Xây dựng và đánh giá các mô hình toán học nhằm phát hiện hợp chất ức chế Tyrosinase mới chỉ từ cấu trúc phân tử

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST

Báo xấu

13
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nghiên cứu đã xây đựng thành công 10 mô hình QSAR nhằm dự đoán khả năng ức chế Tyrosinase từ cấu trúc phân tử. Dựa trên các nguyên tắc của OECD, chất lượng của các mô hình này đã được chứng minh, qua đó phản ánh tính đúng đắn của phương pháp nghiên cứu. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Xây dựng và đánh giá các mô hình toán học nhằm phát hiện hợp chất ức chế Tyrosinase mới chỉ từ cấu trúc phân tử

10. MarcAntoine Bazin, AnneCéciỉe Le Lamer, JeanGuy Delcros, Isabelle Rouaud, Philippe Uriac, Joel Boustie, JeanCharles Corbel, Sophie Tomasi, (2008), Synthesis and cytotoxic activities of usnic acid derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16 (14), 6860 6866. 11. Marcela MelgareJo, Olov Sterner, Jose Vila Castrol, Patticia Mollinllo (2008), ore investigations in potent activity and relationship structure of the lichen antibiotic (+) usnic acid and its deritate dibenzoylusnc acid, Revista BolivianaDe Quimica, 25 (1), 2429. 12. Moselio Schaechter (2009), EncyclopHia ofMicrobiology, San Diego State University, San Diego, CA, USA, 3,6777. 13. Mosmann, T., (1983), Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to. Proliferation and Cytotoxicity Assays, J. Immunol. Methods, 65,5563. 14. O’Neill, MA., Mayer, M., Murray, KE., RolimSantos, HML., SantosMagalhaes, NS., Thompson, AM., Appleyard, VCL (2010), Does usnic acid affect microtubules in human cancer cells?, Braz. J. Biol., 70 (3), 659664. XÂY DỰNG YÀ ĐÁNB GIÁ CÁC MÔ HÌNH TOẤN HỌC NHẰM PHÁT HIỆN HỢP CHẤT ứ € CH TYROSINASE MỚI CHÌ TỪ CAU TRÚC PHÂN T TS. ĨẨ T hị T hu H u òng*; TS. G rardo M . Casanola-M artin ** H uớ ng dẫn: GS. TS. Yovani M arr ro Ponc *** TÓM T T Xây dựng các mô h nh biểu điễn mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tinh của các hóa chất (QSAR) để phát hiện các chất có tiềm năng ửc chể Tyrosinase (UT) chỉ dựa trên cấu trúc phân tử. Đánh giá mô h nh xây dựng được theo các nguyên tắc của Tổ chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế thế giới (OECD). Đối tượng và phương pháp: Cơ sở dữ liệu gồm 701 chất UT và 728 chất không ƯT. Sử đụng tham số phân tử 2D TOMOCOMDCARDD để biểu thị cấu trúc các chất. Sử dụng kỹ thuật phân tích cụm và kỹ thuật phân tích sự khác biệt tuyến tính để xây dựng các mô h nh phân lóp. Các mô h nh được đánh giá theo 5 tiêu chícủaOECĐ. Kết quả: Ỉ0 mô h nh QSAR mới được xây dựng. Độ chính xác của các mô h nh đơn trên tập huấn luyện (tập hợp được đùng để xây dựng mô h nh) và tập kiểm tra (để đánh giá khả năng ngoại suy của mô h nh) lần lượt cao hơn 85,2 % và 83,1 %. Các mô h nh được xây dựng đều thỏa mãn các tiêu chí đánh giá của OECD. Kết luận và kiến nghị: Nghiên cứu đã xây đựng thành công 10 mô h nh QSAR nhằm dự đoán khả năng ức chế Tyrosinase từ cấu trúc phân tử. Dựa trên các nguyên tắc của OECD, chất lượng của các mô h nh này đã được chứng minh, qua đó phản ánh tính đúng đắn của phương pháp nghiên cứu. Việc sử đụng những các mô h nh này nói riêng cũng như các phương pháp trong nghiên cứu này nói chung có thể giúp tiết kiệm thời gian và tiền bạc trong việc sàng lọc nhằm phát hiện các hợp chất dẫn đường mới để phát triển thành các sản phẩm chống tăng sắc tố da. * Từ khóa: cấu trúc phân tử; Chất ức chế Tyrosinase; Mô h nh toán học. D v ỉỡpm ntanđmểiíừĩ/íOHỡ/matA maticmođ lstforth ử/ ỉưị/ĩca/ỉứỉĩofn wTỵrỡsinas inhibitors from molecular structures Sum m ary Tyrosinase inhibitors (TIs) are used in the treatment of hyperpigmentation problem and lightening products. So, the searching of such new compounds always attracts the attention of pharmaceutical/cosmetical inđusửy worldwide. QSAR (Quantitative StructureActivity Relationships) model combines the scientific working of chemistry, computer science and information science. Nowadays, QSAR is applied in many steps of research and development process of new drugs due to its financial and time advantages. Obj ctiv s: To develop novel QSAR models for the identification of potential TĨS from molecular structures and to validate developed QSAR models using Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) principles. * Đại học Quốc gia Hà Nội ** Đại học Valincia, E-46100 Burjassofy Tây Ban Nha *** Đại học Cartag na Cartag na đ ỉndias, Bolivar, Colombia 634
Materials and method: A database of 701 TIs and 728 nonTIs. 2D TOMOCOMĐCARDD molecular descriptors are used to parameterize the structures. The Cluster Analysis and the Linear Discriminant Analysis are employed to obtain models able to identify novel U s only from structural informations. OECD principles are used to validate the QSAR models. Results: 10 QSAR models were successfully developed. The global accuracy of individual models in the training set and test set are superior than 85.2 % và 83.1 % respectively. Taking into account the OECD principles, model quality has been demonstrated, suggesting the suitability of applied methodology. Conclusions: 10 QSAR models for the depiction of tyrosinase activity were developed and validated successfully. The models developed in particular as well as current research methods in general couid be used for saving time and money in early screening phase to identify new leadlike compounds amenable for developing antidepigmentant product. * Key words: Molecular structures; Tyrosinase inhibitors; Mathematic models I.Đ Ặ T V Ấ N Đ È M àu da của con người được quyết định bời nhiều yếu tố khác nhau, trong đó, yếu tố chính là sự sản xuất và phân bố trên da của sắc tố melanin. Melanin được sản xuất trong tế bào melanocyte nằm ờ tầng đáy của lớp biểu bl da, dưới tác dụng của enzym tyrosinase. V thế, các hợp chất ức chế tyrosinase (ƯT) được sử đụng trong các thuốc để điều trị các bệnh về tăng sắc tố da như nám đa, sạm da, tàn nhang, đồi mồi, đốm nâu và trong các sản phẩm mỹ phẩm làm trắng da. Tuy nhiên, phần lớn các hoạt chất này (ví dụ: hydroquinone, arbutin, axit kọịic...) lại gặp vấn đề liên quan đến độ an toàn và hiệu quả [1, 2]. Do đó, việc t m kiếm những hợp chất mới U T vẫn luôn thu hút mối quan tâm của ngành công nghiệp dược và m ỹ phẩm toàn cầu. Thông thường, các nghiên cứu này dựa vào phương pháp thực nghiệm “thử và ỉ ì'\ được đánh giá là cho hiệu quả thâp, tốn kém thời gian và tiền bạc. M ặt khác, các nghiên cứu về mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính của các hợp chất (viết tắt theo tiếng Anh: QSAR) xuất hiện như một sự thay thế cho phương pháp cổ điển. Các mô h nh QSAR được xây dựng sử dụng lý thuyết của các ngành hóa học, tin học và công nghệ thông tín. Các mô h nh QSAR có thể được sử dụng như một công cụ để dự đoán hoạt tính của các chất chỉ dựa vào thông tin cấu trúc phân tử. Với những ưu thế của m nh^mô h nh này ngày càng được ứng đụng rộng rãi trong nhiều khâu của quá tr nh nghiên cứu và phát triển thuốc mới. Nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu: Xây đ ụ ng các m ô h ình toán học Q SA R đ ể sàng lọc và p h á t hiện các chấ t ư ĩ c h ỉ t ừ th ông tin cẩu trúc phân tử. - B án h giá các mô hình Q SA R x ây d ạ n g được th o các nguyên tắc cửa T ổ chức H ợp tác và P hát triển Kinh tế thếgiới. ĨI. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1. Đ ố i tượng nghiên cứu Cơ sở dữ liệu (CSDL) gồm: Tập hợp các phân tử đã được chứng minh có tác dụng ức chế tyrosinase (tập A) gồm 701 chất (được lựa chọn từ khoảng 150 bài báo khoa học đăng trên tạp chí quốc tế), đại diện cho các sườn cấu trúc cơ bản và các cơ chế ức chế khác nhau. Tập hợp các phân tử không có tác dụng ức chế enzym tyrosinase gồm 728 thuốc với các tác dụng dược ỉý khác nhau (tập B). CSDL này đ ã được công bố rộng rãi trong các nghiên cứu trước đó của nhóm nghiên cứu [3 ,4 ], và có thể phục vụ cho nghiên cứu về tyrosinase trên toàn thế giới. 2.2. P hương phá p xây dựng các m ô h ìn h Q S A R M ô h nh QSAR biểu diễn mối liên hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học cởa các chất. Để xây dựng được các mô h nh này th cả cấu trúc và tác dụng s nh học đều phải được định lượng hóa. Mô h nh QSAR sẽ có dạng: Y = ai(xi) + a2(x2)4...+an(xn) 635
Trong đó, Y là biến đáp ứng [(mang 2 giá trị: +1 đối với các hợp chất có tác đụng ức chế tyrosinase và ỉ đối với các hợp chất không có tác dụng ức chế tyrosinase; xj,x2...xn là các tham sổ phân tử đặc trưng cho cấu trúc; ai,a2,...an là các hằng số thể hiện trọng số của từng tham số phân tử Xi đối với tác dụng sinh học. * Tính toán các tham sổ phân từ đặc trung cho cấu trúc: Tham số phân tử là kết quả của một quá tr nh toán học logic chuyển đổi thông tin được mã hóa trong cấu tróc hóa học thành một số có khả năng đặc trưng cho phân tử đấy [5]. Trong nghiên cứu này, các hợp chất của CSDL (tập A và B) được biểu diễn trên phần mềm TOMOCOM DCARDD (là phần mềm được phát triển bởi nhóm nghiên cửu), sau đó các tham số phân tử được tính toán sử đụng mođum “d scriptor calculation''' của phần mềm này. Tham số này được tính toán dựa trên cấu trúc tôpô (topology) phân tử. Các đỉnh (vertex) là các nguyên tử, được đặc trưng bằng tính chất nguyên tử [khối lượng nguyên tử (M), độ phân cực (P), thể tích Van d r Waaỉs (V), độ âm điện Mulliken (K)]. Các chỉ số bậc hai iqk(v), qkU y),
Thỏa mãn các đánh giá nội trên tập huấn luyện để kiểm tra mức độ khớp (a o od n ss-of-fit). độ mạnh và ổn định của mô h nh (robustn ss). Trong nghiên cứu này, đánh giá nội được sử dụng là phương pháp đánh giá chéo: bỏ một phần tập huấn luyện ra bên ngoài (530%), xây dựng mô h nh với các phần tử còn lại, dùng mô h nh mới đánh giá các phần tử được bỏ ra bên ngoài; M ô h nh còn phải thỏa mãn các đánh giá ngoại, tức là có khả năng dự đoán cao (đánh giá khả năng dự đoán của mô h nh trên tập kiểm tra) Có thể sử dụng được để giải thích cơ chế (nếu có thể). r a . K Ế T Q UẢ VÀ BÀN L UẬN 3.1. C ác m ô hình Q S A R biểu d iễn m ối quan h giữa cấu trú c và tác dụng ức chế tyrosinase Thông tin cấu trúc từng hợp chất của CSDL được m ã hóa trong 2200 chỉ số phân tử TOMOCOMD CARDD. CSDL ban đầu được chia ra làm tập huấn luyện và tập kiểm nghiệm. Tập huấn luyện gồm 1072 chất (526 chất U T và 546 chất không ƯT) và tập kiểm tra gồm 357 chất (175 chất ư r , Ỉ82 chất không ƯT). Sử dụng phương pháp “tập hợp con tốt nhất” cùa ADL, 10 mô h nh QSAR m ới được xây đựng trên tập huấn luyện, trong đó 3 mô h nh sử dụng các ch số TOMOCOMDCARDD bậc hai (ngẫu nhiên và không ngẫu nhiên), 3 mô h nh sử dụng các chỉ số tuyến tính (ngẫu nhiên và không ngẫu nhiên), 3 mô h nh sử dụng các chỉ số song tuyến tính (ngẫu nhiên và không ngẫu nhiên), và 1 mô h nh là sự két hợp của tất cả các chỉ số trên. Tất cả các mô h nh này đều đạt độ chính xác trên tập huấn luyện cao hơn 85,2 % và có tỉ lệ dương tính giả trên tập huấn luyện thấp nhất là 8,25%. Bảng 1. Thông số thống kê của 4 mô h nh cho kết quả tốt nhất trên tập huấn luyện. Mô h nh Q % Se % Sp % FPrat % 1 89,26 89,17 88,82 10,65 2 90,92 90,42 90,96 8,60 3 91,10 91,15 90,61 8,95 4. 91.72 91.70 91.33 8.25 M ô h nh l sử dụng các chỉ số TOMOCOMDCARDD bậc hai; M ô h nh 2 sử dụng các chỉ số TOMOCOMDCARDD tuyến tính; M ô h nh 3 sử dụng các chỉ số TOMOCOM DCARDD song tuyến tính; M ô h nh 4 ỉà sự kết hợp tất cả các chỉ số TOMOCOMDCARDD Phương tr nh (1) là mô h nh 4 kết hợp các tất cả các chỉ số TOMOCOM DCARDD (chỉ số đôi, chỉ số tuyến tính, chỉ số song tuyến tính). Theo như bảng 1, mô h nh này có khả năng dự đoán chính xác 91,72% các hợp chất của tập huấn luyện và tỉ lệ nhầm lẫn khi dự đoán một chất không có tác đụng ức chế là có tác đụng (tỉ lệ dương tính già) ỉà 8,25%. Hoạt tính Ư r = 0.156 0.001 K$ LW +2.193 x ỉ O ^ C t ) +1.524 x l t r ^ O ) -1.218 x 10-8V/ 9LH( W 7.918 xl
3.2. Đánh giá các mô h nh QSAR Để các mô h nh QSAR có thể được sử dụng và được các cơ quan quản lý thông qua, mô h nh phải thỏa mãn các nguyên tắc của OECD [12]. * Tiêu chí ỉ (c đích xác định): Trong nghiên cứu này, đích ỉà sự phân loại các hợp chất thành 2 nhóm: chất ƯT và chất không ƯT. Nhiều phương pháp khác nhau được sử dụng để đo khả năng ức chế, hoạt tính được biểu diễn với nhiều thông số khác nhau, như nồng độ ức chế 50%, phần trăm ức chế (1%) hay hằng số ức chế (Kị). Xem thông tin chi tiết tại [3,4 ], V thế mô h nh được xây dựng là các mô h nh tổng hợp, có thể được sử dụng để t m kiếm hợp chấí mới trên sườn cơ bản khác nhau và cung cấp hợp chất đẫn đường mới cho quá tr nh nghiên cứu và phát triển thuốc mới. * Tiêu chí 2 (thuật toán rõ ràng): Phương pháp xây đựng các mô h nh trong nghiên cứu này được mô tả trong phàn 2. M ô h nh toán học được phát triển sừ dụng kỹ thuật LDA để biểu diễn mối quan hệ giữa đích (ức chế enzyme tyrosinase) và các tham số phân tử TOMOCOMDCARDD. Các chỉ số TOMOCOMD CARDD được phát triển và được định nghĩa rõ ràng trong những nghiên cứu trước đây [68]. V thế mô h nh có thể được xây dựng lại và được sử dụng để phát hiện các hợp chất mới Ư r . * Tiêu chí 3 (miền cấu trúc xác định): Miền cấu trúc là khoảng không gian cấu trúc bao gồm trong mô h nh. Chi những dự đoán đối với các hợp chất có cấu trúc nằm trong miền cấu trúc này mới đáng tin cậy. Còn dự đoán đối với các cấu tróc nằm ngoài miền cấu trúc là quá tr nh ngoại suy. Sử dụng kết quả của chương tr nh AMBITDiscov ry, có 42 hợp chất (của 1.072 hợp chất của tập huấn luyện) nằm ngoài miền cấu trúc của các mô h nh. Kết quả này có thể chấp nhận được theo như công bố của các nghiên cứu trước đây [13]. *Tiêu chí 4: Kết quả của quá tr nh đánh giá nội (để 1 nhóm hợp chất ở bên ngoàiviết tắt theo tiếng Anh: LGO) được mô tả trong h nh 1. H nh 1 là một ví dụ biểu diễn độ chính xác của mô h nh 4 trên tập huấn luyện đã được thay đổi (loại bỏ 5 30% tập huấn ỉuyện ban đầu) và trên phần tập hợp được để lại ở bên ngoài. Theo như quan sát trên h nh 1, độ chính xác của mô h nh có sự thay đổi ít. Điều này chứng tỏ, mồ h nh tương đối ổn định với những thay đổi của tập huấn luyện và không phụ thuộc vào m ột phần nào của tập huấn luyện. 100 90 I***íf...................... 8 0 4------ j ....... 7 0 Ỷ .................... ...................... 1. . . 60 i r : .... ■ Q lậ p hu ẵn luyện (%) a Q LGO-test 1.......... 40 ; I.......... 30 Ị ! 1 ị 1 ....... 20 , . m j l..................... 1. ............... ............. 10 1 . . Ị ...... L G 05 IGOIO L G 015 LG 020 I G 0 25 L G030 H nh 1. Kết quả của quá tr nh đánh giá LGO trên tập huấn luyện. Đánh giá ngoại: sử dụng mô h nh để đự đoán các hợp chất trên tập kiểm nghiệm. Tập kiểm nghiệm bao gồm những phần tử m à mô h nh chưa bao giờ nh n thấy trong quá tr nh huấn luyện. Kết quả của quá tr nh đánh giá ngoại được mô tả trong bảng 2. Theo như quan sát bảng 2, các m ô h nh có khả năng dự đoán tương đối cao (mô h nh 4 dự đoán chính xác 88,79%), và khả năng nhầm lẫn khi kết luận m ột chất không có hoạt tính là có hoạt tính tơơng đối thấp (10,44%). 638
Bảng 2. Thông số thống kê của 4 mô h nh tốt nhất trên tập kiểm nghiệm. Mô h nh Q% Se % Sp % FPrate % 1 87,68 86,86 87,86 11,54 2 86,83 85,71 87,21 12,09 3 87,11 88 86,03 13,74 4 8879 88 89.02 10.44 Mô h nh 1 sử dụng các chỉ số TOMOCOMDCARĐD bậc hai; M ô h nh 1 sử đụng các chỉ số TOMOCOMDCARDD tuyén tính; Mô h nh 1 sử dụng các chi số TOMOCOM DCARDD song tuyến tính; M ô h nh 4 là sự kết hợp tất cả các chỉ số TOM OCOMDCARDD * Tiêu chí 5: giải thích cơ chế (nếu có thể). Trong trường hợp này, đo đặc thù của CSĐL và các tham số phân tử được sử dụng nên nghiên cứu này không tỉến hành giải thích cơ chế. Ngoài ra, các mô h nh QSAR có 2 mục đích, một là để giải thích cơ chế, hai ỉà để dùng cho sàng lọc ảo để dự đoán khả năng có hoạt tính. Trong nghiên cứu này, các mô h nh QSAR được xây dựng để sử dụng cho mục đích 2.0. IV. K Ế T LUẬN VÀ K IẾ N N G H Ị Trong nghiên cứu này, 10 mô h nh toán học đã được xây dựng thành công để biểu diễn mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng ức chế tyrosinase (sử dụng kỹ thuật phân tích sự khác biệt tuyến tính LDA và các tham số phân tử được tính toán bởi chương tr nh TOMOCOM DCARDỈD). Các mô h nh được xây dựng đạt độ chính xác cao (phân loại chính xác hơn 85,2% các hợp chất của tập huấn luyện). Các mô h nh đêu thỏa mãn các đánh giá theo các nguyên tắc của OECD: có đích xác định, sử dụng một thuật toán rõ ràng có độ ôn định cao và khả năng dự đoán tốt và một miền cấu trúc xác định. Các mô h nh này có thể được sư đụng bởi bât kỳ trung tâm hay viện nghiên cứu nào trong quá tr nh t m kiếm hợp chất mới UT . Việc sử dụng những các mô h nh này nói riêng cũng nhữ các phương pháp trong nghiên cứu này nói chung có thể giúp tiết kiệm thời gian và tiền bạc trong việc sàng lọc nhằm phát hiện các hợp chất dẫn đường mới trong quá tònh nghiên cứu và phát triển các sản phẩm làm sáng da, chống nám. Chính v vậy, chúng tôi kiến nghị sử dụng các mô h nh đã xây dựng được trong nghiên cứu này làm công cụ sang ỉọc ao các CSDL khác nhau. Các CSDL được sàng lọc có thể là m ột tập hợp các chất được phân lập/tổng hợp bởi các trung tâm/phòng thí nghiệm hoặc CSDL cấu trúc các chất được thương mại hoa. Việc sàng ỉọc các CSDL này chỉ cần thông tin về cấu trúc phân tử của các hợp chất. V thế giúp tiết kiệm thời gian và tiền bạc. Quá tr nh tổng hợp/phân lập, thử hoạt tính trên các thí nghiệm in vitro chỉ được tiến hành với cac hợp chất nhiều tiềm năng. T À I L IỆU T H A M K H ẢO 1. De Cạprio. AP. The toxicology of hyđroquinonerelevance to occupational andenvironmental exposure Crit Rev Toxicol, 1999. 29, pp. 283330. 2 Kahn, V. Multiple effects of maltol and kojic acid on enzymatic browning, in Enzymatic Browning and its Prevention. 1995. Washington, DC: ACS Symposium Series 600. American Chemical Society. 3.Le Th Thu H, et al. Novel coumarinbased tyrosinase inhibitors discovered by OECD principlesvalidateđ QSAR approach from an enlarged, balanced database. Mol Divers 2 0Ỉ1,15, pp.507520. 4. LeThiThu H et aỉ. QSAR Models for tyrosinase inhibitory activity description applying modern statistical classification techniques: A comparative study. Chemometr. Intell. Lab. Syst. 2010 104 pp.249259 5. Todeschini R and V. Consonni. Handbook of Molecular Descriptors. 1st ed. Methods and Principles in Medicinal Chemistry, ed. R. Mannhold, H. Kubinyi, and H. Timmerman. Vol. n . 2000, D69469 Weinheim, Federal Republic of Germany: WILEYVCH Verlag GmbH. 667. 639
6. MarreroPonce Y. Total and local (atom and atom type) molecular quadratic indices: significance interpretation, comparison to other molecular descriptors, and QSPR/QSAR applications. Bioorg Med Chem. 2004,12 (24), pp.63516369. 7. MarreroPonce Y, et al. Nonstochastic and Stochastic Linear Indices of the "Molecular Pseudograph’s Atom Adjacency Matrix”: Application to 'in silico' studies for the rational discovery of new antimalariai compounds. Bioorg Med Chein. 2005,13 (4), pp. 1293304. 8. MarreroPonce Y; F Torrens. Novel 2D TOMOCOMDCARĐD Descriptors: Atombased stochastic and non stochastic bilinear indices and their QSPR applications. J Math Chem, 2008.44 (3): pp.650673. rV-y TiT 9 Un ’por1r>r -ri JTW . i v i v i. o i i a i i u CiiidijfOiOyail Onctor cirmifir'ST'i^i* jmfllircic v iu iik J . w iU & iw i m rhprnoìYiptĩic rrietfrods in molecular đesion U .v U Ỉ V U G *•* H • \vnterbeem W V V i V W i S i Vd S, Editor. 1995, VCH Publishers: Weinheim, Ger. pp.295307. 10. STATISTICA (data analysis software system) V 9. 2009, Tulsa,OK: StatSoft Inc. 11. Jeliazkova, NN, AMBIT. Building blocks for a future (Q)SAR decision support system. 2006: hltp://ambit.acad.bg. 12. OECD, in guidance document on the validation of (quantitative) structureactivity relationship [(Q)SAR] models, series on testing and assessment. N°69,2007, Paris, pp. 154. 13. AlvarezGinarte YM, et al. Chemometric and chemoinformatic analyses of anabolic and androgenic activities of Testosterone and dihydrotestosterone analogues. Bioorg Med Chem. 2008.16 (12): pp.64486459. NGHIÊN c ứ u THẰNH PHẦN HOÁ HỌC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA L Á C Â Y B Ù D Ẻ L Á L Ớ N ( U V A R IA C O R D A T A (D U N .) W A L L . E X A L S T O N ) ThS. H ề Việt B ức*; B S. H oàn g X u â n H u yền Trang* H ưởng dẫn: P G S.TS Ngu yễn T h ị H oài TÓM T T Từ bao đời nay, loài Bù dẻ lá lớn được đồng bào dân tộc Pako, Vấn Kiều, tỉnh Quảng Trị dùng để chữa các bệnh Hên quan đến khối u. Các nghiên cứu tnrớc đây của chứng tôi cho thấy, iá của loài này có tác dụng ức chế với cả 6 dòng tế bào ung thư (TBUT) thử nghiệm. Do vậy, việc nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của loài này là cần thiết, nhằm cung cấp cơ sở khoa học, định hướng việc bào tồn và phát triển cây thuốc phục vụ công tác chữa bệnh. Mục tiêu nghiên cứu: Phân lập, xác định cấu trúc và thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào (TB) của các hợp chất từ lá cây Bù dẻ lá lớn. Đổi tượng và phương pháp nghiên cứu: Mầu nghiến cứu được thu ở huyện Đakrông, tỉnh Quảng Trị vào tháng 10 2011, sau đó được chiết xuất bằng các dung môi hữu cơ. Các hợp chất tinh khiết được phân lập bằng các phưcmg pháp sắc ký, xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ (NMR, MS...) Hoạt tính gây độc TB in vitro của các chất tinh khiết được thử nghiệm trên đòng TBƯT phổi người (LU1). Kết quả: Một hợp chất thơm mới, corđauvarin A (2) cùng với 9 họp chẩí đã biết, pentađecanloỉ (1), cyathoviridin (3), ỈO(14)aromađendren4ol (4), v5p,6pepoxyalnusane3|3ol (5), glutinol (6), taraxerol (7), stigmasteroi (8), velutinam (9) và aristoiactam A la (10) đã đuợc phân lập. Các hợp chất (2, 3,4, 10) có tác đụng ức chế dòng TB LU1 với giá trị IC50lần lượt là 53,44; 43,56; 35,0Ỉ và 20,25 ịig/mL. Kết luận: Từ lá loài Bù dẻ ỉá lởn đã phân lập được 10 hợp chất. Trong đó, cordauvarin A (2) là chất mới, cyathoviridin (3), 10(14)aromadendren4ol (4), 5p,6pepoxyalnusane3poi (5) được phân lậplần đầu tiên từ chi Bù dẻ. Corđauvarin A (2), cyathoviridin (3), 10(14)aromadendren 4-oỉ (4) và aristolactam A la (10) thể hiện khả năng ửc chế trung b nh vởi dòng TB LƯ1. * Từ khoá: varia cordaía; Corđauvarin A; Cytotoxic. * Đại học Y Dược H u ế 640