẫu thuật được phân loại<br /> thành 9 dạng và chia làm 3 nhóm nguy cơ: thấp,<br /> vừa và cao.<br /> Tình trạng sức khỏe bệnh nhân được chia theo<br /> 4 nhóm: sống khoẻ mạnh không có bệnh, sống<br /> thêm toàn bộ, tái phát và tử vong.<br /> Số liệu được xử lý bằng chương trình EPI-Ifo.<br /> Thời gian sống khoẻ mạnh không bệnh ước tính<br /> theo phương pháp Kaplan-Meier với biểu đồ vẽ<br /> bằng chương trình SPSS.<br /> 3. KẾT QUẢ<br /> Bệnh nhân và chẩn đoán: từ 1-7-2008 đến<br /> 30-11-2011 có 56 bệnh nhân được điều trị theo<br /> phác đồ SIOP 2011 và được theo dõi đến ngày<br /> 30-6-2012. Trong đó 5 bệnh nhân đã được phẫu<br /> thuật ngay do có chẩn đoán hình ảnh là khối u vỡ<br /> trong thận (2) và không phải u nguyên bào thận<br /> <br /> (3) với 1 ở giai đoạn I, 3 ở giai đoạn II và 1 ở giai<br /> đoạn III, cả 5 có mô bệnh học nguy cơ trung bình.<br /> 51 bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu<br /> thuật, trong số này có 2 bệnh nhân bỏ điều trị, 4<br /> bệnh nhân tử vong: 1 do viêm phổi, 1 do shock<br /> phản vệ với thuốc kháng sinh khi có nhiễm trùng, 2<br /> do bệnh tiến triển. 45 bệnh nhân được phẫu thuật<br /> và chẩn đoán mô bệnh học, giai đoạn sau điều trị<br /> hóa chất trước phẫu thuật. Trong số này 37 bệnh<br /> nhân có chẩn đoán xác định là u nguyên bào thận,<br /> 8 bệnh nhân có chẩn đoán khác: 4 sarcoma tế<br /> bào sáng của thận, 1 u nguyên bào thần kinh, 1<br /> u trung bì phôi, 2 u dạng rhabdoid (dạng cơ vân)<br /> của thận. Phân loại giai đoạn của 37 bệnh nhân<br /> này trước điều trị hóa chất có 34 ở giai đoạn I-III,<br /> 2 ở giai đoạn IV và 1 ở giai đoạn V và sau điều<br /> trị hóa chất là 14 ở giai đoạn I (37,8%) 16 giai<br /> đoạn II (43,2%)và 7 ở giai đoạn III (19%), trong<br /> đó 2 bệnh nhân ở giai đoạn IV trở thành giai đoạn<br /> III. Phân loại mô bệnh học sau điều trị hóa chất: 5<br /> bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao (13,5%), 32<br /> bệnh nhân nguy cơ trung bình (86,5%).<br /> Chẩn đoán hình ảnh phù hợp với chẩn đoán<br /> giải phẫu bệnh trong 39/50 trường hợp (78%).<br /> Tổng cộng có 42 bệnh nhân có chẩn đoán giải<br /> phẫu bệnh là u nguyên bào thận được điều trị theo<br /> phác đồ SIOP 2001. Tính đến hết tháng 6 năm<br /> 2012, có 4 bệnh nhân tử vong, 2 bệnh nhân tái<br /> phát đang được điều trị tiếp và 1 bỏ điều trị sau<br /> khi được điều trị hóa chất trước phẫu thuật, được<br /> chẩn đoán ở giai đoạn III và mô bệnh học nguy cơ<br /> cao sau phẫu thuật.<br /> Kết quả chung về điều trị: có 41/42 bệnh nhân<br /> được điều trị đầy đủ theo phác đồ, trong đó 35<br /> bệnh nhân đang sống khỏe mạnh không bệnh, đạt<br /> tỉ lệ 85,4%, 37 bệnh nhân đang sống, tỉ lệ sống<br /> thêm toàn bộ là 90,2%.<br /> <br /> 55<br /> <br /> TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 1<br /> <br /> Biểu đồ 1. Tỉ lệ sống thêm toàn bộ (OS = overall survival, đường phía trên) và<br /> sống khỏe mạnh không bệnh (EFS = event free survival, đường phía dưới).<br /> Kết quả theo giai đoạn: tất cả 17 bệnh nhân ở<br /> giai đoạn I đều đang sống khỏe mạnh. 19 bệnh<br /> nhân ở giai đoạn II có 3 bệnh nhân tái phát, trong<br /> đó 1 đã tử vong, tỉ lệ sống khỏe mạnh là 84,2%. 8<br /> bệnh nhân ở giai đoạn III có 1 bỏ điều trị ngay sau<br /> <br /> phẫu thuật, 7 bệnh nhân còn lại có 3 đã tử vong: 2<br /> sau tái phát và 1 do bệnh tiến triển nặng, tỉ lệ sống<br /> khỏe mạnh là 57,1%. Kết quả khác biệt giữa các<br /> nhóm có ý nghĩa thống kê với p = 0,017.<br /> <br /> Biểu đồ 2. Tỉ lệ sống khỏe mạnh theo giai đoạn I, II và III, ước tính theo Kaplan-Meier<br /> <br /> 56<br /> <br /> PHẦN NGHIÊN CỨU<br /> Kết quả theo mô bệnh học: 5 bệnh nhân thuộc<br /> nhóm nguy cơ cao có 1 bỏ điều trị, 2 sống khỏe<br /> mạnh, 2 tử vong. 37 bệnh nhân thuộc nhóm nguy<br /> cơ trung bình, có 2 bệnh nhân đã tử vong và 2<br /> <br /> bệnh nhân tái phát đang được điều trị . Tỉ lệ sống<br /> khỏe mạnh tương ứng là 50% và 89,2%, sự khác<br /> biệt có ý nghĩa thống kê với p= 0,0182.<br /> <br /> Biểu đồ 3. Tỉ lệ sống khỏe mạnh theo phân loại mô bệnh học: cao và trung bình<br /> Các biến chứng, tai biến trong điều trị:<br /> Có 1 bệnh nhân tử vong do sốc phản vệ với<br /> kháng sinh khi có viêm phổi trong giai đoạn điều trị<br /> hóa chất trước phẫu thuật.<br /> Không có bệnh nhân nào bị suy gan, thận hoặc<br /> các hệ cơ quan khác. Có 5 bệnh nhân có sốt giảm<br /> bạch cầu hạt hoặc chỉ có giảm bạch cầu hạt đơn<br /> thuần và phải hoãn điều trị hóa chất, chiếm tỉ lệ<br /> 12,2 %.<br /> 4. BÀN LUẬN<br /> Về kết quả điều trị: với thời gian theo dõi trung<br /> bình 26 tháng, ngắn nhất 6 tháng, dài nhất 46<br /> tháng, tỉ lệ sống khỏe mạnh không bệnh đạt 85.4%.<br /> Kết quả này thấp hơn so với các nước phát triển<br /> áp dụng phác đồ SIOP 2001: 85-90% bệnh nhân<br /> ở thời điểm 5 năm, ước tính theo Kaplan-Meier<br /> (2). Điều này có thể được giải thích một phần bởi<br /> sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật, tỉ lệ bệnh<br /> nhân ở giai đoạn I của chúng tôi là thấp hơn và<br /> ở giai đoạn II là cao hơn so với số liệu của SIOP.<br /> Các nước đang phát triển khi áp dụng phác đồ<br /> <br /> SIOP 2001 có kết quả thấp hơn chúng tôi: 72,7%<br /> bệnh nhân không có biểu hiện bệnh với thời gian<br /> theo dõi gần tương tự (3) đồng thời cũng ghi nhận<br /> nhiều tai biến, tác dụng phụ do hóa chất hơn (4).<br /> Trong phác đồ nghiên cứu SIOP 2001, các<br /> bệnh nhân ở giai đoạn II, nguy cơ trung bình được<br /> phân nhóm ngẫu nhiên thành 2 nhóm có sử dụng<br /> doxorubicin và không dùng. Chúng tôi quyết định<br /> không phân nhóm ngẫu nhiên và không sử dụng<br /> doxorubicin cho tất cả bệnh nhân vì các nghiên<br /> cứu trước đó của SIOP chưa khẳng định lợi ích<br /> của doxorubicin với những bệnh nhân này, tuy<br /> rằng không phải là phân nhóm ngẫu nhiên (5). Kết<br /> quả công bố ở hội nghị SIOP 2011 cho thấy cách<br /> tiếp cận của chúng tôi là đúng khi số liệu mới nhất,<br /> đủ độ tin cậy khẳng định những bệnh nhân này<br /> không cần dùng doxorubicin vẫn có kết quả điều trị<br /> tương đương các bệnh nhân có sử dụng (6), qua<br /> đó giảm nguy cơ bị suy tim xung huyết sau này.<br /> Sự khác biệt về kết quả điều trị giữa các giai<br /> đoạn I,II và III cũng như tính chất mô bệnh học sau<br /> điều trị hóa chất trước phẫu thuật có kết quả khác<br /> <br /> 57<br /> <br /> TẠP CHÍ NHI KHOA 2013, 6, 1<br /> biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,017 và 0,0248.<br /> Như vậy giai đoạn và mô bệnh học có ý nghĩa tiên<br /> lượng với kết quả điều trị.<br /> So với các kết quả của SIOP, sau điều trị hóa<br /> chất trước phẫu thuật, chúng tôi có tỉ lệ bệnh nhân<br /> ở giai đoạn I thấp hơn (37,8% so với 54-62%),<br /> giai đoạn II cao hơn (43,2% so với 20-22%) và<br /> giai đoạn III là tương đương (19% so với 17-20%).<br /> Mục đích của SIOP là làm “hạ giai đoạn” của bệnh<br /> nhân sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật để<br /> làm giảm tỉ lệ bệnh nhân phải dùng doxorubicin<br /> và tia xạ (7). Nghiên cứu trước đây của chúng tôi<br /> cho thấy bệnh nhân đến viện Nhi ở các giai đoạn<br /> muộn hơn so với ở các nước phát triển. Các bệnh<br /> nhân ở giai đoạn I có tổng liều thuốc và thời gian<br /> điều trị ít hơn còn ở giai đoạn II và III cao hơn so<br /> với phác đồ NWTS 5 của Mỹ, tuy vậy so sánh thực<br /> sự là rất khó vì giai đoạn theo SIOP là sau khi đã<br /> được điều trị hóa chất trước phẫu thuật còn theo<br /> NWTS của Mỹ là giai đoạn thực sự của bệnh nhân<br /> khi bắt đầu điều trị.<br /> So với các kết quả của SIOP (7) chúng tôi có<br /> tỉ lệ bệnh nhân ở nhóm nguy cơ thấp, trung bình<br /> thấp hơn ( 0%, 86,5% so với 3%, 90%) và nguy cơ<br /> cao cao hơn ( 13,5% so với 7%).<br /> Các biến chứng và tai biến: có 1 bệnh nhân<br /> tử vong do shock phản vệ với thuốc kháng sinh<br /> khi điều trị viêm phổi. Chúng tôi nhìn nhận đây là<br /> trường hợp tử vong liên quan đến điều trị nhưng<br /> không do bệnh ác tính tiến triển hoặc tai biến của<br /> điều trị hóa chất. Không có tai biến, biến chứng<br /> nặng nào do điều trị hóa chất được ghi nhận trong<br /> thời gian nghiên cứu.<br /> Về việc áp dụng phác đồ SIOP 2001 trong hoàn<br /> cảnh Việt Nam: để áp dụng phác đồ này, đòi hỏi<br /> bác sĩ chẩn đoán hình ảnh có kiến thức chuyên<br /> sâu và kinh nghiệm, trong khi u nguyên bào thận<br /> không phải là bệnh thường gặp. Các bác sĩ có kinh<br /> nghiệm của khoa chẩn đoán hình ảnh đưa ra chẩn<br /> đoán là u nguyên bào thận hay bệnh lý khác của<br /> thận (u thận khác, bệnh ác tính khác hoặc bệnh<br /> khác) so với kết quả giải phẫu bệnh chính xác với<br /> 78% trường hợp. Chúng tôi nhìn nhận kết quả này<br /> <br /> 58<br /> <br /> là chấp nhận được do số liệu của SIOP cho thấy ở<br /> các trung tâm lớn của họ việc chẩn đoán hình ảnh<br /> đúng 95% hoặc thấp hơn so với kết quả giải phẫu<br /> bệnh (8). Ngoài ra, theo thống kê ở các nước phát<br /> triển, u nguyên bào thận chiếm 85% các ung thư<br /> thận, trong khi trong cùng thời gian, tại Bệnh viện<br /> Nhi Trung ương, theo kết quả giải phẫu bệnh, u<br /> nguyên bào thận chỉ chiếm 76% các ung thư thận.<br /> Việc phát triển áp dụng rộng rãi ở các trung tâm<br /> khác sẽ có nhiều khó khăn với chẩn đoán hình<br /> ảnh, bước đầu tiên áp dụng phác đồ. Khi bệnh<br /> nhân không được phẫu thuật do bỏ điều trị, bệnh<br /> nặng hơn hoặc tử vong sẽ không có chẩn đoán<br /> xác định, nếu tỉ lệ này lớn cũng sẽ ảnh hưởng<br /> đến việc đánh giá hiệu quả của phác đồ. Trong<br /> 51 bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu<br /> thuật, có 6 bệnh nhân không được phẫu thuật và<br /> không có chẩn đoán xác định do bỏ điều trị hoặc<br /> tử vong, chiếm tỉ lệ 7,84%.<br /> 5. KẾT LUẬN<br /> Phác đồ SIOP 2001 áp dụng tại Bệnh viện Nhi<br /> Trung ương tuy gặp một số khó khăn khi thực<br /> hiện nhưng có thể vượt qua được và đã thực hiện<br /> tương đối thành công trong vài năm qua. Cần có<br /> thời gian theo dõi dài hơn để đánh giá chính xác<br /> hiệu quả điều trị. Kết quả điều trị ban đầu chưa<br /> cao như ở các nước phát triển nhưng cũng rất khả<br /> quan, là cơ sở để có thể cân nhắc áp dụng mở<br /> rộng ở nhiều bệnh viện khác.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1. Trần Đức Hậu, Nguyễn Công Khanh<br /> (2006). Kết quả bước đầu điều trị u nguyên bào<br /> thận tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Tạp chí Nhi<br /> khoa, số đặc biệt, trang 293.<br /> 2. Pritchard-Jones K, Pritchard J. (2004)<br /> “Success of clinical trials in childhood Wilms’<br /> tumour around the world”. The Lancet; 364: 14681470.<br /> 3. Moreira C, Nachef MN, Ziamati S et al<br /> <br />