intTypePromotion=1
ADSENSE

Nghiên cứu xây dựng mô hình QSAR nhị phân và Pharmacophore trên các chất ức chế Cytochrom P450 2C9

Chia sẻ: ViEdison2711 ViEdison2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

21
lượt xem
0
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Các enzym cytochrom P450 (CYP 450) tạo thành một họ các protein chứa heme chuyển hóa phần lớn các thuốc đang sử dụng trên thị trường. Khoảng 75% các thuốc được chuyển hóa bởi CYP 3A4, 2D6 và 2C9. Vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP P450 đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Do đó, việc xây dựng các mô hình dự đoán sự tương tác của các hợp chất này với CYP P450 2C9 cần được thực hiện.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu xây dựng mô hình QSAR nhị phân và Pharmacophore trên các chất ức chế Cytochrom P450 2C9

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH QSAR NHỊ PHÂN<br /> VÀ PHARMACOPHORE TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ<br /> CYTOCHROM P450 2C9<br /> Thái Khắc Minh*, Trần Thành Đạo*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mở đầu: Các enzym cytochrom P450 (CYP 450) tạo thành một họ các protein chứa heme chuyển hoá<br /> phần lớn các thuốc đang sử dụng trên thị trường. Khoảng 75% các thuốc được chuyển hóa bởi CYP 3A4,<br /> 2D6 và 2C9. Vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP P450 đang được các nhà khoa<br /> học quan tâm nghiên cứu. Do đó, việc xây dựng các mô hình dự đoán sự tương tác của các hợp chất này với<br /> CYP P450 2C9 cần được thực hiện.<br /> Mục tiêu: Hai phương phương pháp QSAR nhị phân (BQSAR) và pharmacophore được sử dụng để<br /> xây dựng mô hình phân biệt và dự đoán hoạt tính ức chế CYP 2C9.<br /> Đối tượng- Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng 139 chất với hoạt tính ức chế CYP 2C9 được sử<br /> dụng để xây dựng mô hình QSAR nhị phân. Mô hình 3D pharmacophore cho các chất ức chế CYP 2C9<br /> được tiến hành xây dựng.<br /> Kết quả: Cơ sở dữ liệu thu thập được cho việc xây dựng các mô hình QSAR nhị phân bao gồm 79 chất<br /> được thử nghiệm có khả năng ức chế CYP 2C9 và 60 chất được xác định là cơ chất của CYP 2C9 và không<br /> có khả năng ức chế CYP 2C9. Tập hợp các chất được phân phối ngẫu nhiên hoặc đa dạng thành tập huấn<br /> luyện (80%) để xây dựng mô hình và tập kiểm tra (20%) để đánh giá mô hình. Mô hình QSAR nhị phân<br /> trên 7 thông số mô tả theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên có độ chính xác của tập kiểm tra là 0,80, tập<br /> huấn luyện là 0,87; theo phương pháp phân chi đa dạng, mô hình có độ chính xác của tập kiểm tra là 0,90,<br /> tập huấn luyện là 0,86. Mô hình pharmacophore của các chất ức chế CYP 2C9 gồm 4 điểm (2 nhóm kỵ nước<br /> và nhóm nhận liên kết hydro) có độ đúng và độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73.<br /> Kết luận: Các mô hình dự đoán được xây dựng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt được các<br /> chất có hoạt tính ức chế CYP 2C9 và các chất không có hoạt tính ức chế CYP 2C9 một cách chính xác.<br /> Từ khóa: CYP 2C9, BQSAR, QSAR nhị phân, 3D-Pharmacophore.<br /> ABSTRACT<br /> BINARY QSAR AND 3D PHARMACOPHORE FOR CYTOCHROME P450 2C9 INHIBITORS<br /> Thai Khac Minh, Tran Thanh Dao<br /> <br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 736-740<br /> <br /> Introduction: These cytochrome P450 (CYP 450) enzymes form a family of heme proteins that<br /> metabolize most of the drugs currently on the market. About 75% of the marketed drugs are metabolized by<br /> CYP 3A4, 2D6 and 2C9. Therefore, the drugs interactions, especially the interaction with CYP P450 is<br /> interested by scientists. The development of predictive models for the interaction of drugs with CYP 2C9<br /> should be considered.<br /> Objective: Two methods namely Binary QSAR (BQSAR) and 3D pharmacophore were used in this<br /> study to develop the classification models to clasify and predict CYP 2D6 inhibitory activity.<br /> <br /> *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS.TS. Trần Thành Đạo ĐT: 0903716482 Email: tranthanhdao@uphcm.edu.vn<br /> 736 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Materials - Methods: A total of 139 substances with CYP 2C9 inhibitory activities were used to<br /> develop the BQSAR model. The 3D pharmacophore models for CYP 2C9 inhibitors were created.<br /> Results: The database collected for the development of the BQSAR models includes 79 CYP 2C9<br /> inhibitors and 60 CYP 2C9 substrates consider as non-inhibitors. A set of randomly and diversity<br /> distributed substances into a training set (80%) for model building and a test set (20%) for model<br /> evaluation. BQSAR models with randomly distribution based on 7 molecular descriptors were obtained<br /> with the accuracy of 0.74 ; 0.71 for train and test set, respectively. For the diversity distribution, the<br /> accuracy of the test set of 0.78, the train set of 0.69 were created. The 3D pharmacophore model of CYP 2D6<br /> inhibitors consists of four features including 2 hydrophobics and 2 H-bond acceptors was resulted in the<br /> precision and accuracy values of 0.74 and 0.73, respectively.<br /> Conclusion: Prediction models were indicated high sensitivity and specificity in order to precisely<br /> classify between CYP 2C9 inhibitors and non-inhibitors.<br /> KeywordS : CYP 2C9, BQSAR, Binary QSAR, 3D-Pharmacophore<br /> MỞĐẦU giảm nguy cơ thất bại. Trong nghiên cứu này,<br /> dược tin học (pharmacoinformatics) được ứng<br /> Việc nghiên cứu ra một dược chất mới dụng để xây dựng mô hình phân loại và dự<br /> phải mất từ 12-15 năm và tiêu tốn khoảng 600- đoán hoạt tính ức chế protein CYP450 của các<br /> 900 triệu đô la Mỹ, tuy nhiên, sau khi thuốc ra hợp chất hóa học. Hai phương pháp QSAR nhị<br /> thị trường thị buộc phải thu hồi do những phân (BQSAR hay Binary QSAR) và 3D<br /> tương tác nghiêm trọng(16). Đa số các trường<br /> pharmacophore được sử dụng trong đề tài này<br /> hợp tương tác thuốc này có liên quan đến các để xây dựng mô hình phân biệt và dự đoán<br /> cytochrom P450 (CYP 450), hệ thống enzym hoạt tính ức chế CYP 2C9.<br /> đóng vai trò chủ yếu trong chuyển hoá pha I<br /> các chất ngoại sinh đưa vào cơ thể(9). CácCYP PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> 450 này tạo thành một họ các protein chứa Xây dựng mô hình QSAR nhị phân<br /> heme chuyển hoá phần lớn các thuốc đang sử Dựa trên tài liệu tham khảo từ các bài báo<br /> dụng trên thị trường. Có hơn 50 enzym CYP khoa học, xác định các chất cần đưa vào để<br /> 450, tuy nhiên, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, xây dựng mô hình. Các hợp chất này được thử<br /> CYP2D6, CYP3A4, và CYP3A5 tham gia hoạt tính bằng nhiều phương pháp thử<br /> chuyển hóa hơn 90% các thuốc trên thị trường nghiệm hoạt tính sinh học (in vitro) khác nhau<br /> (khoảng 75% các thuốc được chuyển hóa bởi chủ yếu ở nguồn enzym và loại cơ chất sử<br /> CYP3A4, 2D6 và 2C9)(3,5). Chính vì vậy, vấn đề dụng.(1,5,7,8,10-13,15,16) Tập dữ liệu ban đầu gồm có:<br /> tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP các chất có hoạt tính ức chế trung bình tới<br /> P450 đang được các nhà khoa học rất quan mạnh, loại bỏ các chất ức chế yếu; mẫu so<br /> tâm(1,5). Song song với quá trình chọn lọc các sánh là các cơ chất không có hoạt tính ức chế.<br /> hợp chất dựa trên hoạt tính dự đoán, việc xây Số lượng các chất được sử dụng để làm cơ sở<br /> dựng các mô hình để dự đoán sự tương tác dữ liệu xây dựng mô hình ức chế các CYP<br /> của các hợp chất này với CYP P450 cũng cần 2C9, bao gồm 79 chất ức chế và 60 chất không<br /> được quan tâm nhằm sàng lọc trước và loại bỏ ức chế CYP 2C9. Cấu trúc hóa học các chất<br /> các chất có khả năng tương tác với CYP 450(14). được tối thiểu hóa năng lượng và tính toán<br /> Thực hiện nghiên cứu này nhằm tránh thiệt thông số mô tả phân tử thông qua phần mềm<br /> hại có thể xảy ra khi phân tử bị ngừng phát MOE 2008.10 (www.chemcomp.com). Nghiên<br /> triển ở giai đoạn cuối của quá trình phát triển cứu này xây dựng mô hình tương quan giữa<br /> thuốc từ đó, giúp làm giảm đáng kể chi phí do hoạt tính sinh học và cấu trúc 2D nên việc tính<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 737<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> toán chỉ giới hạn trong nhóm thông số mô tả Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore<br /> 2D. Để tính toán thông số mô tả phân tử, trước Cấu trúc tinh thể của CYP 2C9 đã được xác<br /> hết, các cấu trúc 2D phải được đưa vào xử lý định và có cấu trúc khoang gắn kết rộng và có<br /> bằng phần mềm MOE: tiến hành tối thiểu hóa thể thay đổi tùy theo cơ chất gắn kết(3,4,6,8,13,14).<br /> năng lượng (Enermy minimize) để loại bỏ các Do đó, nghiên cứu này sử dụng phương pháp<br /> sai sót khi xây dựng cấu trúc và đảm bảo tính 3D-pharmacophore dựa trên ligand. Số lượng<br /> chính xác. Tập dữ liệu phân thành 2 loại là có các chất được sử dụng để làm cơ sở dữ liệu<br /> ức chế và không có ức chế, quy ước chất có xây dựng mô hình ức chế các CYP 2C9, bao<br /> tính ức chế nhận giá trị là 1 và chất không có gồm 79 chất ức chế và 60 chất không ức chế<br /> tính ức chế nhận giá trị là 0. Sử dụng phần CYP 2C9. Sau đó, công thức phân tử của các<br /> mềm MOE tính toán các thông số mô tả. Trong chất này đươc vẽ bằng phần mềm<br /> nghiên cứu này, cơ sở dữ liệu ban đầu được ChembioDraw Ultra 11. Sử dụng phần mềm<br /> chia theo 2 phương pháp: phương pháp phân MOE để tối thiểu hóa năng lượng với thông số<br /> phối ngẫu nhiên (Random) và phương pháp tối thiểu là Gradient năng lượng=0,0001. Các<br /> phân phối đa dạng (Diverse). Chia tỉ lệ thông chất được lựa chọn để xây dựng mô hình cần<br /> số mô tả là một bước quan trọng trước khi xây có các yêu cầu: (i) Có hoạt tính ức chế từ trung<br /> dựng mô hình, phương pháp chia tỉ lệ khoảng bình mạnh; (ii) Có cấu trúc hóa học khác nhau.<br /> được áp dụng trong nghiên cứu này(2). Các Các chất sử dụng xây dựng mô hình trình bày<br /> thông số mô tả được chia tỉ lệ trong khoảng [0, ở bảng 1. Sử dụng công cụ pharmacophore<br /> 1] bằng công cụ Normalize trong phần mềm elucidation để tìm pharmacophore, lựa chọn<br /> RapidMiner. Phần mềm MOE tính được 184 thông số như sau: (i) sự chồng phủ các phân<br /> thông số mô tả và tiến hành lựa chọn thông số tử có hoạt tính (active coverage) 0,9; (ii) không<br /> mô tả. Đầu tiên, các thông số được loại thô gian truy vấn (Query spacing) 0,6; (iii) Giới<br /> bằng phần mềm Microsoft Excel và hạn số điểm truy vấn (feature limit) 4; (iv)<br /> RapidMiner 5.2 dựa trên các tiêu chí: (i) loại Mốc truy vấn (query cluster) 1,25.<br /> các thông số có > 50% giá trị bằng 0; (ii) lọc các<br /> KẾTQUẢ<br /> thông số có độ lệch chuẩn bằng 0; các nhóm<br /> thông số có hệ số tương quan với nhau ≥ 0,80 Mô hình QSAR nhị phân<br /> được loại bớt và chỉ giữ lại một thông số ngẫu Cơ sở dữ liệu thu thập được cho việc xây<br /> nhiên. Sau đó, sử dụng phần mềm Weka 3.6 dựng các mô hình QSAR nhị phân bao gồm 79<br /> với chiến thuật tìm kiếm lấy thêm kết hợp với chất được thử nghiệm có khả năng ức chế CYP<br /> MS excell 2007 để lựa chọn các thông số mô tả 2C9 và 60 chất được xác định là cơ chất của<br /> phù hợp nhất cho việc xây dựng mô hình. Sử CYP 2C9 và không có khả năng ức chế CYP<br /> dụng các thông số mô tả được lựa chọn sau 2C9. Mô hình được xây dựng với 7 thông số<br /> quá trình chọn lọc, mô hình BQSAR xây dựng mô tả: a_nO, vsa_other, PEOE_VSA-6,<br /> trên tập huấn luyện bằng công cụ QuaSAR – b_1rotN, PEOE_VSA+2, balabanJ,<br /> Model (phương pháp Binary) của MOE. Trong GCUT_PEOE_2 (chi tiết về thông số mô tả<br /> nghiên cứu này, các cơ sở dữ liệu được phân tham khảo tại www.chemcomp.com và kết<br /> chia đa dạng và phân chia ngẫu nhiên thành quả được trình bày ở Bảng 1. Theo phương<br /> tập huấn luyện và tập kiểm tra theo tỷ lệ 80:20. pháp phân chia ngẫu nhiên 5 lần cho mô hình<br /> Tập huấn luyện được sử dụng để xây dựng có độ chính xác của tập kiểm tra là 0,80, tập<br /> mô hình, tập kiểm tra được sử dụng để đánh huấn luyện là 0,87; theo phương pháp phân<br /> giá khả năng dự đoán của mô hình. chia đa dạng, độ chính xác của tập kiểm tra là<br /> 0,90, tập huấn luyện là 0,86.<br /> <br /> <br /> <br /> 738 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Bảng 1. Mô hình BQSAR phân loại các chất ức chế Bảng 3. Mô hình pharmacophore các chất ức chế<br /> CYP 2C9 CYP 2C9<br /> Độ Độ Mô hình<br /> Độ Độ Nội dung<br /> đúng Pharmacophore 2C9<br /> Độ đúng chính chính Hệ số<br /> trên xác tương Số chất (+) cho kq (+) 55<br /> đúng trên xác<br /> Kết các GH Số chất (+) cho kq (-) 20<br /> của các trên trên quan<br /> quả chất (-) các Score<br /> mô chất các Matthe Số chất (-) cho kq (-) 46<br /> (độ<br /> hình (+) (độ chất chất w Số chất (-) cho kq (+) 15<br /> đặc<br /> nhạy) (+) (-) Tổng số các chất 75(+); 61(-); 136<br /> hiệu)<br /> Độ đúng của mô hình 0,74<br /> Phân chia ngẫu nhiên<br /> Độ đúng trên các chất (+) (độ<br /> Tập nhạy) 0,73<br /> kiểm 0,71 0,64 0,81 0,80 0,67 0,46 0,73 Độ đúng trên các chất (-) (độ<br /> tra đặc hiệu) 0,75<br /> Tập Độ chính xác trên các chất (+) 0,79<br /> huấn<br /> Độ chính xác trên các chất (-) 0,70<br /> luyện 0,80 0,76 0,84 0,87 0,73 0,60 0,80<br /> Hệ số tương quan Matthew 0,49<br /> GH Score 0,74<br /> Phân chia đa dạng<br /> Tập<br /> kiểm 0,79 0,64 0,93 0,90 0,72 0,60 0,80<br /> tra<br /> Tập<br /> huấn 0,81 0,80 0,83 0,86 0,75 0,62 0,81<br /> luyện<br /> Mô hình 3D-Pharmacophore<br /> Mô hình pharmacophore của các chất ức<br /> chế 2C9 xây dựng từ các chất trình bày ở Bảng<br /> 2 bao gồm fluconazol, amiodaron, oxandrolon, Hình 1. Mô hình 3D Pharmacophore các chất ức<br /> miconazol. Mô hình pharmacophore 4 điểm chế CYP 2C9<br /> bao gồm 2 nhóm kỵ nước (2 Hyd) và 2 nhóm<br /> BÀNLUẬN<br /> nhận liên kết hydro (2 Acc2) thu được cho kết<br /> quả tốt và trình bày ở Hình 1. Mô hình có độ Mô hình BQSAR, độ đúng của mô hình<br /> đúng và độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73 chia theo phương pháp ngẫu nhiên là 0,71 với<br /> và kết quả của mô hình 3D Pharmacophore tập kiểm tra và 0,80 với tập huấn luyện, nhìn<br /> trình bày ở Bảng 3. Trong các nghiên cứu đã chung với kết quả này mô hình có giá trị trong<br /> công bố cho rằng các chất ức chế 2C9 đều có dự đoán. Đặc biệt mô hình có độ đặc hiệu và<br /> tính acid nhẹ, trọng lượng phân tử lớn, có bề độ chính xác trên các chất dương tính khá cao,<br /> mặt thân nước rộng, và có nhiều nhóm nhận độ đặc hiệu là 0,81 trên tập kiểm tra và 0,84<br /> liên kết hydro(3,8,13). Mô hình 3D trên tập huấn luyện, độ chính xác trên các chất<br /> pharmacophore xây dựng được phù hợp với dương tính là 0,80 trên tập kiểm tra và 0,87<br /> những thông tin này. trên tập huấn luyện. Theo phương pháp phân<br /> phối đa dạng, độ đúng của mô hình là 0,79<br /> Bảng 2. Các chất dùng xây dựng mô hình<br /> trên tập kiểm tra và 0,81 trên tập huấn luyện.<br /> pharmacophore các chất ức chế 2C9<br /> Đặc biệt độ đặc hiệu và độ chính xác trên các<br /> STT Tên chất Hoạt tính<br /> 1 Fluconazol Mạnh chất dương tính cho kết quả cao, độ đặc hiệu<br /> 2 Amiodaron Mạnh là 0,93 trên tập kiểm tra và 0,83 trên tập huấn<br /> 3 Oxandrolon Trung bình luyện, độ chính xác trên các chất dương tính là<br /> 4 Miconazol Trung Bình 0,90 trên tập kiểm tra và 0,86 trên tập huấn<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 739<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> luyện. Mô hình 3D pharmacophore cho kết TÀILIỆUTHAMKHẢO<br /> quả cao, trong các nghiên cứu cho rằng các 1. Arimoto R (2006). Computational Models for Predicting Interactions<br /> chất ức chế 2C9 đều có tính acid nhẹ, trọng with Cytochrome p450 Enzyme. Cur Top Med Chem, 6: 1609-1618.<br /> 2. Demel MA, Janecek AGK, Thai K-M, et al. (2008).<br /> lượng phân tử lớn, có bề mặt thân nước rộng, Predictive QSAR Models for Polyspecific Drug Targets:<br /> và có nhiều nhóm nhận hydro(3,8,13), mô hình tạo The Importance of Feature Selection. Current Computer-<br /> Aided Drug Design, 4: 91-110.<br /> ra phù hợp với những hiểu biết này, mô hình<br /> 3. Flanagan JU, McLaughlin LA, Paine MJ, et al., Wolf CR<br /> có 2 nhóm nhận hydro và 2 nhóm kị nước. (2003). Flanagan JU, M.L., Paine MJI, Sutcliffe MJ, Roberts<br /> Các phương pháp đánh giá mô hình như GCK, et al, Role of conserved Asp293 of cytochrome P450<br /> 2C9 in substrate recognition and catalytic activity. Biochem<br /> các phép đánh giá nội, đánh giá ngoại trên J., 370(Pt 3):921-926.<br /> tập kiểm tra, các phép kiểm thống kê, các 4. Haining RL, Jones JP, et al. (1999) Enzymatic determinants<br /> of the substrate specificity of CYP2C9: role of B’-C loop<br /> mô hình BQSAR và 3D pharmacophore residues in providing the pi-stacking anchor site for<br /> được xây dựng đã cho thấy có khả năng warfarin binding. Biochemistry 38: 3285– 3292.<br /> 5. Hammann F, Gutmann H, Baumann U, Helma C, Drewe J<br /> dự đoán được hoạt tính ức chế các CYP (2009). Classification of cytochrome p(450) activities using<br /> 2C9 với độ đúng và độ chính xác khá cao. machine learning methods. Mol Pharm, 6(6):1920-6.<br /> 6. Klose TS, Ibeanu GC, Ghanayem BI, et al. (1998).<br /> Các mô hình này đều thể hiện được các Identification of residues 286 and 289 as critical for<br /> đặc điểm cơ bản trong cấu trúc của các conferring substrate specificity of human CYP2C9 for<br /> diclofenac and ibuprofen. Arch Biochem Biophys, 357: 240–248.<br /> CYP 2C9 và không có sự mâu thuẫn với 7. Kriegl JM, Eriksson L, Arnhold T, Beck B, Johansson E, Fox<br /> các công trình nghiên cứu đã được xuất T (2005). Multivariate modeling of cytochrome P450 3A4<br /> inhibition. Eur J Pharm Sci, 24(5):451-63.<br /> bản về đặc điểm cấu trúc của các CYP 2C9. 8. Liu R, Lyu X, Batt SM, et al. (2017). Determinants of the<br /> Đề tài bước đầu đã có những kết quả nhất Inhibition of DprE1 and CYP2C9 by Antitubercular<br /> Thiophenes. Angew Chem Int Ed Engl. 56:13011-13015.<br /> định đóng góp những nỗ lực dự đoán sớm 9. Lynch T (2007). The Effect of Cytochrome P450 Metabolism<br /> các tương tác ức chế của các hoạt chất với on Drug Response, Interactions, and Adverse Effects. Am<br /> Fam Physician, 76(3): 391-396.<br /> CYP P450 đăc biệt là CYP 2C9 giúp tiết 10. Nembri S, Grisoni F, Consonni V, et al. R (2016). In Silico<br /> kiệm thời gian và chi phí trong quá trình Prediction of Cytochrome P450-Drug Interaction: QSARs for<br /> CYP3A4 and CYP2C9. Int J Mol Sci, 17(6). pii: E914.<br /> phát triển thuốc mới. 11. Preissner S, Dunkel M, Senger C, et al. (2010). SuperCYP: a<br /> KẾTLUẬN Comprehensive Database on Cytochrome P450 Enzymes<br /> Including a Tool for Analysis of Cyp-Drug Interactions.<br /> Các mô hình dự đoán được xây dựng có Nuc Acids Res, 38: D237-D243.<br /> 12. Rettie AE, Jones JP (2005). Clinical and toxicological<br /> độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt relevance of CYP2C9: Drug-Drug Interactions and<br /> được các chất có hoạt tính ức chế CYP 2C9 và Pharmacogenetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 45: 477-494.<br /> các chất không có hoạt tính ức chế CYP 2C9 13. Ridderström M, Masimirembwa C, Trump-Kallmeyer S, et al.<br /> (2000). Arginines 97 and 108 in CYP2C9 are important<br /> một cách chính xác. Kết quả 5 lần đánh giá determinants of the catalytic function. Biochem. Biophys. Res<br /> chéo của mô hình Binary-QSAR với 7 thông số Commun, 270: 983-987.<br /> 14. Sun H (2010). Structure-based drug metabolism predictions<br /> mô tả cho kết quả với độ chính xác của tập<br /> for drug design. Chem Biol Drug Des, 75: 3-17.<br /> kiểm tra theo phương pháp phân chia ngẫu 15. Terfloth L, Bienfait B, Gasteiger J (2007). Ligand-based<br /> nhiên là 0,80, tập huấn luyện là 0,87; theo models for the isoform specificity of cytochrome P450 3A4,<br /> 2D6, and 2C9 substrates. J Chem Inf Model, 47(4):1688-701.<br /> phương pháp đa dạng có độ chính xác của tập<br /> 16. Yap CW, Chen YZ (2005). Prediction of Cytochrome P450<br /> kiểm tra là 0,90, tập huấn luyện là 0,86. Mô 3A4, 2D6, and 2C9 Inhibitors and Substrates by Using<br /> hình pharmacophore của các chất ức chế 2C9 Support Vector Machines. Chem. Inf. Model., 45 (4), 982–992<br /> <br /> gồm 4 nhóm: 2 Hyd, 2 Acc2 và có độ đúng và Ngày nhận bài báo: 18/10/2018<br /> độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73. Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018<br /> Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 740 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> THIẾT KẾ CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG<br /> GẮN KẾT VỚI INTERLEUKIN-1β<br /> Lê Minh Trí*,**, Trần Thành Đạo*, Thái Khắc Minh*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mở đầu: Interleukin (IL)-1β là một cytokin thuộc họ IL-1 có vai trò quan trọng trong phản ứng<br /> viêm và miễn dịch. Hiện nay chỉ có 3 thuốc có tác động ức chế IL-1β được chấp thuận và chúng đều<br /> có cấu trúc protein.<br /> Mục tiêu: Nghiên cứu thực hiện nhằm mục tiêu thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt động của IL-1β.<br /> Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Cấu trúc tinh thể của IL-1β được tải về từ ngân hàng cơ sở<br /> dữ liệu protein mã PDB 9ilb. Các phương pháp in silico 3D-Pharmacophore và mô tả phân tử docking được<br /> sử dụng để sàng lọc tập dữ liệu Drugbank 7.616 chất và sẽ được đánh giá điểm số chức năng nhằm tìm ra<br /> các chất tiềm năng nhất.<br /> Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được 2 mô hình pharmacophore cho các chất gắn kết IL-1β và tìm<br /> kiếm được 33 chất cho vị trí A và 70 chất cho vị trí B của IL-1β. Nghiên cứu tiến hành phân tích điểm số<br /> chức năng và chọn ra 5 chất có điểm số tốt nhất tại mỗi vị trí. Phân tích cho thấy một số chất rất tiềm năng<br /> ức chế hoạt động IL-1β với mã PDB: DB07710, DB08957, DB01014.<br /> Kết luận: Các mô hình in silico cho chất ức chế IL-1β được xây dựng và sàng lọc thành công các chất<br /> có tiềm năng ức chế hoạt động IL-1β. Các mô hình có thể dùng để sàng lọc với tập dữ liệu lớn hơn, các kết<br /> quả sàng lọc được cần được tiến hành tiếp các phương pháp khác như mô phỏng động học phân tử hoặc thử<br /> nghiệm in vitro để tìm ra các chất có hoạt tính thực sự.<br /> Từ khóa: Interleukin-1β, Interleukin-1β inhibitors, 3D-Pharmacophore, docking phân tử.<br /> ABSTRACT<br /> DESIGN OF SMALL-MOLECULES BINDING INTO INTERLEUKIN-1β<br /> Le Minh Tri, Tran Thanh Dao, Thai Khac Minh<br /> <br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 741-746<br /> <br /> Background and Objectives: Interleukin (IL)-1β is a member of the IL-1 family of cytokines which is<br /> an important mediator of inflammatory response and immune response. There are three approved protein<br /> structure-based drugs inhibiting IL-1β. This study aimed at discovering small-molecule inhibitors<br /> impeding IL-1β activity.<br /> Methods: The crystal structure of IL-1β was collected from Protein Data Bank with PDB code 9ilb.<br /> 3D-pharmacophore modelling and molecular docking were used to screen a DrugBank database containing<br /> 7.616 compounds. The hit compounds were evaluated functional score to select the most potential<br /> compounds for IL-1β inhibitory activity.<br /> Results: Two 3D-pharmacophore models of IL-1β binders were established including 33 and 70 of<br /> which were found to bind to site A and site B, respectively. Molecular docking resulted in the selection of 5<br /> high docking score compounds. Several compounds potentially inhibiting IL-1β activity namely DB07710,<br /> *<br /> Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> **<br /> Khoa Y, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh.<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn<br /> <br /> Chuyên Đề Dược 741<br />
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2