Xây dựng mô hình toán học dự đoán tác dụng ức chế Xathin Oxidase của các hợp chất Flavonoid

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Thêm vào BST

Báo xấu

16
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài nghiên cứu nhằm xây dựng thành công mô hình QSAR dự đoán tác dụng ức chế xanthin oxidase của các flavonoid. Ứng dụng mô hình để sàng lọc và dự đoán được 34 flavonoid có hoạt tính ức chế xanthin oxidase tiềm năng. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Xây dựng mô hình toán học dự đoán tác dụng ức chế Xathin Oxidase của các hợp chất Flavonoid

(trisomy 21) chiếm kết quả cao nhất (33,3%), tiếp đến tính. Còn lại có 41/79 phôi cho kết quả bất thường là tỷ lệ phôi bị hội chứng Patau (trisomy 13) (chiếm chiếm tỷ lệ 51,9%. Với các phôi có kết quả FISH bình 19%), ít gặp bất thường ổối với nhiễm sắc thể 18 và thườna sẽ ìiến hành chuyển phôi. Còn lạị phôi có kết nhiễm sắc thể giới tínhT Các bất thường khác mà kỹ quả bat thường NST ở các cặp 13, 18, 21, và XY sẽ thuật FISH có thể phát hiện được chủ yếu vẫn trên các không được chuyển, điều này giúp iăng tỷ iệ thành NST số 13,18, 21 và NST X, Y đó là các hội chứng bị công của iVF và giúp các gia đỉnh có cơ hội sinh ra 1 NST. Đối với kỹ thuật Array CGH số lượng các íể các em bé khỏe mạnh. Ngay trong nghiên cứu của bào phôi được phát hiện bất thường về NST cao hơn chúna tôi đối với 12 gia đinh hiếm muộn, qua quá trình so với kỹ thuậỉ FISH. Các bẩt thường khác trên các chuyễn phôi có kết quả FISH bình thường thì cũng đã NST khác mà kỹ thuật FISH không phát hiện được có 2 gia đình sinh ra được 3 bé gái khỏe mạnh, không ngaoif 5 NST số 13, 18, 21 và X, Y thì kỹ thuật Array có bát thường về số lượng các NST. CGH phát hiện được cả các NST thường khác. Từ Hiệu quả chuyển phôi của các gia đỉnh được sàng bảng kết quả trên chúng tôi nhận định rằng kỹ thuật lọc lệch bội NST 13, 18,21, X, Y Array CGH sàng lọc bất thường NST của tế bào phôi ứng dụng quy trình kỹ thuật FISH sau khi chuẩn cao hơn so với ky thuật FISH. Do vậy, nếu chúng ta hóa, chúng toi đã tiến hành thực hiện kỹ thuật trên các chỉ sàng lọc bằng kỹ thuật FISH thỉ mộỉ số bất thường phôi của 12 gia đinh thực hiẹn IVF tham gia đề tài, trên các NST khác có thể bị bỏ qua. Từ đó !àm giảm được gửi sang ỉừ Trung tâm Công nghệ Phôi - Học hiệu quả ịàm tổ của quá trình chuyển phôi sau khi viện Quân y. sàng lọc. *« Số lượng Tỷíệ Chuyến Đậu Đã Kết quả FISH phôi % phoi phôi sinh Bình thường 38 48,1 38 12 3 Bât thường 41 51,9 Tống số 79 100 KÉT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ Đã xây dựng được quy trinh sàng iọc iệch bội NST của phôi bằng kỹ thuật FISH và kỹ thuật Array CGH. Đâ ứng dụng quy trình sàng lọc bất thường số lượng Ảnh Array CGH của phôi có bộ NST bình thường 46,XY NST cho 12 già đình iàm IVF tại trung tâm công nghệ phôi. Kết quả chuyển phôi: có 12 phôi được chuyển va ứng dụng quy trinh sàng lọc Ịệch bội NST số 13, có được 6 phôi đã làm tồ, 03 có trường hợp đã sinh ra 18, 21, X, Y bằng kỹ thuật FISH trên phôi thụ tinh trong trẻ binh thường, cần triển khai kỹ thuật Array CGH để ống nghiệm. sàng lọc được toàn bộ NST của tế bào phôi, làm tăng ứng dụng quy trinh kỹ thuật FISH sau khi chuẩn tỷ chuyển phôi thành công trong IVF. Tiếp tục nghiên hóa, chúng tôi đã tiến hành thực hiện kỹ thuật trên các cứu triển khai với số lượng bệnh nhân lớn đế giảm giá phôi của 12 gia đỉnh thực hiện IVF tham gia đề tài, thành, tiết kiệm chi phí cho gia đinh bệnh nhânT được gửỉ sang từ Trung tâm Công nghệ Phôi - Học TAI UỆƠ THAM KHẢO viện Quân y. 1. Bùi Võ Minh Hoàng (2003), “Nghiên cứu ứng dụng Kết qua sàng lọc bất thường NST trên phối bằng kỹ thuật lai huỳnh quang íại chỗ (FISH) để phat hiện kỹ thuật FISH nhanh một số bất thường nhiễm sắc ỉhề trong chẩn đoán Kêtquả FiSH Số íượng phôi Tỷ lệ% trước sinh”, Luận văn thạc sĩ y học, Đại học Y Dược Binh thường 38 48,1 thành phố Hồ Chí Minh. Bầt thường 41 51,9 2. Munne. s, Chen s, Coíis p, Garrisi J, Zheng X. Tông số 79 100 (2007). “Maternal age, morphology, development and chromosome abnormalities in over 6000 cleavage-stage F!SH, có 38/79 phôi chiếm tỷ lệ 48,1% có kết quả bình embryos”. Reproductive Biomedicine Online, 14; 628- ỉhường về các cặp NST 13, 18, 21, và cặp NST giới 634. XÂY DỰNG MÔ HÌNH TOÁN HỌC Dự ĐOÁN TÁC DỤNG ứ c CHÉ XANTHIN OXIDASE CỦA CÁC HỢP CHÁT FLAV0N01D Cao Huy Bình, Nguyễn Văn Phương (Sinh viên K67, Trường Đ ại h ọ c D ược Hà Nội) Nguyễn Ngọc c ầ u (Dược sỉ, Bộ m ôn D ược liệu, Trường Đ ại học D ược Hà Nội) PGS.TS. Nguyên Thu Hằng (Bộ m ôn Dược liệu, Trường Đ ại học Dược Hà Nội) TS. Pham Thế Hai (Bô m ôn Dươc lứ c, Trường Đ ai hoc Duxyc Hà Nọt) TÓM TẮT Đặt vấn đề: Cốc hợp chất flavonoid được chứng minh là nhóm hợp chất ức chế xanthin oxidase (XOI) tiềm năng để phắt triển thành chất dẫn đường trong nghiên cứu và phát triển thuốc điều trị bệnh gút Đanh giá tác dụng XOI của hơn 10.000 flavonoid đã bĩếí để sàng lọc ra những hợp chất tiềm năng nhắt là một thốch thức lớn. 551
Xây dựng các mô hình biểu thị mổi quan hệ định lượng giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính của các hợp chất (QSAR) là một giải pháp hiệu quà đề giải quyết vắn đế này. Mục tiêu nghiên cứu: (ị) Xây dựng và đánh già mô hình toân học QSAR để dự đoán tốc dụng XOI của các hợp chất flavonoid dựa trên đặc điểm cấu trúc phân tử; (ii) ứng dụng mô hình để sàng lọc các hợp chất flavonoid có hoạt tỉnh XOI tiềm năng. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 52 hợp chất flavonoid trong nghiên cứu tàc dụng ức chế xanthin oxìdasẹ của íác g/ẩ T. Hayashivà cộng sự được ngằu nhiên chia thành tập huấn luyện (42 hợp chất) để xây dựng cốc mô hình Qs A k bằng câc thuật toán phân tích hồi quy sử dụng tham sổ phân tử 1/â tập kiểm nghiệm (10 hợp chất) để đánh giá ngoại. Đành giá chất lượng câc mô hình thông qua hệ số xác định R2, hệ số tương quan chéo Q 2L00 và khả năng dự đoán để lựa chọn ra mô hình tốt nhất Mỗ hình này được ứng dụng để sàng lọc 759 flavonoid, phân loại theo giá trị phần trăm ức chế (I%) dự đoán, lựa chọn ra những hợp chất có hoạt tính mạnh nhất. Kết quả: Mô hình QSAR tốt nhất có hệ số xác định R2=0,8431, hệ số đành giả chéo Q2LOO=0,7871 và khả năng dựđoốn có độ chính xác 93,44% trên tập huấn luyện, 92,69% trên tập kiểm nghiệm. Trũng số 759 flavonoid sàng lọc có 651 hợp chất thuộc miền cấu trúc ứng dụng cua mô hình và 34 flavonoid có hoạt tĩnh mạnh đuuc dư đoân. Kết luận: Xây dựng thành công mô hình QSAR dự đoán tác dụng ức chế xanthin oxidase của các flavonoid. Ưng dụng mô hình để sàng lọc và dự đoán được 34 flavonoid có hoạt tính ức chế xanthin oxidase tiềm năng. Từ khóa: Flavonoid, xanthin oxidase. SUMMARY BUILDING MATHEMATICAL MODELS TO PREDICT XANTHINE OXIDASE INHIBITORY ACTIVITY OF FLA VONOIDS Cao Huy Binh, Nguyen Van Phuong (K67 student, Hanoi University o f Pharmacy) Nguyen Ngoc Cau (Department o f Pharmacognosy, Hanoi University o f Pharmacy) Assoc. Prof., PhD. Nguyen Thu Hang (Department o f Pharmacognosy, Hanoi University o f Pharmacy), PhD. Pham The Hai (Department o f Pharmacology, Hanoi University o f Pharmacy) Background: Flavonoids were proved as potent xanthine oxidase inhibitors to be screened for lead compounds in drug discovery and development for the treatment o f gout. Screening over 10.000 identified flavonoids experimentally to pick out compounds with the best potency would be a significant challenge. For that reason, the present study was carried out to establish QSAR models in order to screen flavonoids with xanthine oxidase inhibitory potency. Materials and method: 52 flavonoids collected from a research o f T. Hayashi group on xanthine oxidase inhibition activity were randomly divided in to training set (42 compounds) to build QSAR models by regression analysis employing molecular parameters, and test set (10 compounds) for external validation. The obtained models were validated using coefficient o f determination R2, cross-validation Q 2 L 0 0 and prediction ability. The best model was applied to screen 759 flavonoids for potential compounds by classifying their predicted 1% values. Results: The best model was obtained with coefficient o f determination R2=0.8431, cross-validation Q2LOO-Q.7871 and the prediction accuracy was 93.44% and 92.69% for the training set and the test set, respectively. 651/759 screened flavonoids fell in aplicability domain o f the model and 34 flavonoids with strong xanthine oxidase inhibitory activity were predicted. Conclusion: QSAR models were established successfully. The best obtained model was applied to screen for flavonoids with xanthine oxidase inhibitory potency. Keywords: Flavonoids, xanthine oxidase. ĐẶT VẤN ĐỀ VÀ MỤC TIÊU NGHEÊN c ứ u phục được những nhược điểm kể trên của allopurinol Sự mất cân bằng giữa quá trình sinh tổng hợp và ỉà cần thiết Trên thế giới đã có nhiều công bo khoa thải trừ acid uric trong cơ thể gây nên tình trạng tăng học chứng minh tác dụng XOI của các hợp chất nhóm acid uric máu, làm íăng nguy cớ bệnh tim mạch, sỏi flavonoid [3-5], một sổ hợp chất còn có hoạt tính mạnh thận, đái tháo đường, hội chưng chuyển hóa và đóng hơn allopurino! [3]. Một ưu điềm đáng chú ý nữa của vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh gút các hợp chất flavonoid so với ailopurinoỉ là chúng [1]. Trong quá trình sinh tồng hợp acid uric, xanthin thường íhể hiện tác dụng chống viêm - một trong oxidase ổược coi là enzym chia khóa do xúc tác phản những triệu chứng điển hình cua cơn gút cấp [5] ứng oxy hóa hypoxanthin thành xanthin và phản ứng Trong sổ hơn 10.000 hợp chất flavonoid đã được phận oxy hoá xanthin thành acid uric [1,2}. Hiện nay, íập, chỉ mới một phần rất nhỏ đã được đánh giá hoạt aliopurinol ổang được sừ dụng phổ biến trong điều trị tính XOI bằng thực nghiệm. Việc đánh giá hoạt tính bệnh gút với vai trò là chất ức chế xanthin oxidase của các hợp chát còn lại cũng như các hợp chẩt mới (XOI). Tuy nhiên, nhược điểm của hợp chất này íà các đặt ra một thách thửc lớn vì đòi hỏi nhiều thời gian, tác dụng không mong muốn, đặc biệt là phồn ưng quá công sửc và rất tốn kém. Xây dựng các mô hình mẫn và không hiệu quả trong điều trị cơn gút cấp vì QSAR (Quantitative structure - Activity Relationship) không có tác dụng chống viêm [2]. Vì vậy, việc nghiên biểu thị mối quan hệ định lượng giữa cắu trúc hóa học cứu tỉm kiếm những hợp chấi cỗ hoạt tính XÓ! và khắc và hoạt tính của các hợp chất ỉa một giải pháp hiệu 552
quả để giải quyết vấn đề này. Các mô hình này cho thành các biến nhị phân bằng phần mềm phép dự đoán tác dụng sinh học của các hợp chất chỉ NeuroSolutions Infinity v1.0 [10]. íừ đặc điểm cấu trúc phân tử, do đó giúp rút ngắn thời Thiết kế tập huấn luyện và tạp kiểm nghiệm gian, tiếí kiệm chi phí và công sức trong quá trình sàng CSDL1 được chia thành tập huấn ịuyện gồm 42 lọc các flavonoid tiềm năng có hoạt tính XOỈ. Trên thế hợp chất (80,8%) và tập kiềm nghiệm gồm 10 hợp giới, mặc dù nghiên cửu v l QSAR đã phát triển và đạt chất (19,2%ị bằng chức năng lựa chọn ngẫu nhiên được những thành tựu đáng kể nhưng cỏn cỏ rất ít của phần mem SPSS V22.0. Tập huấn luyện dùng đe nghiên cứu QSAR về hoạt tính XOI của các hợp chất xây dựng mô hình và đánh giá khả năng đự đoán nội; fiavonoid. ở Việt Nam, đây còn là một lĩnh vực khá tập kiềm nghiệm dùng để đánh giá khả năng dự đoán mới mẻ và cho đến nay chưa có công bố QSẢR nào ngoại của mô hình. về đối tượng này. Do đó, nghiên cứu được thực hiện Xây dựng mô hình QSAR với hai mục tiêu: (i) Xây dựng và đánh giá mô hình Các mô hình lần iượt được xây dựng bằng phần toán học QSAR để dự đoán tác dụng XOI của các hợp mềm VlifeMDS V4.3, sư dụng các íhuạt toán: hòi quy chất flavonoid dựa trền đặc điểm cấu trúc phân tử; (ii) tuyến tính (Multiple linear regression-MLR), bình ứng dụng mô hỉnh xây dựng được đề sàng iọc các phương tối thiểu từng phần (Partial least squares hợp chất flavonoid có hóạỉ tính XOI tiềm năng. regression-PLS), phân tích thành phần chính (Principle ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIEN cứu Component Regression-PCR), từ đó lựa chọn mô hình Đôi tượng nghiên cứu QSAR có chấí lượng tốt nhất. Cơ sờ dữ liệu 1 (CSDL1) dùng đề xây dựng mô Phương pháp đánh giá mô hình QSAR hình gồm hoạt tính XÒÍ thể hiện qua giá trí phần trăm Các mô hình QSAR được đánh giá dựa trên những ức che (!%) của 52 hợp chất fiavonoid có i% > 1 được thông số sau: thu thập từ nghiên cứu cùa T. Hayashi và cộng sự [6Ị. - Hệ sổ xác định R2: Đặc trưng cho tính chính xác Các giá trị l% này đà được xác định bằng phương của mô hình. pháp thử nghiệm hoạt tính XOI của Noro [7]. Khung - Hệ số đánh giá chéo Q2LOO: Thể hiện tính bền cấu trúc chung của các hợp chất flavonoid được trỉnh vững của mô hình. bày ở hình 1 . Thông thường, R2 > 0,6 và Q2LOO > 0,5 thì mô Cơ sở dữ !iệu 2 (CSDL2) dùng để tiến hành sàng hình đạt yêu cầu về thống kê [9]. lọc gồm cấu trúc phân tử cùa 759 hợp chất flavonoid, - Khả năng dự đoán nội % p và khả năng dự đoán được thu thập từ ỉài liệu “Dictionary of flavonoids” [8], ngoại %Ptest: Lần lượt !à trung binh tỉ íệ phần trăm giá các hợp chất này không nằm trong CSDL1 trị dự đoán của mô hỉnh so với số liệu thực nghiệm trên tập huấn luyện và tập kiểm nghiệm. Giá trị %Ptest chính là mục tiêu cao nhẩt của mô hình. %Ptest càng íớn, khả năng dự đoán của mô hỉnh càng tốt, mô hình có khả năng ứng dụng càng cao. Phương pháp sàng lọc Hình 1. Khung cấu trúc chung cùa các hợp chất flavonoid Xác định miền ứng dụng của mô hỉnh Miền ứng dụng là khoàng không gian cấu trúc Phương pháp nghiên cứu được xác định bời các hợp chat trong tạp huấn luyện Phương pháp xây dựng mô hình để xây dựng mô hình, đứợc xác định theo phương Mô hình toán học QSAR biểu thị mối quan hệ định pháp ba lan cận gần nhất [9]. Những hợp chat được lượng giữa cấu trúc phân tử và hoạt tính sinh học của coi là thuộc miền ứng dụng của mô hình nếu Di < Dk + hợp chất có dạng tổng quát như sau: Y= f1(x1) + 0,5 X Sk. Trong đó: Dk là trung binh khoảng cách ơ - f2(x2) +...+ fn(xn). Trong đó, Y là biến đáp ứng sinh cơ-íít trong không gian các TSPT của mô hỉnh giữa học; x 1 , x2 ,...xn là các tham số đặc trưng cho cấu trúc mỗi hợp chất trong tập huấn luyện đến 3 hợp chất gần phân tử hợp chất. Các mô hình QSAR được xây dựng nó nhat; Sk là độ lệch chuần của Dk; Di là trung bính trên CSDL1 theo những bước cơ bản như sau: khoảng cách Ơ-Cơ-Iít giữa hợp chất cần dự đoán tác Chuẩn bị cơ sờ đữ liệu dụng XO! đến 3 hợp chất gan nhất trong tập huấn Cấu trúc phân tử của 52 hựp chất flavonoid trong luyện. CSDL1 được mã hóa dưới dạng các đây SMILES Dự đoán hoạt tính XOI của các fiavonoid bằng phần mềm Chem Office V13.0. Biến đáp ứng Cấu trúc phân tử cùa 759 hợp chất íỉavonoid trong sinh học: Y= pl = Iog10(i%). CSDL2 được mã hỏa dưới dạng các dãy SMILES Tính toán và xử íý tham số phân tử bằng phần mềm Chem Office V13.0, các TSPT được Từ các dãy SMILES, 752 tham so phân tử (TSPT) tính toán bằng phần mềm Dragon V5.0. Tiến hành xác đặc trựng chó cấu trúc của các hợp chất được tính định Di của từng hợp chất, tìm ra những hợp chất toán bằng phần mềm Dragon V5.0. Các TSPT được thuộc miền ứng dụng cùa mô hình để dự đoán giá trị xử !ý nhưsau: pl. Đánh giá hoạt tính XO! của các hợp chất thông qua - Loại bỏ các biến có giá trị hằng số. giá trị phần trăm ức chế l% = 10pl. Các hợp chất đứợc - Loại bỏ các TSPT có hệ số tương quan chéo ĩ2 > phân loại theo giá trị l% thành các nhóm như sau [4]: 0,9 bằng phần mềm SPSS V22.0. - Nhóm 1: Không có hoạt tính: l% < 5% - Phân chia các TSPT là những biến không liên tục - Nhóm 2: Hoạt tính yếu: 5% ắ l% < 25% 553
- Nhóm 3: Hoạt tính trung bình: 25% á 1% < 70% Nhận xét: Từ bảng 1 cho thấy mô hình M4 được - Nhóm 4: Hoạt tính mạnh: 1% ằ 70% xây dựng bằng phương pháp hồi quy tuyến tính (MLR) , KẾT QUẢ ' là mô hình có chát lượng tốt nhất, dam bảo tính chính Xây dựng m ô hình QSAR xác, bền vững với R2=o;8431, Q 2 L 0 0 0 .7 8 7 1 và khả Các mô hình được xây dựng trên CSDL1. Từ 752 nồng dự đoán có độ chỉnh xác 93,44% trên tập huấn TSPT được tính toán bởi phần mềm Dragon V5.0, sau luyện và 92,69% trên tập kiềm nghiệm. Vì vậy, mô khỉ xử lý còn lại 229 TSPT. Các mô hình QSAR được hình M4 được ỉựa chọn đẽ dự đoán hóạt tính x ó i của xây dựng trên tập huấn huyện bằng các thuật toán các hợp chất flavonoid trong nghiên cứu này MLR, PLS, PCR. Lựa chọn mô hình tốt nhất ứng với Sàng lọc các hợp chât flavonold có hoạt tính mỗi thuật toán. Kết quả thu được 3 mô hình kỷ hiệu XOI tiềm năng lần lượt là M1, M2, M3 (Nhóm 1j với các phương trinh Xác định miền ứng dụng của mô hình như sau: Áp dụng phương pháp ba lân cận gần nhết [9], pl = - 3,5493 + 0,5515 X DLS_05 + 1,2511 X những hợp chất thuộc miền ứng đụng của mô hinh M4 SM12_AEA(ri) -1,5017 X SpMAD_EA(ed) khi Di < Dk 4- 0,5 X Sk = 1,6204. - 0,3524 X Depressant-80 + 0,0575 X SdssC + Dự đoán hoạt tính XOI của cảc flavonoid 0,0823 xC-005 [M1] __Tiến hành xác định Di của 759 flavonoid trong pi = - 4,3471 - 0,4135 X DLS_05+ 1,4265 X CSDL2 cho thấy có 651 hợp chất thuộc miền ứng SM12_AEA(ri) -1,7393 X SpMADJEA(ed) đụng của mô hình. Áp đụng mô hình M4 dự đoán gia - 0,2359 X Depressant-80 + 0,0656 X SdssC [M2] trị pl của 651 hợp chất này và tính toán giá trị phan pi = 1,7045 - 0,4847 X DLS_05 [M3] trăm ức chế 1%. Kết quả phân loại các hợp chất theo Nhận xét: Các mô hình nhóm 1 mặc dù đáp ứng giá trị 1% dự đoán được trình bày tóm tắt ơ bàng 2 . hầu hết các yêu cầu về thống kê (trừ R2, Q2LOO cùa Bảng 2. Phân íoạỉ các hợp chất theo giá trị phần M3 chưa đạt) nhưng khả năng dự đoán cùa chúng * _ _ |_ Ẩ /Irt/V _ |. LL ĩ._ chưa cao. Vỉ vậy, nhóm nghiên cứu đã triển khai ý Số hợp Tỉ lệ tường phân chia các TSPT là những biến không íiên Nhóm hợp chấỉ l% chất (%) tục thành các biến nhị phân và tiến hành xây dựng mô 1, Không cỏ hoạt tính i% < 5% 49 7,5 hình trên bộ dữ liệu TSPT này thu được các mô hình 2, Hoạt tính yếu 5% 70% 34 5,2 pl = - 4,3977 + 0,3008 X Hypnotic_50 - 0,0352 X CATS2D_07_AL+ 0,3619 X DLS05(0) BÀN LUẬN - 0,1914 X CATS2D_07_DA(1) - 0,2870 X Quá trình nghiên cứu vá phát triển thuốc mới tiêu CATS2D_04_DL(6) íốn rất nhiều thời gian, công sức và tiền bạc. Để ra đời + 0,3242 X CATS2D_06_AA(4) + 1,4421 X được một thuốc mới ước tinh mát khoảng 10-12 năm SM12_AEA(ri) [M4] và tiêu tốn hơn 1 tỷ ổô ia Mỹ, trong đó sàng íọc và tối pl = - 3,3028 + 0,4651 X DLS_05(0) + 1,0984 X ưu hóa cấu trúc Chat dẫn đường là giai đoạn chiếm tỷ SMÍ2_AEA(ri) trọng lớn [10]. Việc ứng dụng các phương pháp sàng + 0,2845 X CATS2D_09_DA(3) + 0,2701 X lọc ao nói chúng và xây dựng mô hỉnh QSAR nói riêng CATS2D_04_DL(4) sẽ giúp nâng cao hiệu qua, rut ngắn thời gian, tiết kiệm + 0,4632 X SM13_EA(dm)(12,898) + 0,1865 X chi phí nhờ giảm đảng kể số lừợng thực nghiệm cần CATS2D_06_DL(3) phải tiến hành ổể sàng lọc chất dằn đường. + 0,2525 X CATS2D_08_DA(2) [M5] Theo các tài liệu thu thập được, mặc dù trên thế pi = 5,2458 + 0,3182 X DLS05(0) - 0,5550 X giới đã có nhiều nghiên cửu về tác dụng XOI của các Eig10_EA_dm(0,767) - 4,8095 X BLI flavonoid được công bố, tuy nhiên mới chì có duy nhất - 0,2951 X CATS2D_04_DL(6) + 0,3004 X một công bố QSAR về đối tượng này [11] được xây CATS2D__09_DD(3) dựng trên CSDL gồm 16 hợp chat fiavonoid có khung + 0,4802 X SM13_EA(d m) (12,898) + 0,2735 X cấu trúc anthocyan. Lần đầu tiên ở Việt Nam, mô hình CATS2D_09_DD(5) [M6] QSAR về tác dụng XOI của các hợp chất flavonoid đã Đảnh giá m ô hỉnh QSAR được xây dựng thành công trên CSDL gồm 52 Kết quả đánh giá các mô hình QSAR dựa trên các fiavonoid với cấu trúc đa dạng: flavon, flavonoi, thông số thống kê được trình bày tóm tắt ở bảng 1 . flavanon, flavanono! và dẫn chất dimer hoặc glycosid của chúng. Mô hình xây dựng được đảm bảo tính Ký Phương chính xác7 bền vững với R2=0~8431, Q2LOO=0,7871 hiệu Nhóm pháp xây R2 Q2LOO %p %Ptest và khả năng dự đoán có độ chính xác 93,44% trên tập mô dựng huấn luyộnT 92,69% trên tập kiểm nghiẹm. Trong so hình M1 MLR 0,7476 0,6502 91,70 73,93 759 hợp chất của CSDL2 có đến 651 hợp chất Nhóm M2 PLS 0,7166 0,6232 90,17 84,31 (85,8%) thuộc miền ứng dụng của mô hình. Nhưng kết M3 PCR 0,4356 0,3756 85,58 86,26 qua này cho thấy mô hình có khả năng ứng dụng để Nhóm M4 MLR 0,8431 0,7871 93,44 92,69 sàng lọc các fiavonoid có hoạt tính XOI tiềm năng. 2 (cải M5 PLS 0,8735 0,7882 93,81 84,82 Kểt quả sàng iọc đã dự đoán được 34 hợp chất tiền) M6 PCR 0,7625 0,5505 91,18 86,50 flavonoid có hoạt tính XO! mạnh, phần lớn các hợp 554
chất này có cấu trúc dạng aglycon. Kết quả này phù oxidase, vừa có tác dụng chống viêm đề nghiên cứu hợp với các công bố trên the giới về liên quan giữa phái triển ỉhuổc điều trị bệnh gút. cấu trúc của các hợp chát flavonoid và tác dung xoi TÀI LIỆU THAM KHẤO [3,4].“ y ~ 1. p. Richette et ai. (2014), “Improving cardiovascular Giải pháp phân chia các biến không liên tục thành and renal outcomes in gout: what should we target?” các biến nhị phân ià đóng góp mới cùa nhóm nghiên Nature Reviews Rheumatology, 10, p.654-661. cứu, đã cho hiệu quà cao trong việc xây dựng và cải 2. P. Richeỉte et ai. (2010), "Gout”, The lancet, 9711 tiến các mô hỉnh QSAR. Phường pháp xâỹ dựng mồ (375), p. 318-328. hình trong nghiên cứu này còn có thể ap dụng cho các 3. S. Lin et al. (2015), "Dietary flavonoids as xanthine nhóm hợp chát có khung cấu trúc khác, các đích tác oxidase inhibitors: Structure-Affinity and Structure-Activity dụng khác, làm tiền đề cho các nghiên cứu tiếp theo Relationships", Journal of agriculture and food chemistry, vềQSAR. 63(35), p. 7784-7794. Hạ acid uric máu và chống viêm là hai mục tiêu 4. Ạ. M. Ponce et al. (2000) "Study of the action of quan trọng trong điều trị bệnh gút [5]. Vì vậy, Việc kết flavonoids on xanthine-oxidase by molecular topology", J hợp mô hỉnh QSAR ỉren tác dụnq XOI và mô hình Chem. Inf. Comput Sci., 40(4), p.1039-1045 5. Li Y et al. (2013), “Virtual and in vitro bioassay QSAR trên íác dụng chống viêm đe sàng lọc các hợp screening of phytochemical inhibitor from flavonoids and chấỉ flavonoid vừa có hoạỉ tính XOI mạnh, vừa có tác isoflavones against xanthine oxidase and dụng chổng viêm có thề sẽ giúp tim ra các chất dẫn CyclooxygenaseD2 for gout treatment”, Chemical biology đường ưu việt trong nghiên cứu phát iriển thuốc điều & drug design, 81(4), p.537-544. trị bệnh gút. Đây cũng chính là định hướng nghiên cứu 6. T. Hayashi et al. (1988), “inhibition of cow's milk trong tương íai cùa nhóm tác giả. xanthine oxidase by flavonoids”, Journal of Natural KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ Products, 51 (2), p.345-348. Trong nghiên cứu này, mối quan hệ định lượng 7. T. Noro et al. (1983), “Inhibitors of xanthine oxidase giữa cấu true hóa học và íác dụng ức chế xanỉhin from the flowers and buds of Daphne genkwa , Chem. oxidase của 52 hợp chất flavonoid đa được xây dựng Pharm. Bull., 31(11), p. 3984-3991. thông qua mô hình toán học QSAR. Mô hình xây dựng 8. J. Buckingham, V. R. N. Munasinghe (2015), được đảm bảo tính chính xác, bền vững với Dictionary of flavonoids, Taylor & Francis, p. 185-724 R2=0,8431, Q2LOO=0,7871 và khả năng dự đoán có 9. A. Tropsha et ai. (2003), “The importance of being độ chính xác 93,44% trên tập huấn luyện, 92,69% irên earnest: Validation is the absolute essential for successful tập kiểm nghiệm, ứng dụng mô hình để sàng lọc 759 application and interpretation of QSPR models", QSAR & flavonoid, dự đoán đữợc 34 hợp chất có hoạt tính XOi Combinatorial Science, 22(1), p. 69-77. mạnh. . 10. S. M. Paul et al. (2010), “How to improve R&D Từ các kết quả đạt được, nhóm nghiên cứu kiến productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge", Nature reviews Drug discovery, 9(3), p 203- nghị tiến hành đánh giá hoạt tính XOI cua 34 hợp chất 214. trên bằnặ thực nghiẹm đế tìm ra các hợp chất tiềm 11. D. Amic et al. (1998), “QSAR of fiavylium salts as năng nhẫt. Đồng thời, xây dựng các mô hỉnh QSAR inhibitors of xanthine oxidase”, Journal of chemical dự đoán tác dụng chống viêm của các hợp chất information and computer sciences, 38(5), p.815-818. íiavonoid. Kết hợp các mô hình này, sàng lọc ra các hợp chất flavonoid vừa có tác đụng ức che xanthin , ĐÁNH GIÁ CHÁT LƯỢNG ĐẠI HOANG (RHEI RHIZOMA) BANG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ĐÒNG THỜI CAC HOẠT CHẤT VÀ PHÂN TÍCH TỎNG THẺ SẮC ĐỒ TS. Chử Văn Mến Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng Sinh- Y- Dược học, Học viện Quân y TÓM TẲT Đặt van đề: Đại hoàng là một vị thuốc quý và đang bị làm giả nhiều, rất khô phân biệt bằng cốc phương pháp thông thường Cần có phương pháp kiểm soát chất lượng và phân biệt cốc loài Đại hoàng thật và giả. Mục tiêu- Xây dựng phương phập định lượng đồng thời các hoạt c h ít và phân biệt các loài Đại hoàng thật và giả. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 96 mẫu Đại hoàng gồm các loài khác nhau, phương pháp đĩnh íuựng đong thời các hoạt chất băng sắc ký lỏng hiệu năng cao, phương pháp phân tích phân biệt tuyền tính (LDẠ) 'được áp dụng để phân loại Đại hoàng thật giả. Kết quả: Đă xây dựng và thầm định phương pháp định lượng đắng thời 5 hoai chất trọng Đại hoàng, phân biệt Đại hoàng thật, giả với độ chính xác 100% sử dụng phương pháp LDA Kết luậrr Đã xâỵ dựng và áp dụng được phương pháp mới định lượng đồng thời cốc hoạt chất nhằm đánh già chat lượng cấc mâu Đại hoàng và phân biệt các loài Đại hoàng thật và giả với độ chính xốc 100% Từ khóa: Đại hoàng. 555