Xác định týp HPV trong các tổn thương ung thư vùng mũi họng

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> XÁC ĐỊNH TÝP HPV TRONG CÁC TỔN THƯƠNG UNG THƯ<br /> VÙNG MŨI HỌNG<br /> Nguyễn Thị Ngọc Dung *, Lê Thanh Lâm **<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề: Gần đây có nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới nhận thấy có sự liên quan giữa ung thư<br /> vùng mũi họng với việc nhiễm các dạng virus HPV có khả năng sinh ung cao tại vùng này.<br /> Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát sự liên quan và xác định týp HPV trong các tổn thương ung thư biểu mô tế<br /> bào gai (UTBMTBG) vùng mũi họng tại khoa Tai Mũi Họng bệnh viện Chợ Rẫy.<br /> Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca tiến hành trên 47 trường hợp có tổn<br /> thương UTBMTBG vùng mũi họng được điều trị tại khoa Tai Mũi Họng bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 1/2011<br /> đến tháng 10/2011.<br /> Kết quả: 70% bệnh nhân ở độ tuổi 50-64. Tỉ lệ nam : nữ = 8,4 : 1. Phát hiện được HPV trong mô u (8,5%).<br /> 4 týp HPV trong mô u là 16, 18, 35, và 1 týp không xác định. Đặc điểm mô học của các tổn thương có HPV (+) là<br /> biệt hóa kém (75%), không sừng hóa (100%). Không trường hợp HPV (+) nào có tiền căn bị u nhú tại chỗ. 50%<br /> tổn thương HPV (+) là ở họng miệng. 100% tổn thương HPV (+) ở giai đoạn T1 hoặc T2.<br /> Kết luận: Phát hiện được HPV trong mô u với các týp được biết có khả năng sinh ung cao là 16, 18, 35. Sự<br /> nhiễm HPV có thể liên quan với UTBMTBG vùng mũi họng.<br /> Từ khóa: Týp HPV, HPV (+), độc lực cao, ung thư vùng mũi họng.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> IDENTIFYING TYPE OF HPV IN NASAL CAVITY AND PHARYNGEAL CANCER<br /> Nguyen Thi Ngoc Dung, Le Thanh Lam<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 1 - 2013: 6 - 10<br /> Background: Recently, many studies on the world recognised a relationship between virulent types of HPV<br /> infection and nasal cavity and pharyngeal cancer.<br /> Objectives: To evaluate the relationship and to identify type of HPV in squamous cell carcinoma lesions of<br /> nasal cavity and pharynx in otorhinolaryngology department of Cho Ray hospital.<br /> Method: A case series study perform on 47 cases of squamous cell carcinoma lesions of nasal cavity and<br /> pharynx in otorhinolaryngology department of Cho Ray hospital from 1/2011 to 10/2011.<br /> Results: 70% patients in the age 50-64. Male : female = 8.4 : 1. 8.5 % cases are HPV (+). Identified types of<br /> HPV are 16, 18, 35, and one unknown. Histologic findings of HPV (+) cases are low differentiated (75%), non<br /> keratonized (100%). No HPV (+) cases have past history of local papillomatosis. 50% HPV (+) in oropharynx.<br /> 100% HPV (+) cases in T1 or T2 stage.<br /> Conclusion: We found HPV in lesion tissue with known virulent types: 16, 18, 35. There may be a<br /> relationship between HPV infection and squamous cell carcinoma of nasal cavity and pharynx.<br /> Key words: Type of HPV, HPV (+), virulent, nasal cavity and pharyngeal cancer.<br /> * BM Tai Mũi Họng ĐH Y Dược TPHCM, BM Tai Mũi Họng ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch<br /> ** BV Tai Mũi Họng TPHCM<br /> Tác giả liên lạc: BS Lê Thanh Lâm<br /> ĐT: 01697514603<br /> Email: thanhlamxu@yahoo.com<br /> <br /> 6<br /> <br /> Chuyên Đề Tai Mũi Họng – Mắt<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> <br /> 10/2011.<br /> <br /> Các ung thư vùng đầu mặt cổ thường xuất<br /> phát từ niêm mạc lót vùng ổ miệng, hầu, mũi<br /> xoang và thanh quản. Thường gặp nhất là ung<br /> thư biểu mô tế bào gai (95%) với mức độ biệt hóa<br /> rất dao động, từ thấp đến cao(1,7). Trước đây,<br /> nguyên nhân hàng đầu gây nên các ung thư này<br /> được cho là thuốc lá và rượu bia, nhưng trong<br /> khoảng 20 năm gần đây có nhiều công trình<br /> nghiên cứu trên thế giới nhận thấy có sự gia tăng<br /> về xuất độ của các ung thư biểu mô tế bào gai<br /> vùng họng miệng (đặc biệt là amiđan và đáy<br /> lưỡi)(2,3,6,7,10). Điều đặc biệt là đa số các bệnh nhân<br /> này không có tiền sử dùng thuốc lá và bia rượu<br /> hoặc chỉ dùng rất ít không đáng kể. Thay vào đó,<br /> người ta phát hiện ra rằng phần lớn những bệnh<br /> nhân này lại bị nhiễm các dạng virus HPV có<br /> khả năng sinh ung cao. Thêm vào đó, những<br /> bệnh nhân có HPV (+) thì lại có tiên lượng tốt<br /> hơn những bệnh nhân còn lại vì đáp ứng tốt hơn<br /> đối với xạ và hóa trị(4,78).<br /> <br /> Tiêu chuẩn chọn bệnh<br /> <br /> Trên thế giới đã có nhiều cuộc nghiên cứu<br /> góp phần thay đổi quan niệm về bệnh nguyên,<br /> bệnh sinh, phương pháp điều trị, tiên lượng của<br /> các ung thư có kết hợp với HPV. Thế nhưng ở<br /> nước ta vấn đề này vẫn còn rất mới mẻ và chưa<br /> được quan tâm nhiều. Do đó, chúng tôi thực<br /> hiện nghiên cứu này với mong muốn có 1 nhận<br /> định rõ hơn về các loại ung thư vùng mũi họng<br /> thường gặp và khảo sát sự kết hợp với HPV khi<br /> nó xảy ra ở người Việt Nam, nhằm góp phần vào<br /> việc phòng ngừa, chẩn đoán sớm, điều trị thích<br /> hợp và giảm tỉ lệ tử vong của bệnh.<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Tất cả các trường hợp có UTBMTBG vùng<br /> mũi họng có kết quả giải phẫu bệnh (GPB).<br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ<br /> Không khảo sát các trường hợp không có kết<br /> quả GPB, hoặc không tiếp cận được lam GPB.<br /> Không khảo sát các trường hợp có chẩn đoán<br /> GPB khác.<br /> Không khảo sát các ung thư vòm, thanh<br /> quản.<br /> Không khảo sát các ung thư của tuyến nước<br /> bọt.<br /> Không khảo sát các trường hợp đã hóa, xạ trị<br /> trước đó.<br /> <br /> Cách thu thập và đánh giá số liệu<br /> Dùng biểu mẫu thu thập số liệu.<br /> Khám + cận lâm sàng (nội soi mũi họng,<br /> CTscan) để đánh giá tổn thương và phân độ<br /> TNM.<br /> GPB: Sau khi bệnh nhân đã được sinh thiết<br /> hoặc phẫu thuật và có kết quả GPB là<br /> UTBMTBG, mẫu mô đã đóng sáp của bệnh nhân<br /> sẽ được cắt tiếp 6 lát (slide) (kích thước # 5 µm).<br /> Slide thứ nhất sẽ được nhuộm màu và dàn lên<br /> lam để đọc xác định lại 1 lần nữa về mặt GPB. 5<br /> slide tiếp theo sẽ được gửi đến phòng xét<br /> nghiệm Nam Khoa Biotek để thực hiện PCR xác<br /> định týp HPV.<br /> PCR: Xác định có HPV trong tổn thương hay<br /> không và định týp HPV.<br /> <br /> Mục tiêu nghiên cứu<br /> <br /> KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br /> <br /> Khảo sát sự liên quan và xác định týp HPV<br /> trong các tổn thương UTBMTBG vùng mũi họng<br /> tại khoa Tai Mũi Họng bệnh viện Chợ Rẫy.<br /> <br /> Đa số bệnh nhân có tổn thương ung thư<br /> vùng mũi họng là ở độ tuổi 50-64. Trung bình là<br /> 55,7. Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận có<br /> 14,9% (7 trường hợp) dưới 50 tuổi, trong đó bệnh<br /> nhân trẻ nhất là 27 tuổi, điều này khác với các y<br /> văn trước đây (đối tượng của bệnh là trong độ<br /> tuổi trung niên trở lên) nhưng lại phù hợp với<br /> các nghiên cứu gần đây trên thế giới.<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG–PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br /> Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca tiến hành trên<br /> 47 trường hợp có tổn thương UTBMTBG vùng<br /> mũi họng được điều trị tại khoa Tai Mũi Họng<br /> bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 1/2011 đến tháng<br /> <br /> Chuyên Đề Tai Mũi Họng – Mắt<br /> <br /> 7<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Tỉ lệ nam: nữ = 8,4 : 1 nói lên tính ưu thế về<br /> giới của bệnh.<br /> Chúng tôi dùng PCR để phát hiện DNA<br /> HPV trong mô u, đây là 1 phương pháp có độ<br /> nhạy và độ đặc hiệu cao hơn hẳn so với các<br /> phương pháp khác. Hơn nữa, chúng tôi còn<br /> kiểm soát kết quả bằng â-globin (được xem là<br /> marker về chất lượng của mẫu DNA, cũng<br /> như tính tin cậy của kết quả PCR), nghĩa là<br /> mẫu nào có kết quả PCR (+) với β-globin thì<br /> mới tiếp tục được xem xét. Trong nghiên cứu<br /> này, chúng tôi đã phải loại 1 mẫu vì kết quả βglobin (-). Như vậy, chúng tôi đã tuân thủ khá<br /> nghiêm ngặt quy trình thực hiện và đánh giá<br /> PCR so với nhiều nghiên cứu khác, vì theo<br /> Kreimer_2005(13): đa số các nghiên cứu có đánh<br /> giá β-globin (hoặc marker khác có chức năng<br /> tương tự), nhưng lại không báo cáo về kết quả<br /> đó. Do đó, chúng tôi đã loại trừ được sai lầm<br /> trong khâu xử lý bệnh phẩm.<br /> Khi nói đến ung thư có liên quan với HPV,<br /> người ta thường nhắc đến 3 yếu tố: hành vi tình<br /> dục nguy cơ cao (quan hệ tình dục đường<br /> miệng), phơi nhiễm với HPV (phát hiện bằng xét<br /> nghiệm máu), và nhiễm HPV tại chỗ (xác định<br /> bằng việc tìm ADN HPV tại chỗ). Nghiên cứu<br /> của chúng tôi chỉ tập trung vào 1 yếu tố là sự<br /> nhiễm HPV, và kiểm tra trong lam giải phẫu<br /> bệnh của mô u. Như vậy sẽ đảm bảo rằng mô<br /> được xét nghiệm thực sự là mô ung thư.<br /> Bảng 1: Tỷ lệ HPV.<br /> HPV<br /> +<br /> Tổng số<br /> <br /> n<br /> 43<br /> 4<br /> 47<br /> <br /> %<br /> 91,5<br /> 8,5<br /> 100<br /> <br /> Chúng tôi phát hiện được HPV trong mô u,<br /> tỉ lệ là 8,5% (4 ca), kết quả này thấp hơn các<br /> nghiên cứu khác trên thế giới (Kreimer 2005:<br /> 26%, Umudum 2005: 15,4%, Gillison 2000:<br /> 24,5%)(6,13,26). Nguyên nhân có thể là do mẫu<br /> nghiên cứu của chúng tôi còn ít, đa dạng, và<br /> chưa lấy nhiều nơi trên khối u.<br /> Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận được 4<br /> týp HPV trong mô u là 16, 18, 35, và 1 týp không<br /> <br /> 8<br /> <br /> xác định, trong đó có týp 16, 18, 35 là các týp có<br /> khả năng sinh ung cao đã được báo cáo trong<br /> nhiều nghiên cứu. Theo nhiều nghiên cứu thì các<br /> týp có độc lực cao này thường xuyên có mặt<br /> trong các mẫu mô u và chiếm tỉ lệ cao, đặc biệt là<br /> týp 16 nhưng có thể do mẫu nghiên cứu của<br /> chúng tôi còn ít và đa dạng nên không thấy rõ<br /> được ưu thế của týp HPV bị nhiễm nào. Ngoài ra<br /> chúng tôi không ghi nhận được trường hợp nào<br /> có sự đa nhiễm các týp HPV.<br /> Bảng 2: Vị trí.<br /> Týp HPV<br /> Không xác định<br /> 16<br /> 18<br /> 35<br /> <br /> n<br /> 1<br /> 1<br /> 1<br /> 1<br /> <br /> %<br /> 25<br /> 25<br /> 25<br /> 25<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 4<br /> <br /> 100<br /> <br /> Vị trí<br /> Hạ họng<br /> Họng miệng<br /> Mũi xoang<br /> Họng miệng<br /> <br /> D’Souza 2007: HPV 16 chiếm 72% carcinôm<br /> họng miệng(2).<br /> Kreimer 2005(13): HPV 16 chiếm 30.9%<br /> carcinôm họng miệng, 16% ở ổ miệng và 16.6% ở<br /> thanh quản và hạ họng, còn HPV 18 có tỉ lệ ít<br /> hơn hẳn và thấy ở ổ miệng và thanh quản-hạ<br /> họng, ít thấy ở họng miệng. Riêng týp 35 cũng<br /> được báo cáo thuộc nhóm có độc lực cao nhưng<br /> rất ít thấy trong các tổn thương carcinôm ở vùng<br /> đầu mặt cổ. Phân tích này cũng ghi nhận hiện<br /> tượng đa nhiễm các týp HPV chiếm tỉ lệ thấp<br /> 3,6%, và chủ yếu là nhiễm HPV 16 chung với 1<br /> týp khác.<br /> Gillison_2000: HPV 16 chiếm 22% carcinôm<br /> ĐMC, các týp khác chiếm tỉ lệ thấp hơn nhiều<br /> bao gồm: 11, 18, 31, 33, không thấy có týp 35<br /> nhưng thấy có đa nhiễm týp 16 + týp 31(3).<br /> Việc HPV 18, loại týp HPV sinh ung thường<br /> gặp thứ 2 sau týp 16, rất ít thấy ở carcinôm họng<br /> miệng, đã được khẳng định trong tất cả các<br /> nghiên cứu lớn, gợi ý cho chúng ta rằng bên<br /> cạnh sự nhiễm HPV, loại týp HPV bị nhiễm<br /> cũng thay đổi tùy theo phân vùng giải phẫu.<br /> Điều này được giải thích là do khác biệt về mô<br /> học giữa các vùng và ái lực khác nhau đối với<br /> từng loại mô cũng như đặc tính riêng biệt của<br /> các týp HPV. Theo Kreimer 2005(5) thì HPV 16 có<br /> <br /> Chuyên Đề Tai Mũi Họng – Mắt<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> ái lực cao với vùng tiếp giáp phức tạp giữa biểu<br /> mô gai và mô lympho ở amiđan giống như ái lực<br /> cao với vùng tiếp giáp biểu mô trụ – biểu mô gai<br /> ở cổ tử cung, do đó amiđan hay bị nhiễm HPV.<br /> Thêm vào đó, tại các khe amiđan có sự xâm nhập<br /> sâu của biểu mô gai vào tổ chức lympho, càng<br /> tạo điều kiện cho HPV xâm nhập vào lớp màng<br /> đáy của biểu mô gai để gây bệnh. Còn HPV 18<br /> thì lại ưa thích mô tuyến, nó là týp HPV chủ yếu<br /> trong các carcinôm tuyến ở cổ tử cung. Ngoài ra,<br /> người ta cũng thấy rằng nhiễm HPV 18 ít có khả<br /> năng trở thành dai dẳng như nhiễm HPV 16.<br /> Bảng 3: Tiền căn u nhú<br /> <br /> HPV<br /> Tổng<br /> <br /> +<br /> <br /> Tiền căn u nhú<br /> Không<br /> Có<br /> 39<br /> 4<br /> 4<br /> 0<br /> 43<br /> 4<br /> <br /> Tổng<br /> 43<br /> 4<br /> 47<br /> <br /> Không có trường hợp nhiễm HPV nào có<br /> tiền căn u nhú tại chỗ, một số tác giả cho rằng<br /> việc tiền căn có u nhú và HPV sinh ung lại<br /> không liên quan gì với nhau, họ giải thích rằng<br /> đa số u nhú gây ra bởi các týp HPV có nguy cơ<br /> thấp như 6, 11, các týp này ít có khả năng sinh<br /> ung. Sau đó BN được chữa khỏi u nhú, sau 1 thời<br /> gian nữa mới bị carcinôm tế bào gai tại chỗ do<br /> nguyên nhân khác, do đó không phát hiện HPV<br /> trong tổn thương ung thư.<br /> Việc tất cả các tổn thương có HPV (+) đều<br /> không có sừng hóa gợi ý rằng loại virus ưa niêm<br /> mạc này có ái lực cao với tế bào carcinôm không<br /> sừng hóa hoặc sự nhiễm và hoạt động của HPV<br /> vào tế bào đã ức chế sự sừng hóa. Cần có thêm<br /> nhiều nghiên cứu để hiểu rõ hơn về điều này.<br /> Phần lớn tổn thương HPV (+) nằm ở họng<br /> miệng (50%), toàn bộ là ở amiđan giống như các<br /> nghiên cứu khác. Nhưng có thể do mẫu nghiên<br /> cứu chưa đủ lớn nên không thấy rõ được sự liên<br /> quan này.<br /> Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của<br /> Gillison_2000(6): HPV (+) chiếm 57% carcinôm ở<br /> họng miệng, qua phân tích hồi quy logistic để<br /> loại trừ các yếu tố nguy cơ khác, và với việc phát<br /> hiện DNA trong nhân tế bào u ở tất cả các giai<br /> <br /> Chuyên Đề Tai Mũi Họng – Mắt<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> đoạn của ung thư (tiền xâm lấn, xâm lấn, và hạch<br /> lympho), nghiên cứu còn kết luận rằng carcinôm<br /> họng miệng có HPV (+) (đặc biệt là týp 16) khác<br /> hẳn carcinôm có HPV (-) về giải phẫu bệnh, đặc<br /> điểm sinh học của khối u (ít đột biến gen p53),<br /> yếu tố nguy cơ (ít liên quan với thuốc lá và rượu<br /> bia), và biểu hiện lâm sàng (cải thiện tỉ lệ sống<br /> còn); hay nói cách khác đây có thể là 1 thể ung<br /> thư riêng biệt có giải phẫu bệnh và bệnh học<br /> phân tử hoàn toàn khác so với các ung thư ở<br /> vùng khác. Thêm vào đó, tác giả còn cho rằng ít<br /> có liên quan giữa HPV và carcinôm các vùng<br /> khác ngoài họng miệng và các trường hợp xác<br /> định HPV (+) bằng PCR ở các vùng đó thì ít khi<br /> cho kết quả (+) khi kiểm tra lại với các phương<br /> pháp Southern blot hoặc phối bản tại chỗ. Điều<br /> này được nhóm nghiên cứu giải thích rằng do sự<br /> quá nhạy cảm của PCR đã phát hiện cả những<br /> trường hợp nhiễm HPV muộn không liên quan<br /> đến sự phát triển của ung thư.<br /> Ngoài ra, có 1 mẫu HPV (+) nằm ở mũi<br /> xoang, vốn là vị trí trước nay ít được nghiên cứu<br /> về HPV sinh ung. Nghiên cứu của<br /> Gillison_2000(6), và của Kreimer_2005: phân tích<br /> meta 60 nghiên cứu cũng không thấy có nghiên<br /> cứu về HPV sinh ung ở mũi xoang.<br /> Cũng theo Kreimer-2005(13), 1 trong những<br /> yếu tố làm thay đổi hoặc làm thiếu chính xác tỉ lệ<br /> các vùng ung thư của đầu mặt cổ là do sự phổ<br /> biến của các khối u to, tiến triển, đa vùng. Nghĩa<br /> là u có thể nằm ở 2 vùng hoặc hơn làm khó khăn<br /> cho việc phân loại. Với sự kết hợp khám lâm<br /> sàng, nội soi, CTscan, và phẫu thuật (nếu có),<br /> chúng tôi đã hạn chế được vấn đề này bằng việc<br /> xác định chính xác hơn khởi nguồn của khối u.<br /> Nhiễm HPV thường xảy ra ở các tổn thương<br /> có giai đoạn T sớm, điều này giống 1 phần so với<br /> các nghiên cứu khác: theo Marur (2010)(7) thì các<br /> tổn thương có HPV (+) có T sớm (T1-2) và N<br /> muộn, riêng ung thư họng miệng thường xuất<br /> hiện với giai đoạn III hoặc IV.<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> Qua nghiên cứu này, chúng tôi rút ra một số<br /> <br /> 9<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> kết luận như sau:<br /> Không thấy có tỉ lệ cao nhiễm HPV trong các<br /> tổn thương UTBMTBG như cảnh báo của các<br /> nghiên cứu gần đây trên thế giới (8,5%). Có thể<br /> là do mẫu nghiên cứu còn ít, và đa dạng.<br /> <br /> 2.<br /> <br /> 3.<br /> <br /> 4.<br /> <br /> Tuy vậy vẫn thấy có vai trò của các týp HPV<br /> có độc lực cao là 16, 18, 35.<br /> Không thấy có liên quan rõ rệt giữa nhiễm<br /> HPV và vị trí ung thư, nhưng cũng cần lưu ý vị<br /> trí họng miệng.<br /> Đặc điểm mô học của các tổn thương có HPV<br /> (+) là biệt hóa kém (75%), không sừng hóa<br /> (100%).<br /> HPV 18 có thể có vai trò trong ung thư mũi<br /> xoang.<br /> Các tổn thương HPV (+) thường có giai đoạn<br /> T sớm.<br /> <br /> 5.<br /> <br /> 6.<br /> <br /> 7.<br /> 8.<br /> <br /> 9.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> <br /> 10<br /> <br /> Bailey, Byron J (2006). “Head and Neck surgery”. Head  Neck<br /> surgery – Otolaryngology 1(4): 3978-4973<br /> <br /> 10.<br /> <br /> D'Souza, G., et al (2007). “Case-control study of human<br /> papillomavirus and oropharyngeal cancer”. N Engl J Med.<br /> 356(19): 1944-56<br /> Gillison, M.L., et al (2000). “Evidence for a Causal Association<br /> Between Human Papillomavirus and a Subset of Head and<br /> Neck Cancers”. J Natl Cancer Inst,. 92(9): 709-20<br /> Gillison, M.L (2006). “Human papillomavirus and prognosis of<br /> oropharyngeal squamous cell carcinoma: implications for<br /> clinical research in head and neck cancers”. J Clin Oncol,.<br /> 24(36): 5623-5<br /> Kreimer, A.R., et al (2005). “Human papillomavirus types in<br /> head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a<br /> systematic review”. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,. 14(2):<br /> 467-75<br /> Machado, J., et al (2010). “Low prevalence of human<br /> papillomavirus in oral cavity carcinomas”. Head Neck Oncol,.<br /> 2: 6<br /> Marur, S., et al (2010). “HPV-associated head and neck cancer:<br /> a virus-related cancer epidemic”. Lancet Oncol,. 11(8): 781-9<br /> Meyer, M.S., et al (2008). “Human papillomavirus-16 modifies<br /> the association between fruit consumption and head and neck<br /> squamous cell carcinoma”. Cancer Epidemiol Biomarkers<br /> Prev,. 17(12): 3419-26<br /> Umudum H, et al (2005). “Human Papillomavirus Genome<br /> Detection by in Situ Hybridization in Fine-Needle Aspirates of<br /> Metastatic Lesions from Head and Neck Squamous Cell<br /> Carcinomas”. American Cancer Society. 1-6<br /> Westra W H, et al (2009). “Human Papillomavirus and Head<br /> and Neck Squamous Cell Carcinoma: Recent Evidence and<br /> Clinical Implications”. J Dent Res 88(4): 300-306.<br /> <br /> Chuyên Đề Tai Mũi Họng – Mắt<br /> <br />