Nghiên cứu xây dựng mô hình docking và 2D-QSAR trên các dẫn chất ức chế Telomerase

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH DOCKING VÀ 2D-QSAR<br /> TRÊN CÁC DẪN CHẤT ỨC CHẾ TELOMERASE<br /> Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mở đầu: Telomere là cấu trúc đặc thù gồm những trình tự lặp của các base nitơ để tạo thành mũ bảo<br /> vệ ở đầu mút nhiễm sắc thể (NST) của sinh vật nhân thực. Một đoạn Telomere bị mất đi trong mỗi lần<br /> nhân đôi DNA giúp bảo tồn bộ gen qua các lần phân bào. Telomerase là một enzym phiên mã ngược dùng<br /> để tổng hợp lại phần telomere bị mất đi trong quá trình phân bào. Hầu hết tế bào ung thư có lượng lớn<br /> telomerase giúp bảo tồn telomere trên NST dẫn đến khả năng phân chia vô hạn của tế bào, vì vậy telomerase<br /> hiện đang là một đích tác động đầy tiềm năng của các thuốc chống ung thư thế hệ mới.<br /> Mục tiêu: Xây dựng các mô hình 2D-QSAR và sử dụng mô hình docking để khảo sát khả năng gắn kết<br /> của dẫn chất oxadiazol và pyrazol với telomerase. Từ đó dự đoán khả năng ức chế telomerase của các thuốc<br /> sẵn có trên thị trường và định hướng thiết kế tìm ra những chất mới có khả năng ức chế telomerase.<br /> Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Mô hình 2D-QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bình<br /> phương tối thiểu từng phần PLS (MOE), trên cơ sở dữ liệu gồm 41 dẫn xuất của oxadiazol và 48 chất dẫn xuất<br /> của pyrazol với giá trị IC50, nhằm dự đoán liên quan giữa cấu trúc và tác dụng sinh học. Mô hình docking sử<br /> dụng phần mềm FlexX/LeadIT để sàng lọc các cấu trúc có khả năng ức chế telomerase (pdb 3du6) trên cơ sở dữ<br /> liệu gồm 110 dẫn chất thuộc 3 nhóm cấu trúc khác nhau 1,3,4 – oxadiazol; pyrazol; flavonoid.<br /> Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được mô hình 2D-QSAR từ 41 chất nhóm 1,3,4-oxadiazol và 48<br /> chất nhóm pyrazol với cùng một phương pháp xác định IC50. Kết quả đã thu được 2 mô hình đều đạt yêu<br /> cầu và sai số giữa giá trị dự đoán và giá trị thực nghiệm thấp. Mô hình docking 3 nhóm dẫn chất cho thấy<br /> các acid amin Lys189, Phe193 và Asp254 đóng vai trò quan trọng trong việc gắn kết. Fla–3d và Pyr–p16a<br /> là các chất có điểm số docking tốt nhất, phù hợp với giá trị hoạt tính thực nghiệm. Kết hợp QSAR với<br /> docking dự đoán một số cấu trúc có khả năng ức chế telomerase cao thuộc 2 nhóm cấu trúc trên.<br /> Kết luận: Mô hình docking xây dựng dựa trên telomerase có chất lượng tốt và độ tin cậy. Hoạt tính ức<br /> chế telomerase có thể là do khả năng gắn kết với khe kị nước phía trên vị trí gắn kết của ATP với enzym. Khả<br /> năng dự đoán của mô hình docking và mô hình 2D–QSAR trong nghiên cứu có sự tương quan với nhau.<br /> Từ khóa: Telomerase, oxadiazol, pyrazol, docking, 2D-QSAR, ung thư<br /> ABSTRACT<br /> 2D-QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON TELOMERASE INHIBITORS<br /> Le Minh Tri, Thai Khac Minh<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 730-735<br /> <br /> Background - Objectives: Telomere are distinctive structures consisting of the same repeated<br /> sequences of nitrogenous bases, which forms a protective cap at Eukaryotic chromosomes ends. A section of<br /> telomere is lost during chromosome replication which allow cells to divide without losing<br /> genes. Telomerase is a reverse transcriptase enzyme which elongates and replenishes shorterned telomeres.<br /> Telomerase is also found in high levels in cancer cells, which enables cancer cells to be immortal and<br /> <br /> *<br /> Khoa Dược - Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 09096 80385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn<br /> <br /> 730 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> continue dividing uncontrollably to form tumors. Therefore, Telomerase has become a significant<br /> therapeutic target in various cancer treatment. This study aims at development the 2D-QSAR and docking<br /> modellings in order to find out the featured of structures of a potential telomerase inhibitor as well as to<br /> predict the telomerase inhibitory activity in drug databases.<br /> Method: The 2D-QSAR model was built by the PLS method based on the dataset containing 41<br /> oxadiazol derivatives and 48 pyrazol derivatives along with their IC50 values. The FlexX/LeadIT software<br /> was used to conduct the docking process on 110 compounds belong to three different chemical derivatives<br /> 1,3,4 – oxadiazol, pyrazol.<br /> Results: In this study, 2D-QSAR model was developed from the dataset of 41 oxadiazol derivatives<br /> and 48 pyrazol derivatives. The error between the predicted value and the experimental one was acceptable.<br /> The docking modellings on 3 chemical groups showed that the amino acids as Lys189, Phe193 and Asp254<br /> played an important role in binding capacity. The docking models showed that Fla-3d and Pyr-p16a were<br /> two structures with the best docking scores. The combination of QSAR and docking were used to predict the<br /> potential telomerase inhibitors.<br /> Conclusion: The docking modellings of telomerase were performed. Telomerase inhibitory activity and<br /> binding ability is related to the hydrophobic area on the ATP binding site of telomerase. The information<br /> obtained from the docking modelling and predictability of the 2D-QSAR model in the study were correlated.<br /> Keywords: Telomerase, oxadiazol, pyrazol, docking, 2D-QSAR, cancer<br /> ĐẶTVẤNĐỀ Nghiên cứu xây dựng mô hình docking và 2D-<br /> QSAR trên các dẫn chất ức chế telomerase để<br /> Ung thư là một bệnh ác tính của tế bào dự đoán và phân loại các hoạt chất có khả<br /> trong đó khối tế bào ung thư mất sự điều<br /> năng ức chế telomerase, qua đó nhằm tìm<br /> khiển bình thường nên tăng sinh hỗn loạn, kiếm những chất có hoạt tính tốt phục vụ cho<br /> mất sự biệt hóa, xâm lấn các mô xung quanh<br /> các nghiên cứu tiếp theo.<br /> rồi lan tràn trong cơ thể thông qua hệ bạch<br /> huyết và máu. Telomere là cấu trúc đặc thù ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> nằm ở đầu mút NST của sinh vật nhân thực Các mô hình nghiên cứu in silico được<br /> giúp ổn định hệ gen và bảo vệ NST(2). Vì xây dựng bao gồm mô hình 2D-QSAR và mô<br /> enzym ADN polymerase không thể tổng hợp hình mô tả phân tử docking. Sử dụng<br /> bù đoạn mồi ở hai đầu mút NST khi nhân đôi phương pháp 2D-QSAR để xây dựng mô<br /> ADN nên telomere sẽ ngắn dần đi sau mỗi lần hình dự đoán liên quan giữa cấu trúc và tác<br /> phân bào, và khi đầu mút NST quá ngắn, dụng sinh học của một số dẫn chất<br /> chạm vào đoạn gen chức năng quan trọng, thì oxadiazol, pyrazol(1,3-5,8-10). Bên cạnh đó sử<br /> tế bào sẽ dần bị già hóa và chết. Trong các dụng docking để sàng lọc và tìm kiếm các<br /> khối u, tiến trình lão hoá tự nhiên này bị ức chế telomerase mạnh dùng trong điều trị<br /> phong tỏa, tế bào ung thư phân chia nhanh ung thư.<br /> hơn và telomere trở nên rất ngắn (khoảng 2,8 Xây dựng mô hình 2D-QSAR<br /> kb) và để thoát khỏi cái chết, tế bào ung thư<br /> Mô hình này được xây dựng dựa vào các<br /> kích hoạt enzym phiên mã ngược telomerase<br /> công cụ là MOE 2008.10<br /> để tổng hợp lại phần telomere bị mất đi trong<br /> (www.chemcomp.com), RapidMiner 5.3.013<br /> quá trình phân bào. Hầu hết tế bào ung thư có<br /> (rapidminer.com), Weka3.6<br /> lượng lớn telomerase, vì vậy telomerase hiện<br /> (www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka) và Microsoft<br /> đang là một đích tác động đầy tiềm năng của<br /> Excel 2010 trên một cơ sở dữ liệu gồm 41 chất<br /> các thuốc chống ung thư thế hệ mới(1,2).<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 731<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> nhóm 1,3,4-oxadiazol và 48 chất nhóm hiện trên màn hình, còn các phần tử còn lại sẽ<br /> pyrazol(1,3-5,8-10) với cùng một phương pháp xác được che dấu đi. Quá trình này cho biết acid<br /> định IC50. Sau khi tính toán giá trị của 7 nhóm amin nào sẽ tạo liên kết với ligand. Trong<br /> thông số mô tả cấu trúc phân tử 2D bằng MOE trường hợp chưa có thông tin thì cần phân tích<br /> nhờ công cụ Energy minimize, có thể lựa chọn để tìm ra trung tâm có khả năng liên kết quan<br /> các thông số cần thiết để xây dựng phương trọng: trung tâm cho hay nhận liên kết hydro,<br /> trình QSAR bằng phương pháp: phân tích acid, base, các trung tâm tích điện, hệ thống<br /> ngẫu nhiên, lựa chọn phản hồi với chiến thuật vòng thơm… được lựa chọn sử dụng cho<br /> lấy thêm hay đánh giá chéo k lần mô hình dự nghiên cứu này. Trong nghiên cứu này, cấu<br /> đoán… Tập dữ liệu ban đầu được chia thành trúc telomerase của loài Tribolium castaneum<br /> tập xây dựng mô hình và tập kiểm tra. Các được sử dụng cho nghiên cứu và được tải về từ<br /> thông số mô tả được chia tỷ lệ trong khoảng ngân hàng cơ sở dữ liệu protein (Protein Data<br /> [0, 1] và được lọc thô bằng MS Excel hay Bank www.rcsb.org - mã 3DU6). Quy trình<br /> RapidMiner. Tập xây dựng được loại nhiễu docking được tiến hành bằng phần mềm<br /> bằng phương pháp phân tích thành phần FlexX/LeadIT (www.capterra.com) với các<br /> chính (PCA).Thuật toán bình phương tối thiểu thông số lựa chọn: số lượng các cấu dạng liên<br /> từng phần (PLS) được sử dụng để xây dựng kết (pose) giữ lại là 10; số bước lặp tối đa là<br /> mô hình 2D-QSAR với các giá trị RMSE và R2 1000 và số lần phân mảnh là 200; các thông số<br /> được hiển thị và mô hình được thẩm định còn lại có giá trị mặc định. Điểm số docking<br /> bằng đánh giá nội và đánh giá ngoại. Tập (kJ.mol-1) được đánh giá dựa trên các liên kết<br /> kiểm tra được tách riêng đầu tiên, không tham tạo thành giữa ligand và protein bao gồm: liên<br /> gia vào quy trình xây dựng mô hình để đảm kết ion, liên kết π- π, liên kết van der Waals, liên<br /> bảo tính khách quan cho việc đánh giá khả kết hydro… Kết quả docking cho biết ái lực gắn<br /> năng dự đoán của mô hình. Ứng dụng tập kết của ligand với protein và tương tác giữa<br /> kiểm tra vào mô hình xây dựng bằng công cụ ligand với các acid amin xung quanh. Kết quả<br /> Model evaluation của MOE. Phần lớn các giá trị docking này được sử dụng để phân tích khả<br /> dự đoán của tập kiểm tra phải nằm trong năng gắn kết của các ligand lên telomerase.<br /> khoảng tin cậy 95% dự đoán đúng của mô KẾTQUẢ<br /> hình. Thông số đánh giá (hay )<br /> (đánh giá bỏ-1-ra) và RMSE giữa giá trị dự Mô hình 2D-QSAR I<br /> đoán và giá trị thực nghiệm của các chất trong Sau quá trình thử xây dựng các mô hình<br /> tập kiểm tra. Mô hình được chấp nhận khi bằng cách tổ hợp các thông số mô tả, 2 mô<br /> > 0,5. Dựa vào mô hình 2D-QSAR vừa hình tối ưu cuối cùng đã được lựa chọn. Các<br /> xây dựng, có thể dự đoán hoạt tính sinh học<br /> mô hình này đều có độ chính xác cao về khả<br /> của các chất có thông số mô tả phù hợp với<br /> phương trình. Đây là cơ sở để sàng lọc và thiết năng dự đoán hoạt tính ức chế telomerase bởi<br /> kế các hợp chất mới có cấu trúc phù hợp với các dẫn chất tiềm năng. Mô hình 2D QSAR I<br /> mục tiêu tác động, rút ngắn thời gian nghiên đánh giá hoạt tính ức chế telomerase trên tập<br /> cứu so với các phương pháp cổ điển. dữ liệu ban đầu gồm 41 dẫn chất chứa nhân<br /> Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking<br /> oxadiazol, được tiến hành khảo sát sơ bộ và<br /> Mô hình mô tả phân tử docking để giải<br /> loại 6 chất gây nhiễu. Tập hợp còn lại gồm 35<br /> thích khả năng gắn kết của các phân tử hóa<br /> học và vùng tác động của telomerase. Các acid dẫn chất được phân chia ngẫu nhiên bằng<br /> amin trong túi gắn kết sẽ được giữ lại biểu hàm RANDOM trong phần mềm MOE thành<br /> <br /> <br /> 732 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 2 tập chất theo tỉ lệ 80:20 trong đó tập xây chất chứa nhân pyrazol, được tiến hành khảo<br /> sát sơ bộ và loại 5 chất gây nhiễu. Tập hợp còn<br /> dựng (tập huấn luyện) gồm 28 chất và tập<br /> lại gồm 43 dẫn chất được phân chia ngẫu nhiên<br /> kiểm tra (tập đánh giá) gồm 7 chất. Có 95<br /> bằng hàm RANDOM trong phần mềm MOE<br /> thông số mô tả 2D được giữ lại sau khi tiến thành 2 tập chất theo tỉ lệ 80:20 trong đó tập xây<br /> hành sàng lọc từ 184 thông số bằng phần mềm dựng (tập huấn luyện) gồm 35 chất và tập kiểm<br /> RapidMiner. Tiếp tục dùng phương pháp tra (tập đánh giá) gồm 8 chất. Có 101 thông số<br /> mô tả 2D được giữ lại sau khi tiến hành sàng<br /> BestFirst của phần mềm Weka để sàng lọc ra 5<br /> lọc từ 184 thông số bằng phần mềm<br /> thông số có liên quan với pIC50. Dựa trên giá RapidMiner. Tiếp tục dùng phương pháp<br /> trị “độ quan trọng tương đối của thông số mô BestFirst của phần mềm Weka để sàng lọc được<br /> tả” được đề nghị bởi phần mềm MOE, chỉ có 3 5 thông số có liên quan với pIC50. Dựa trên giá<br /> thông số có giá trị “độ quan trọng” cao được trị “độ quan trọng tương đối của thông số mô<br /> tả” được đề nghị bởi phần mềm MOE, chỉ có 3<br /> sử dụng để đưa ra mô hình QSAR cuối cùng<br /> thông số có giá trị “độ quan trọng” cao được sử<br /> và kết quả trình bày ở Bảng 1 và hình 1. dụng để đưa ra mô hình QSAR cuối cùng trình<br /> bày ở Bảng 2 và hình 2.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1: Mối tương quan giữa giá trị hoạt tính<br /> Hình 2: Mối tương quan giữa giá trị hoạt tính<br /> sinh học thực nghiệm và giá trị hoạt tính sinh học<br /> sinh học thực nghiệm và giá trị hoạt tính sinh học<br /> dự đoán từ phương trình (I).<br /> dự đoán từ phương trình (II)<br /> Bảng 1: Mô hình QSAR hoàn chỉnh từ toàn tập dữ<br /> Bảng 2: Mô hình QSAR hoàn chỉnh từ toàn tập dữ<br /> liệu và các giá trị đánh giá<br /> liệu và các giá trị đánh giá<br /> pIC50 = 3,88112 – 5,21023GCUT_SLOGP_1 -<br /> 0,01441PEOE_VSA-5 + 0,01025SMR_VSA3 pIC50 =3,88112 – 5,21023GCUT_SLOGP_1 -<br /> Mô hình I Số RMS 0,01441PEOE_VSA-5 + 0,01025SMR_VSA3<br /> 2 2<br /> R Q Mô hình II Số RMS<br /> chất E R<br /> 2<br /> Q<br /> 2<br /> <br /> Tập xây 28 chất E<br /> 0,20 0,59 0,68 0,68 0,42 0,55 0,26 Tập xây 35<br /> dựng 0,33 0,57 0,64 0,64 0,36 0,50 0,29<br /> Tập kiểm 7 dựng<br /> 0,09 0,73 - 0,81 0,85 0,83 0,04 Tập kiểm 8<br /> tra 0,27 0,63 - 0,50 0,72 0,61 0,22<br /> tra<br /> Mô hình 2D-QSAR II<br /> Mô hình mô tả phân tử docking<br /> Mô hình này đánh giá hoạt tính ức chế<br /> Telomerase với mã pdb 3DU6 được sử<br /> telomerase trên tập dữ liệu ban đầu gồm 48 dẫn<br /> dụng cho nghiên cứu. Công cụ Site Finder<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 733<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> trong MOE được dùng để xác định khoang hình I có giá trị RMSE thấp hơn hẳn so với mô<br /> gắn kết của ligand trên protein telomerase. hình II (RMSE cho tập xây dựng và kiểm tra ở<br /> Tổng cộng 110 chất thuộc 3 nhóm cấu trúc là mô hình I lần lượt là 0,29 và 0,09; trong khi đó<br /> 1,3,4-oxadiazol, pyrazol và flavonoid đều dock hai giá trị này ở mô hình II lần lượt là 0,33 và<br /> thành công vào khoang gắn kết là vùng kị 0,27)(6). Điều này chứng tỏ khi đưa mô hình<br /> nước phía trên bộ 3 xúc tác của telomerase vào áp dụng thì mô hình I sẽ cho các giá trị dự<br /> nhưng chỉ có 66 chất có điểm số docking tốt đoán ít bị sai lệch với giá trị thu được trên<br /> (dưới -20 kJ/mol), có 30 chất có hoạt tính tốt thực nghiệm so với mô hình II. Nói cách khác,<br /> rất tốt khi thử nghiệm IC50. Đa số cấu trúc này cả hai mô hình mà nghiên cứu này xây dựng<br /> đều tương tác với ba acid amin Lys189, Phe193 được đều cho khả năng dự đoán tốt hoạt tính<br /> và Asp254, cho thấy vai trò quan trọng của các ức chế telomerase của một dẫn chất, tuy nhiên<br /> acid amin này trong khoang trung tâm của mô hình I cho kết quả tốt hơn.<br /> telomerase. Các acid amin Met168, Tyr170, Tập hợp dữ liệu để xây dựng mô hình<br /> Lys189, Asp191, Asn192, Phe193, Arg194, QSAR I chủ yếu là biến đổi trên cấu trúc<br /> Ala195, Asp251, Ile252, Arg253, Asp254, nhánh bên của nhân 1,3,4 – oxadiazol. Nhìn<br /> Ala255, Tyr256, His304, Gln308, Asp343, chung cấu trúc thay đổi nhóm chức trên vòng<br /> Gln367,Asn369 (19 acid amin) tập trung vùng benzen của nhánh bên bằng các nhóm thế<br /> gắn kết và vận chuyển chất nền. Điều này cho halogen, NO2, và các dây carbon. Với mục tiêu<br /> thấy khả năng cạnh tranh gắn kết của các hợp là vẫn giữ vững cấu trúc gần giống với 1,3,4-<br /> chất nghiên cứu với chất nền – dẫn đến ức chế oxadiazol, mô hình được xậy dựng nhằm giải<br /> hoạt động của telomerase. Trong đa số các mô thích về liên quan định lượng giữa cấu trúc và<br /> hình tương tác, Lys189 và Asp254 đóng vài trò tác dụng ức chế hoạt tính của telomerase. Từ<br /> tạo liên kết hydro với dị vòng hoặc nhóm thế của đó ứng dụng mô hình dự đoán những dẫn<br /> cấu trúc ligand. Trong khi đó Phe193 tạo liên kết chất có nhân 1,3,4-oxadiazol hiện đang được<br /> stacking và liên kết van der Waals với hệ vòng sử dụng làm thuốc trên thị trường. Các thông<br /> thơm. Các liên kết này góp phần định hình cấu số mô tả trong mô hình bao gồm<br /> dạng và tương tác của ligand với protein. GCUT_SLOGP_1, PEOE_VSA-5 và<br /> BÀNLUẬN SMR_VSA3 liên quan tới diện tích bề mặt<br /> phân tử và điện tích từng phần liên quan đến<br /> Cả hai mô hình QSAR I và II xây dựng hệ số phân bố Dầu/Nước và chi tiết tham khảo<br /> được đều có Q2 > 0,4 (lần lượt là 0,68 và 0,64) tại (www.chemcomp.com). Phân tích cho thấy<br /> cho tập huấn luyện; đều > 0,5 (0,73 và khi đưa thêm những nhóm thế trên nhánh bên<br /> 0,63) cho tập kiểm tra; RMSE trong khoảng làm tăng tính thân nước của phân tử (như<br /> 0,09 – 0,33, cho thấy cả 2 mô hình đều đạt yêu nhóm OH) có thể làm tăng hoạt tính sinh học<br /> cầu và sai số giữa giá trị dự đoán và giá trị của dẫn chất. Hơn nữa nhóm hydroxy cũng<br /> thực nghiệm là chấp nhận được (< 0,5). Dựa tạo ra trung tâm mới cho liên kết hydro và<br /> trên cách đánh giá mới của Roy(6), cả hai mô điều này tác động đến khả năng liên kết giữa<br /> hình đều có giá trị > 0,5 cho cả tập xây dẫn chất và khoang tác động của telomerase.<br /> dựng và tập kiểm tra (từ 0,50 đến 0,81). Theo<br /> Ứng dụng kết hợp mô hình QSAR và<br /> Roy, mức độ tin cậy của mô hình sẽ rất cao<br /> docking để đề nghị các dẫn chất thuộc 2 nhóm<br /> nếu ngoài các điều kiện trên được thỏa mãn,<br /> cấu trúc 1,3,4-oxadiazol và pyrazol có hoạt<br /> mô hình có thêm > 0,5 và  < 0,2; như<br /> tính ức chế telomerase dự đoán cao, khả năng<br /> vậy cả hai mô hình đều có khả năng dự đoán<br /> gắn kết rất tốt với khoang gắn kết. Dựa vào<br /> với độ tin cậy tốt. Xét về giá trị RMSE, mô<br /> kết quả mô hình các dẫn chất 1,3,4-oxadiazol<br /> <br /> <br /> 734 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> đề nghị có tiềm năng hơn các dẫn pyrazole 3. Liu XH, Li J, Shi JB, Song BA, Qi XB (2012). Design and<br /> synthesis of novel 5-phenyl-Npiperidine ethanone<br /> được đề nghị (Bảng 3), tuy nhiên vẫn cần containing 4,5-dihydropyrazole derivatives as potential<br /> được phát triển song song và tiến hành thử antitumor agents. Eur J Med Chem, 51: 294-299.<br /> 4. Luo Y, Zhang S, Qiu KM, Liu ZJ, Yang YS, Fu J, Zhong<br /> nghiệm thực tế để tìm ra cấu trúc tối ưu. Dựa<br /> WQ, Zhu HL (2013). Synthesis, biological evaluation 3D-<br /> vào kết quả mô hình QSAR và docking, QSAR studies of novel aryl-2H-pyrazole derivatives as<br /> nghiên cứu cũng đã xác định được một số telomerase inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 23:1091–1095.<br /> 5. Menichincheri M, Ballinari D, Bargiotti A, Bonomini L,<br /> thuốc trên thị trường có tiềm năng trở thành Ceccarelli W, D'Alessio R, Fretta A, Moll J, Polucci P,<br /> chất ức chế telomerase trong điều trị ung thư. Soncini C, Tibolla M, Trosset JY, Vanotti E (2004).<br /> Catecholic Flavonoids Acting as Telomerase Inhibitors. J<br /> Bảng 3. Các hợp chất đề nghị tổng hợp Med Chem, 47: 6466-6475.<br /> Hợp chất Khung cấu pIC50 dự IC50 dự Điểm số 6. Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K (2011). Further exploring<br /> trúc đoán đoán (µM) docking rm2 metrics for validation of QSPR models. Chemomet Intell<br /> (kJ/mol) Lab Sys, 107: 194-205.<br /> HHNLT_1 1,3,4- 6,35 0,45 -37,8 7. Sun J, Zhu H, Yang ZM, Zhu HL (2013). Synthesis,<br /> oxadiazol molecular modeling and biological evaluation of 2-<br /> HHNLT_2 Pyrazol 6,22 0,60 -22,0 aminomethyl-5-(quinolin-2-yl)-1,3,4-oxadiazole-2(3H)-<br /> thione quinolone derivatives as novel anticancer agent. Eur<br /> HHNLT_3 Pyrazol 6,18 0,66 -20,5 J Med Chem, 60:23-28.<br /> 8. Wu XQ, Huang C, Jia YM, Song BA, Li J, Liu XH (2013).<br /> KẾTLUẬN Novel coumarin-dihydropyrazole thio-ethanone<br /> derivatives: design, synthesis and anticancer activity. Eur J<br /> Nghiên cứu 2D-QSAR kết hợp với nghiên Med Chem, 74:717-25.<br /> cứu mô hình mô tả phân tử docking dự đoán 9. Zhang F, Wang XL, Shi J, Wang SF, Yin Y, Yang YS, Zhang<br /> WM, Zhu HLF (2013). Synthesis, molecular modeling &<br /> một số cấu trúc có khả năng ức chế telomerase<br /> biological evaluation of N-benzylidene-2-[(5-(pyridin-4-yl)-<br /> cao thuộc 2 nhóm cấu trúc 1,3,4-oxadiazol và 1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio] acetohydrazide derivatives as<br /> pyrazol. Kết quả dự đoán của mô hình QSAR potential anticancer agents. Bioorg Med Chem, 11: 468-477.<br /> 10. Zheng QZ, Zhang XM, Xu Y, Cheng K, Jiao QC, Zhu HL.<br /> với các thuốc có sẵn trên thị trường có cơ chế (2010). Synthesis, biological evaluation, and molecular<br /> khác với ức chế telomerase cho thấy nhiều thuốc docking studies of 2-chloropyridine derivatives possessing<br /> có khả năng tác động trên enzym đích này. 1,3,4-oxadiazole moiety as potential antitumor agents.<br /> Bioorg Med Chem, 18: 7836–7841.<br /> TÀILIỆUTHAMKHẢO<br /> 1. Dudek AZ, Arodzb T, Gálvez J (2006). Computational Ngày nhận bài báo: 18/10/2018<br /> methods in developing quantitative structure-activity<br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018<br /> relationships – a review. Comb Chem High T Scr, 9: 213-228.<br /> 2. Gillis AJ, Schuller AP, Skordalakes E. (2008). Structure of Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019<br /> the Tribolium castaneum telomerase catalytic subunit<br /> TERT. Nature 455: 633-638.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 735<br />