Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
XÂY DỰNG MÔ HÌNH DỰ ĐOÁN HOẠT TÍNH<br />
ỨC CHẾ NEW DELHI METALLO-β-LACTAMASE-1 NDM-1<br />
Hà Thị Kiều Oanh*, Võ Viết Việt*, Đinh Văn Toàn*,<br />
Nguyễn Tuấn Huy*, Lê Quốc Hưng*, Mai Thành Tấn*, Thái Khắc Minh*<br />
<br />
TÓM TẮT<br />
Mở đầu: New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1) thuộc phân lớp metallo-β-lactamase (MBL) do<br />
các vi khuẩn Enterobacteriaceae tiết ra để đề kháng kháng sinh. Enzym này bất hoạt hầu hết các loại kháng<br />
sinh β-lactam bao gồm carbapenem bằng cách xúc tác sự thủy phân của liên kết amid gây nên tình trạng đa<br />
kháng thuốc kháng sinh rất đ{ng lo ngại. Vì vậy, c{c hướng nghiên cứu chủ yếu tập trung vào phát triển<br />
chất ức chế New Delhi metallo-β-lactamase-1 để khôi phục hoạt tính kháng sinh. Trong nghiên cứu này, mô<br />
hình mô tả phân tử docking và mô hình 3D-pharmacophore được thực hiện nhằm tìm ra c{c đặc trưng cấu<br />
trúc cần thiết cho một chất ức chế New Delhi metallo-β-lactamase-1 cũng như dự đo{n các chất có tiềm<br />
năng ức chế New Delhi metallo-β-lactamase-1.<br />
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Mô hình mô tả phân tử docking được xây dựng bằng công cụ<br />
FlexX tích hợp trong LeadIT. Kết quả được phân tích dựa trên sự kết hợp giữa điểm số docking v| mô hình tương<br />
tác ligand interactions của MOE. Mô hình 3D-pharmacophore được xây dựng trên tập 12 chất có hoạt tính mạnh<br />
nhất. Tập đ{nh gi{ gồm 483 chất được sử dụng để kiểm tra độ tin cậy của mô hình.<br />
Kết quả và bàn luận: Kết quả mô hình docking của các chất ức chế NDM-1 trên khoang gắn kết và các<br />
nghiên cứu cho thấy các acid amin Asn220, His250, His122, Gln123 là những acid amin quan trọng trong<br />
khoang gắn kết. Mô hình pharmacophore được đề xuất l| mô hình 5 điểm gồm 1 điểm cho liên kết hydro, 1 điểm<br />
nhận liên kết hydro, 2 vị trí vòng thơm, 1 vị trí cho liên kết với kim loại với khả năng dự đo{n l| 90,24%. Mô hình<br />
docking trên 215 chất th a mô hình 3D-pharmacophore 5 điểm dự đo{n 8 chất có khả năng ức chế NDM-1.<br />
Kết luận: Kết quả mô hình docking cho thấy vị trí các acid amin quan trọng, vai trò của các liên kết hydro,<br />
ion, π-π, cation-π của tương t{c ligand với protein. Mô hình pharmacophore xây dựng được có khả năng dự đo{n<br />
tốt các chất ức chế NDM-1 tiềm năng, góp phần làm giảm công sức và thời gian nghiên cứu trong quá trình<br />
khám phá thuốc mới.<br />
Từ khóa: New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1), Metallo-β-lactamase (MBL), Mô hình mô tả phân tử<br />
docking, Mô hình 3D-pharmacophore.<br />
<br />
ABSTRACT<br />
PREDICTION MODELS FOR POTENTIAL NEW DELHI METALLO-Β-LACTAMASE-1 INHIBITORS<br />
Ha Thi Kieu Oanh, Vo Viet Viet, Dinh Vam Toan, Nguyen Tuan Huy, Le Quoc Hung,<br />
Mai Thanh Tan, Thai Khac Minh<br />
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 403 - 407<br />
Introduction: New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1) is a subclass metallo-β-lactamase (MBL),<br />
produced by Enterobacteriaceae for antibiotic resistance. This enzyme inactivated most β-lactam antibiotics,<br />
including the carbapenems, by hydrolyzing the C−N bond of their β-lactam ring, conferring resistance against<br />
these drugs to bacteria. To date, most drug design in this area has been focused on developing an NDM-1<br />
*Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh<br />
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385<br />
<br />
Chuyên Đề Dƣợc<br />
<br />
Email: thaikhacminh@ump.edu.vn<br />
<br />
403<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br />
<br />
inhibitor to restore the efficacy of these drugs against NDM-1. In this study, the docking and 3D-pharmacophore<br />
models were generated to figure out the structure(s) of a potential New Delhi metallo-β-lactamase-1 inhibitor, and<br />
to predict the efficacy of potential inhibitors.<br />
Materials and Methods: The FlexX application in the LeadIT 2.0.2 software was used to conduct the<br />
docking process. The results were analyzed based on both the docking scores obtained and the interaction models<br />
(ligand interactions) in MOE. Twelve compounds with strongest predicted inhibitory effects representing<br />
different chemical structures were selected as the database for the design of the pharmacophore models. The testing<br />
set of 483 compounds was used to validate the predictive capacity of the models.<br />
Results and Discussion: The docking results suggested that the amino acids Asn220, His250, His122,<br />
Gln123 were important amino acids in the binding pocket. The generated five-feature pharmacophore model<br />
consisted of 2 Aro (aromatic ring), 1 Acc (hydrogen bond acceptor) and 1 Don (hydrogen bond donor), 1 ML<br />
(metal ligator) with the respective predictive capacity being 90.24%. The docking models of 215 molecules<br />
matching the five-feature pharmacophore models suggested that 8 compounds can inhibit the NDM-1 enzyme.<br />
Conclusion: The docking results indicated the important amino acids and essential interactions namely<br />
hydrogen, ionic, π-π, cation-π interactions of ligand-protein. Besides, generated pharmacophore models were<br />
capable of predicting compounds with potential inhibitory effects against New Delhi metallo-β-lactamase-1,<br />
greatly reducing research time and labor work during the process of discovering new drugs in the future.<br />
Keyword: New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1), Metallo-β-lactamase (MBL), Molecular docking<br />
modeling, 3D-pharmacophore modeling.<br />
nỗ lực tập trung v|o lĩnh vực một, vì chi phí tổng<br />
MỞ ĐẦU<br />
hợp kháng sinh mới là rất tốn kém(5). Nhằm phát<br />
Tổ chức Y tế Thế giới, ng|y 27 th{ng 2 năm<br />
triển các chất có khả năng ức chế New Delhi<br />
2017 (World Health Organization 2017) công<br />
metallo-beta-lactamase-1, khôi phục t{c động<br />
bố danh sách các nhóm vi khuẩn đe dọa sức<br />
kháng sinh của carbapenem và các beta-lactam<br />
khoẻ con ngƣời. Trong đó, Enterobacteriaceae<br />
khác. Nghiên cứu này thực hiện gồm các nội<br />
kháng carbapenem là một trong những nhóm<br />
dung: (i) Xây dựng mô hình mô tả phân tử<br />
vi khuẩn có mức độ ƣu tiên h|ng đầu.<br />
docking trên các chất ức chế NDM-1; (ii) Xây<br />
Enterobacteriaceae tiết ra enzym thủy giải kháng<br />
dựng mô hình 3D-pharmacophore trên các chất<br />
sinh là New Delhi metallo-beta-lactamase-1<br />
ức chế NDM-1; (iii) Ứng dụng mô hình sàng lọc<br />
(NDM-1) có khả năng bất hoạt các kháng sinh<br />
ảo trên 7024 thuốc từ thƣ viện DrugBank.<br />
mạnh nhóm beta-lactam(1,7). Hậu quả của vi<br />
ĐỐI TƢỢNG– PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br />
khuẩn đa đề kháng kháng sinh rất nặng nề, tác<br />
động xấu đến sức khỏe con ngƣời, kinh tế,<br />
Mô hình mô tả phân tử docking<br />
dịch tễ học, ngành công nghiệp dƣợc phẩm và<br />
Tổng cộng 72 chất thuộc 3 nhóm cấu trúc<br />
các biện pháp phòng chống vi khuẩn kháng<br />
đƣợc thu thập từ các bài báo khoa học l|m cơ sở<br />
kháng sinh. Vì vậy cần tìm ra giải pháp khắc<br />
dữ liệu(6,9,10). Các chất đƣợc vẽ trong phần mềm<br />
(3,4)<br />
phục nhanh chóng và hiệu quả .<br />
Chem Draw Pro 12.0 đƣợc lƣu dƣới dạng<br />
Thiết kế thuốc nhắm mục tiêu New Delhi<br />
metallo-beta-lactamase-1 (NDM-1) tập trung vào<br />
hai lĩnh vực: hoặc là phát triển các hợp chất sử<br />
dụng cùng với kh{ng sinh (để khôi phục lại hiệu<br />
quả đối với vi khuẩn), hoặc tổng hợp kháng sinh<br />
mới không dễ bị NDM-1 thủy phân. Hầu hết các<br />
<br />
404<br />
<br />
database trong MOE. Do hoạt tính sinh học IC50 có<br />
khoảng chênh lệch với nhau nhiều nên khi tính<br />
to{n đƣợc đổi thành pIC50 với pIC50 = -log (IC50<br />
(M)) để phù hợp cho việc theo dõi, so sánh. Các<br />
nhóm cấu trúc trong cơ sở dữ liệu gồm nhóm dẫn<br />
chất captopril: 32 chất, từ các chất không có hoạt<br />
<br />
Chuyên Đề Dƣợc<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
tính đến pIC50 là 5,82; Nhóm azolyl thioacetamid:<br />
35 chất, pIC50 từ 4,3 đến 6,82; Nhóm cyclic<br />
boronat: 5 chất, pIC50 từ 5,3 đến 8,4.<br />
Mô hình 3D-Pharmacophore<br />
Tổng cộng 92 chất từ các bài báo khoa học<br />
đƣợc thu thập l|m cơ sở dữ liệu(6,9,10). Tập xây<br />
dựng gồm 12 chất có hoạt tính sinh học cao nhất<br />
có pIC50 từ 6,72 đến 8,4 tƣơng ứng với IC50 từ 4<br />
nM đến 0,23 µM. Các tập kiểm tra gồm tập có<br />
hoạt tính sinh học và tập không có hoạt tính sinh<br />
học. Tập có hoạt tính sinh học gồm 51 chất có<br />
pIC50 từ 4,09 đến 6,48; tập không có hoạt tính<br />
sinh học gồm 20 chất không đo đƣợc IC50 cụ thể<br />
vì giá trị lớn. Ngoài ra, dùng thêm tập ngoại<br />
không hoạt tính gồm 432 chất đƣợc tạo ra từ<br />
DecoyFinder để kiểm tra mô hình(2,8).<br />
<br />
KẾT QUẢ<br />
Mô hình mô tả phân tử docking<br />
Kết quả docking 72 chất thuộc 3 nhóm cấu<br />
trúc vào NDM-1 cho thấy các acid amin Asn220,<br />
His250, His122, Gln123, Lys211, Glu152 có tần<br />
suất tƣơng t{c cao với các chất ức chế (Hình 1).<br />
Trong đó Asn220 tƣơng t{c cao nhất với tần suất<br />
34%. Trong các loại liên kết đƣợc hình thành<br />
giữa NDM-1 và các chất nghiên cứu, liên kết<br />
hydro chiếm tỷ lệ chủ yếu. Đ}y l| liên kết quan<br />
trọng cho khả năng gắn vùng t{c động (Hình 2).<br />
Bên cạnh đó, những tƣơng t{c vòng thơm cũng<br />
chiếm tỷ lệ không nhỏ (khoảng 39% tổng số liên<br />
kết đƣợc hình th|nh). Điều này cho thấy vòng<br />
thơm trong cấu trúc giúp tăng khả năng gắn kết<br />
với protein.<br />
<br />
Hình 1: Tần suất tương t{c (%) giữa acid amin và<br />
các chất ức chế<br />
<br />
Chuyên Đề Dƣợc<br />
<br />
Hình 2: Tỷ lệ % các loại liên kết trong tương t{c<br />
ligand protein NDM-1<br />
Mô hình 3D-Pharmacophore<br />
Mô hình pharmacophore ban đầu đƣợc xây<br />
dựng từ tập dữ liệu 12 chất có hoạt tính sinh học<br />
cao nhất đại diện cho các khung cấu trúc khác<br />
nhau trong tập dữ liệu lớn, sau đó đ{nh giá bằng<br />
các chất còn lại không dùng để xây dựng mô<br />
hình và tập ngoại. Kết quả tìm đƣợc các mô hình<br />
pharmacophore trình bày trong bảng 1, bảng 2.<br />
Bảng 1 trình b|y 3 mô hình 5 điểm và 1 mô<br />
hình 4 điểm. Trong đó, c{c yếu tố của mô hình<br />
thƣờng là: nhóm vòng thơm, nhóm tƣơng t{c với<br />
kim loại, nhóm cho liên kết hydro.<br />
So sánh các mô hình xây dựng đƣợc về khả<br />
năng dự đo{n, độ nhạy, độ đặc hiệu thấy có sự<br />
khác biệt. Mỗi mô hình đều có những ƣu thế<br />
riêng. Mô hình 3 có độ nhạy cao nhất nhƣng khả<br />
năng dự đo{n v| độ đặc hiệu lại quá thấp.<br />
Nguyên nhân là do mô hình này có ít thuộc tính<br />
hơn (4 điểm đại diện cho 4 thuộc tính, trong khi<br />
những mô hình còn lại đều l| mô hình 5 điểm)<br />
nên khả năng chọn lọc kém hơn, chất có hoạt<br />
tính thỏa mô hình nhiều, các chất không hoạt<br />
tính cũng thỏa mô hình nhiều vì có sự tƣơng<br />
đồng về cấu trúc.<br />
Vì vậy, để tăng khả năng chọn lọc cho mô<br />
hình số 3, tạo mô hình 5 điểm bằng c{ch tăng<br />
phạm vi tìm kiếm của truy vấn, tăng dung sai<br />
bán kính tìm kiếm của thuộc tính (tolerance) lên<br />
1,3 Å thay vì 1,2 Å nhƣ lúc đầu. Mô hình tạo<br />
thành 3A (Bảng 3, 4) là phù hợp với cách làm<br />
n|y vì khi tăng dung sai của bán kính tìm kiếm<br />
lên một khoảng nhỏ (0,1 Å) tạo đƣợc mô hình có<br />
5 thuộc tính riêng biệt không bị chồng lắp hay<br />
quy cụm (Hình 3).<br />
<br />
405<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
Bảng 1: Thông số mô tả của 4 mô hình 3D-pharmacophore.<br />
Mô hình<br />
1<br />
2<br />
3<br />
4<br />
<br />
Loại mô hình<br />
ML/Aro/Hyd/Aro/Don<br />
ML/Aro/Hyd/Aro/ML<br />
ML/Aro/Don/Acc&ML<br />
Don/Acc/ML/Aro/Aro<br />
<br />
Số thành phần<br />
5<br />
5<br />
4<br />
5<br />
<br />
Bán kính các thành phần<br />
2,7/1,4/1,78/1,07/1,85<br />
2,7/1,4/1,78/1,07/1,85<br />
1,76/2,59/1,06/1,35<br />
1,6/1,23/1,14/1,17/1,22<br />
<br />
Bảng 2: Thông số đ{nh gi{ của 4 mô hình 3D-pharmacophore<br />
Mô hình<br />
1<br />
2<br />
3<br />
4<br />
<br />
Tập kiểm tra<br />
Tập có hoạt tính (51 chất)<br />
Tập không hoạt tính (432 chất)<br />
30 (58,82%)<br />
115 (26,62%)<br />
31 (60,78%)<br />
135 (31,25%)<br />
41 (80,39%)<br />
275 (63,66%)<br />
23 (52,94%)<br />
27 (6,25%)<br />
<br />
Đánh giá<br />
Khả năng dự đoán Độ nhạy Độ đặc hiệu<br />
71,84%<br />
58,82%<br />
73,38%<br />
67,70%<br />
60,78%<br />
68,75%<br />
40,99%<br />
80,39%<br />
36,34%<br />
90,27%<br />
52,94%<br />
94,68%<br />
<br />
Bảng 3: Thông số mô tả của mô hình pharmacophore 3A<br />
Mô hình<br />
3A<br />
<br />
Loại mô hình<br />
ML/Aro/ML/Don/Acc&ML<br />
<br />
Số thành phần<br />
5<br />
<br />
Bán kính các thành phần<br />
1,76/2,59/1,91/1,06/1,35<br />
<br />
Bảng 4: Thông số đ{nh gi{ của mô hình pharmacophore 3A<br />
Mô hình<br />
3A<br />
<br />
Tập kiểm tra<br />
Tập có hoạt tính (51 chất)<br />
Tập không hoạt tính (432 chất)<br />
35 (68,63%)<br />
157 (36,34%)<br />
<br />
Đánh giá<br />
Khả năng dự đoán Độ nhạy<br />
63,15%<br />
68,63%<br />
<br />
Độ đặc hiệu<br />
63,65%<br />
<br />
có hoạt tính sinh học. Nhƣng c{c chất không có<br />
hoạt tính sinh học thỏa mô hình cũng kh{ nhiều<br />
(31,25% v| 36,34%). Mô hình 4 độ nhạy tuy thấp<br />
hơn c{c mô hình kh{c (52,94%) nhƣng không<br />
thấp hơn nhiều. Hơn nữa, độ đặc hiệu và khả<br />
năng dự đo{n lại cao nhất (94,68% và 90,27%)<br />
lớn hơn 4 mô hình còn lại. Vì vậy, lựa chọn mô<br />
hình 4 cho sàng lọc áo.<br />
Hình 3: Mô hình pharmacophore 3A của tập xây<br />
dựng gồm 12 chất<br />
<br />
Mô hình 4 gồm 5 điểm: Một điểm đại diện<br />
cho nhóm nhận liên kết hydro (Acc); Hai điểm<br />
đại diện cho nhóm vòng thơm, vòng liên hợp π<br />
(Aro); Một điểm đại diện cho nhóm cho liên kết<br />
hydro (Don); Một điểm đại diện cho nhóm cho<br />
liên kết với kim loại (ML).<br />
<br />
BÀN LUẬN<br />
C{c mô hình đƣợc sử dụng để sàng lọc ảo<br />
trên 7024 thuốc từ ngân hàng DrugBank<br />
(http://www.Drugbank.ca).<br />
Hình 4: Mô hình pharmacophore số 4 của tập xây<br />
dựng gồm 12 chất<br />
Trong 5 mô hình xây dựng đƣợc (mô hình 1,<br />
2, 3, 3A, 4). Mô hình 3A v| mô hình 2 có độ nhạy<br />
khá tốt. Dự đo{n đúng 60,78% v| 68,63% c{c chất<br />
<br />
406<br />
<br />
Từ ngân hàng dữ liệu DrugBank gồm 7024<br />
chất, tiến hành sàng lọc trên mô hình<br />
pharmacophore 4 đƣợc 215 chất thỏa mô hình.<br />
Tiến hành docking 215 chất đã s|ng lọc đƣợc với<br />
NDM-1 v| đ{nh gi{ khả năng gắn kết.<br />
<br />
Chuyên Đề Dƣợc<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
Từ kết quả docking chọn ra 32 chất điểm số<br />
docking âm nhất (nhỏ hơn -25 kJ/mol), tiếp tục<br />
đ{nh gi{ tƣơng t{c ligand-protein, để tìm ra<br />
những chất có khả năng liên kết với acid amin<br />
quan trọng của NDM-1 nhƣ Asn220, His250,<br />
Lys211, Gln123, His122. Tổng cộng 8 chất phù<br />
hợp nhất đƣợc chọn là: 438-DB00438, 446202DB01831, AGF-DB07351, BJP-DB07466, FLXDB02046, G23-DB07806, N2G-DB08237, N4DDB08242. Cả 8 chất đều có điểm số docking âm<br />
hơn -27 kJ/mol v| tƣơng t{c với các acid amin<br />
quan trọng nhƣ đã nêu ở trên.<br />
<br />
đồng trong cấu trúc của NDM-1 với các enzym<br />
MBL khác. Những chất có hoạt tính sinh học trên<br />
NDM-1 đa phần có hoạt tính trên các MBL. Vì<br />
vậy, nếu đƣợc tiếp tục phát triển, có thể nghiên<br />
cứu thêm những chất có khả năng ức chế rộng<br />
rãi các enzym thuộc phân nhóm này.<br />
<br />
KẾT LUẬN<br />
<br />
2.<br />
<br />
Nghiên cứu đã x}y dựng đƣợc mô hình mô<br />
tả phân tử docking trên enzym New Delhi<br />
metallo-beta-lactamase 1, mô hình 3Dpharmacophore và ứng dụng mô hình 3Dpharmacophore để sàng lọc ảo trên 7024 thuốc<br />
từ thƣ viện DrugBank. Mô hình mô tả phân tử<br />
docking cho thấy tầm quan trọng của các acid<br />
amin trong khoang gắn kết: Asn220, His250,<br />
His122, Gln123. Cấu trúc vòng thơm trong cấu<br />
trúc góp phần tăng thêm {i lực gắn kết của<br />
ligand với protein. Ngoài ra những chất có khả<br />
năng tạo liên kết với Asn220 v| His250 thƣờng là<br />
những chất có khả năng gắn kết mạnh, hoạt tính<br />
sinh học cao. Mô hình pharmacophore xây dựng<br />
đƣợc l| mô hình 5 điểm gồm 2 vị trí vòng thơm,<br />
1 vị trí liên kết với kim loại, 1vị trí cho liên kết<br />
hydro, 1 vị trí nhận liên kết hydro. Mô hình thể<br />
hiện khả năng dự đo{n cao (90,24%), s|ng lọc<br />
đƣợc 215 chất trên tổng số 7024 thuốc từ thƣ viện<br />
DrugBank. Kết quả docking lại trên NDM-1 cho<br />
thấy 8 chất có tiềm năng ức chế NDM-1 vì gắn<br />
kết tốt vào những acid amin quan trọng trong<br />
đích t{c động. Nghiên cứu n|y đóng góp một<br />
phần vào công việc sàng lọc các chất có tiềm<br />
năng ức chế NDM-1 trong tƣơng lai, qua đó khôi<br />
phục tác dụng của kh{ng sinh trong điều trị vi<br />
khuẩn Gram }m đa đề kháng. Trong quá trình<br />
thực hiện, một vài tài liệu cho thấy sự tƣơng<br />
<br />
Chuyên Đề Dƣợc<br />
<br />
Lời cảm ơn: Nghiên cứu n|y được tài trợ bởi Quỹ Phát triển<br />
khoa học và công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) trong đề tài<br />
mã số 106-YS.05-2015.31 (cho Thái Khắc Minh).<br />
<br />
TÀI LIỆU THAM KHẢO<br />
1.<br />
<br />
3.<br />
<br />
4.<br />
<br />
5.<br />
<br />
6.<br />
<br />
7.<br />
<br />
8.<br />
9.<br />
<br />
10.<br />
<br />
Bush K, Jacoby GA (2010), "Updated functional classification of<br />
beta-lactamases", Antimicrob Agents Chemother. 54 (3), pp. 969976.<br />
Cereto-Massague A, Guasch L, Valls C, Mulero M, Pujadas G,<br />
Garcia-Vallve S (2012), "DecoyFinder: an easy-to-use python<br />
GUI application for building target-specific decoy sets",<br />
Bioinformatics. 28 (12), pp. 1661-1662.<br />
Garau G, Garcia-Saez I, Bebrone C, Anne C, Mercuri P, Galleni<br />
M, Frere JM, Dideberg O (2004), "Update of the standard<br />
numbering scheme for class B beta-lactamases", Antimicrob<br />
Agents Chemother. 48 (7), pp. 2347-2349.<br />
Green VL, Verma A, Owens RJ, Phillips SE, Carr SB (2011),<br />
"Structure of New Delhi metallo-beta-lactamase 1 (NDM-1)",<br />
Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun. 67 (Pt 10), pp.<br />
1160-1164.<br />
Groundwater PW, Xu S, Lai F, Varadi L, Tan J, Perry JD, Hibbs<br />
DE (2016), "New Delhi metallo-beta-lactamase-1: structure,<br />
inhibitors and detection of producers", Future Med Chem. 8 (9),<br />
pp. 993-1012.<br />
Jurgen B, Ricky C, Samuel C, Michael AMD, Ian JC, Juan C,<br />
Matthew BA, James S (2016), " Structural basis of metallo-blactamase, serine-b-lactamase and penicillin-binding protein<br />
inhibition by cyclic boronates". Nature Communications, 7,<br />
12406.<br />
Khan AU, Maryam L, Zarrilli R (2017), "Structure, Genetics and<br />
Worldwide Spread of New Delhi Metallo-beta-lactamase<br />
(NDM): a threat to public health". BioMed Central. 17 (1), pp.<br />
101.<br />
Koes DR, Camacho CJ (2011), "Pharmer: efficient and exact<br />
pharmacophore search", J Chem Inf Model. 51 (6), pp. 1307-1314.<br />
Ningning Li, Yintong Xu, Qiang Xia (2014), " Simplified<br />
captopril analogues as NDM-1 inhibitors". Bioorganic &<br />
Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), pp. 386-389.<br />
Zhai L, Zhang YL, Kang JS, Oelschlaeger P, Xiao L, Nie SS,<br />
Yang KW (2016), "Triazolylthioacetamide: A Valid Scaffold for<br />
the Development of New Delhi Metallo-beta-Lactmase-1<br />
(NDM-1) Inhibitors", ACS Med Chem Lett. 7 (4), pp. 413-417.<br />
<br />
Ngày nhận bài báo:<br />
<br />
18/10/2017<br />
<br />
Ngày phản biện nhận xét bài báo:<br />
<br />
01/11/2017<br />
<br />
Ng|y b|i b{o được đăng:<br />
<br />
15/03/2018<br />
<br />
407<br />
<br />