Bào chế viên nén bao phim chứa hệ tự nhũ nano dutasteride hàm lượng 0,5 mg

Chia sẻ: Bigates Bigates | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:11

Thêm vào BST

Báo xấu

18
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Viên nén bao phim có chứa hệ tự nhũ nano (SNEDDS) mang 0,5 mg dutaseride - một hoạt chất điều trị tăng sản tuyến tiền liệt - đã được nghiên cứu bào chế nhằm bước đầu đánh giá tính khả thi của việc sản xuất dạng bào chế này Việt Nam. Các công thức SNEDDS lỏng đã được sàng lọc làm giá mang cho dutasteride trước khi được hấp phụ lên tá dược rắn và dập viên.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bào chế viên nén bao phim chứa hệ tự nhũ nano dutasteride hàm lượng 0,5 mg

BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA HỆ TỰ NHŨ NANO DUTASTERIDE HÀM LƯỢNG 0,5 MG Trần Ngọc Thế Nhân Khoa Dược, Trường Đại học Công nghệ TP. Hồ Chí Minh GVHD: ThS.DS. Huỳnh Nguyễn Anh Khoa TÓM TẮT Viên nén bao phim có chứa hệ tự nhũ nano (SNEDDS) mang 0,5 mg dutaseride - một hoạt chất điều trị tăng sản tuyến tiền liệt - đã được nghiên cứu bào chế nhằm bước đầu đánh giá tính khả thi của việc sản xuất dạng bào chế này Việt Nam. Các công thức SNEDDS lỏng đã được sàng lọc làm giá mang cho dutasteride trước khi được hấp phụ lên tá dược rắn và dập viên. SNEDDS có thành phần gồm Capmul® MCM – Cremophor® RH40 – Transcutol® HP (tỷ lệ 40:55:5:0,1 kl/kl/kl/kl) bền vững qua các thử nghiệm ổn định nhiệt động học và tự phân tán vào môi trường nước tạo ra tiểu phân có kích thước 50-100 nm nên đã được lựa chọn để rắn hóa. Các tá dược rắn có tính hấp phụ mạnh như aerosil, calci phosphate, tinh bột bắp… đã được khảo sát khả năng hấp phụ SNEDDS và khả năng phối hợp với các tá dược khác để nén thành viên có tính bền cơ lý. Kết quả đã chọn được aerosil làm chất hấp phụ với tỷ lệ tải 1,67 g SNEDDS/g aerosil. Hỗn hợp chứa 167% (kl/kl) SNEDDS lỏng cùng với các tá dược cần thiết đã được nén thành viên và bao phim bằng chất liệu màng bao quy ước. Viên nén bao phim thành phẩm đạt các chỉ tiêu theo quy định của Dược điển Việt Nam V. Từ khóa: hệ tự nhũ viên nén; hấp phụ; Aerosil. 1 GIỚI THIỆU Những hoạt chất thuộc nhóm II hoặc nhóm IV trong hệ thống phân loại sinh dược học của FDA có tính tan trong nước kém nên sinh khả dụng đường uống thường kém dẫn đến hạn chế về hiệu quả điều trị. Dutasteride là chất ức 5α-reductase, dùng để điều trị tăng sản tuyến tiền liệt, có độ tan trong nước 0,038 ng/ml nhiệt độ 25 °C (Poonguzhali Subramanian et al., 2020). Mặc dù hãng GlaxoSmithKline đã phát triển viên nang mềm Avodart® với công thức chứa dung dịch dutasteride hòa tan trong dầu (mono và di-glyceride của caprilic acid/capric acid) nhưng sinh khả dụng vẫn thấp (xấp xỉ 40-60%). Hệ tự nhũ nano (SNEDDS) là một trong những giải pháp giúp làm tăng tính tan biểu kiến của hoạt chất và đã được nghiên cứu thành công đối với hoạt chất dutasteride. SNEDDS là một hỗn hợp đồng nhất gồm dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt và hoạt chất, có xu hướng tự phân tán trong môi trường nước hoặc dịch tiêu hóa nhờ nhu động nhẹ nhàng của dạ dày hoặc ruột để tạo thành nhũ tương có kích thước giọt dưới 100 nm (Date et al., 2010). SNEDDS lỏng chứa dutasteride đã được nghiên cứu thử tiêm trên chuột liều 2mg, thể hiện mức độ hấp thu vượt trội hơn nhiều so với Avodart® cả về mặt thời gian hòa tan lẫn mức độ hòa tan hoạt chất (Poonguzhali Subramanian et al., 2020).SNEDDS là hỗn hợp không chứa 724
nước nên thường được đóng trong viên nang mềm với vỏ nang tạo từ gelatin hoặc các loại polymer đặc biệt. Tuy nhiên, hiện nay đã có nhiều phương pháo rắn hóa SNEDDS: sấy phun, ép đ n xát hạt nóng chảy, dùng chất mang rắn (Tang et al., 2008) nhằm để phát triển các dạng bào chế mới đối với hệ phân tán này. Với mục tiêu đó nghiên cứu này được thực hiện nhằm bước đầu đánh giá khả năng rắn hóa và bào chế viên nén bao phim từ SNEDDS dutasteride. 2 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP 2.1 Nguyên liệu Dutasteride (99%, HPLC) đã được thẩm định theo USP 43. Capmul® MCM, Cremophor® RH 40; Transcutol® HP được sử dụng lần lượt với vai trò pha dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt để tạo ra hỗn hợp SNEDDS. Chất hấp phụ: Aerosil 200, tinh bột bắp và calci phosphate được sử dụng để khảo sát khả năng hấp phụ. Tá dược dùng trong công thức viên nén gồm: lactose; Avicel pH 102; polyvinylpyrolidone PVP) K30; Na croscarmelose, Mg stearate. Tá dược bao phim: hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), titan dioxide, polyethyleneglycol (PEG) 6000, ethanol, nước cất. 2.2 Phương pháp 2.2.1 Sàng lọc SNEDDS Qua tham khảo một số công trình nghiên cứu và dựa vào khả năng cung ứng tá dược tại Việt Nam (P. Subramanian & Siddalingam, 2017; Poonguzhali Subramanian et al., 2020), 6 công thức SNEDDS (Bảng 3) đã được khảo sát về tính bền hóa lý, khả năng nhũ hóa, kích thước tiểu phân khi phân bố trong nước. Các hỗn hợp SNEDDS được phối trộn đơn giản bằng cách khuấy từ nhiệt độ thường. Sau khi các thành phần khác của SNEDDS đã được trộn thành hỗn hợp đồng nhất, hoạt chất được tải vào hệ bằng cách thêm dần từng lượng nhỏ (khoảng 0,0100 g) và khuấy từ liên tục. Giới hạn hòa tan hoạt chất được xác định khi hỗn hợp bị đục (quan sát bằng mắt thường). Các công thức được lựa chọn theo các tiêu chí: không tách lớp sau thử nghiệm ly tâm 10.000 vòng/phút trong 15 phút, phân tán nhanh vào nước tạo được nhũ tương loại A trong thử nghiệm khả năng phân tán, kích thước hạt trung bình khi phân tán vào nước không quá 100 nm, có khả năng hòa tan hoạt chất không ít hơn 1% kl/kl. 2.2.2 Khảo sát khả năng phân tán Hỗn hợp SNEDDS được pha loãng 250 lần trong nước tinh khiết. Quan sát cảm quan và phân loại theo Subramanian và cộng sự (2017) đề nghị (Bảng 1). Trong đó nhũ tương loại A, B có phân bố kích thước hạt phù hợp với định nghĩa SNEDD (Febi S Kuruvila*, 2017). Bảng 1. Phân loại nhũ tương tạo thành Loại Mô tả A Nhũ tương hình thành lập tức trong 30 giâ trong ốt đến hơi ánh xanh B Nhũ tương hình trong khoảng 1 phút ít trong hơn loại A ngã mà trắng xanh C Nhũ tương trắng đục hình thành trong khoảng 2 phút D Nhũ tương hình thành chậm khoảng 2-3 phút trắng đục và có váng dầ E Khó thành nhũ tương hoặc bị tách lớp 725
2.2.3 Đo phân bố kích thước tiểu phân Hỗn hợp SNEDDS được pha loãng 250 lần trong nước các pH 1,2; 4,5 và 6,8 và được đo bằng máy HORIBA SZ-100 theo quy trình chuẩn kèm theo máy. 2.2.4 Hấp phụ SNEDDS lỏng lên chất mang rắn 10g SNEDDS lỏng đã hòa tan 0,1 g hoạt chất được trộn đều với lượng xác định tá dược hấp phụ và để ổn định trong 20 phút nhiệt độ phòng. Hỗn hợp hấp phụ được lựa chọn theo tiêu chí còn tơi xốp, không bết dính và sau đó được trộn với các tá dược khác để dập thành viên nén. 2.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược viên nén đến hình thành viên Hỗn hợp hấp phụ SNEDDS được trộn với các tá dược khác theo các tỷ lệ được nêu trong Bảng 2 để tạo thành hỗn hợp bột hoàn tất. Các tá dược được sử dụng để khảo sát gồm tá dược độn: lactose, tá dược dính: PVP K30, tá dược rã: Na crosscarmelose, tá dược đa năng: Avicel pH 102; tá dược trơn bóng: talc, magie sterate. Quy trình dập thẳng đã được áp dụng với máy dập viên xoay tròn 8 chày SHAKTI LABPRESS II. Viên nén tạo thành có đường kính 12 mm, mặt khum bán kính 11 mm, khối lượng và độ cứng được điều chỉnh theo từng loại bột hoàn tất. Lô 1000 viên nhân được bao phim bằng màng bao quy ước, trong hệ thống bao phim AĐ- BP-2 tại Phòng thí nghiệm Khoa Dược – HUTECH với súng phun dùng khí nén và nhiệt độ không khí sấy được điều chỉnh 60-65 oC. Bảng 2. Khảo sát công thức viên nén Thành phần công thức viên nén (% kl) Công thức Bột Aerosil hấp phụ PVP Natri Mg Lactose Avicel Talc SNEDDS K30 croscamelose stearate F1 16 84 F2 16 84 F3 16 42 42 F4 16 14,6 56 10,7 2,7 F5 16 30 40 2 10 2 F6 16 30 40 2 10 1 1 2.2.6 Kiểm nghiệm viên nén Viên nhân và viên bao phim được kiểm nghiệm các chỉ tiêu độ rã, độ đồng đều khối lượng, đồng đều hàm lượng, độ đồng đều đơn vị liều theo các quy trình chuẩn được ghi trong Dược điển Việt Nam V. Định lượng viên nén bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với phương pháp đã được thẩm định theo hướng dẫn của Dược điển Việt Nam V. Ngoài ra, viên còn được khảo sát thêm về các chỉ tiêu: - Độ cứng: thử bằng máy COPLEY 726
- Độ mài mòn: thử bằng máy COPLEY với 50 g viên ban đầu và lồng quay 100 vòng trong 4 phút. - Phân bố kích thước tiểu phân khi phân tán viên vào nước: viên được hòa tan trong 250 ml nước, sau đó lấy dịch và lọc qua màng 0.45 um và được đo bằng máy HORIBA SZ-100 theo quy trình chuẩn kèm theo máy. 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Sàng lọc SNEDDS Sáu công thức được khảo sát đều tạo được nhũ tương có cảm quan loại A, bền sau các thử nghiệm lão hóa cấp tốc. Cả 6 công thức đều được khảo sát kích thước tiểu phân sau khi phân tán vào nước vào kết quả ghi nhận Bảng 3.1. Bảng 3. Các công thức SNEDDS được khảo sát Transc Kích thước tiểu phân sau khi phân tán vào Công Capmul ® Cremoph ® utol ® nước (nm) thức MCM or RH40 HP pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 CT1 30 65 5 25,4 26,0 26,5 CT2 30 60 10 27,2 27,8 28,4 CT3 35 60 5 33,2 35,5 36,2 CT4 35 55 10 43,0 46,2 47,5 CT5 35 50 15 49,2 50,4 51,0 CT6 40 55 5 53,4 53,8 54,2 Ở cả 3 môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8 hỗn hợp của 6 CT đã tải 1% hoạt chất khảo sát Bảng 3 đều cho phân bố cỡ hạt nano dưới 100nm. Tuy nhiên, kích thước tiểu phân lại khác nhau rõ rệt, thay đổi theo tỷ lệ thuận với lượng chất chất diện hoạt. CT6 (40:50:5 kl/kl) tạo tiểu phân với kích thước lớn nhất (53,4 nm) và hệ số phân tán P.I. = 0,134. Tuy nhiên, CT6 được ư tiên hơn vì vẫn có kích thước không quá 100nm và giảm được tỷ lệ chất diện hoạt để hạn chế được độc tính. 3.2 Khảo sát hấp phụ SNEDDS lỏng lên chất mang rắn Aerosil 200 cho thấy khả năng hấp phụ lượng chất lỏng tốt hơn so với tinh bột bắp, calci phosphate. Tỷ lệ hấp phụ của Aerosil 200, tinh bột bắp, calci phosphate lần lượt là 1:1,67; 1:1,8; 1:2 (kl/kl). Bột hấp phụ b i Aerosil không bết dính, hơi xốp và dập viên được. 3.3 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược viên nén đến hình thành viên Lactose, Avicel khi dùng đơn thuần, hay phối hợp cùng nhau (F1, F2, F3) cũng đều cho viên có độ cứng thấp, mặc dù Avicel giúp giảm độ xốp của khối bột và tăng độ cứng nhưng lại gây khó rã hơn Lactose. Độ cứng F4 cải thiện rõ rệt khi thêm PVP K30 tuy nhiên viên rã chậm. Một tá dược khác được bổ sung vào là 10% natri carmelose (kl/kl) đã giải quyết được vấn đề về độ rã công thức F5 và F6. Tuy nhiên F6; bột dễ chảy hơn khi bổ sung talc vào. Việc phối hợp, talc và magie stearate giúp cho viên nhân đẹp hơn khi bao phim. 727
3.4 Kiểm nghiệm viên nén Viên nén từ công thức F6 được kiểm nghiệm. Bảng 4. Kết quả kiểm nghiệm viên F6 Chỉ tiêu Giá trị đạt được Độ cứng 30-50 N Độ mài mòn 0,2% Độ rã Rã hoàn toàn trong 4 phút Đồng đều Không có viên ngoài khoảng 85-115% so với 0,5 mg hàm lượng Độ đồng đề đơn vị liều 7,86
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN PHỐI THUỐC TỰ NHŨ NANO CHỨA DUTASTERIDE Trần Hoàng Thủy Tiên, Ninh Văn Toàn Khoa Dược, Trường Đại học Công nghệ TP. Hồ Chí Minh GVHD: ThS. DS. Huỳnh Nguyễn Anh Khoa TÓM TẮT Mục đích: nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ nano (SNEDDS) giúp cải thiện độ tan của hoạt chất dutasteride từ đó tăng sinh khả dụng của thuốc. Phương pháp: lập giản đồ ba pha để khảo sát các hỗn hợp gồm dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt. Từ việc đánh giá cảm quan của hệ, tìm được tỷ lệ các thành phần có khả năng tự phân tán trong nước tạo ra nhũ tương nano (SNEDDS). Các công thức tiềm năng được chọn lọc để tải hoạt chất và kiểm tra lại các tính chất hoá lý như độ bền nhiệt động, phân bố kích thước tiểu phân khi phân tán vào nước và tính bền của hoạt chất chứa trong SNEDDS. Kết quả: tại vùng nhũ tương nano tỷ lệ dầu thường nằm trong khoảng 10-45%, chất diện hoạt nằm trong khoảng 10-60%, chất đồng diện hoạt trong khoảng từ 5-15%. Các công thức sàng lọc được đều có khả năng tải đủ 1% dutasteride, dễ phân tán vào nước tạo ra nhũ tương có kích thước tiểu phân trung bình dưới 100 nm. Kết luận: việc tạo ra SNEDDS làm phương tiện phân tán dutasteride thành nhũ tương với các tiểu phân kích cỡ dưới 100 nm là hoàn toàn khả thi. Từ khóa: capmul MCM , dutasteride, giản đồ pha, Labrafac PG, SNEDDS. 1 GIỚI THIỆU Hệ phân phối thuốc tự nhũ nano (Self-nanoemulsifying drug delivery systems - SNEDDS) là một hỗn hợp đẳng hướng của dầu, diện hoạt, đồng diện hoạt và hoạt chất. Khi phân tán vào nước dưới tác động khuấy nhẹ (hoặc không khuấy) sẽ hình thành nhũ tương dầu trong nước với kích thước tiểu phân cỡ nanomet (dưới 100 nm) [5]. Trong công tác nghiên cứu phát triển thuốc dùng qua đường uống, SNEDDS thường được áp dụng dùng để cải thiện độ tan của các hoạt chất thân dầu, kém tan, trong đó bao gồm dutasteride. Hình 1. Công thức cấu tạo dutasteride 729
Dutasteride (Hình 1) là một chất ức chế 5-alpha reductase và được chỉ định trong điều trị và phòng ngừa phì đại tiền liệt tuyến [7]. Tuy nhiên, hoạt chất có sinh khả dụng đường uống rất kém do khả năng hòa tan kém trong nước (
Bảng 1. Phân loại cảm quan nhũ tương Phân loại Cảm quan Thời gian tự nhũ A Trong suốt Trong vòng 30 giây B Trong, có ánh xanh Trong vòng 1 phút C Trắng xanh Trong vòng 2 phút D Đục Hơn 3 phút 2.2.2 Đánh giá kích thước hạt, thế Zeta và độ bền động học của hệ Từ giản đồ ba pha, lựa chọn một số công thức tiềm năng để tải hoạt chất vào SNEDDS (tỷ lệ SNEDDS – dutasteride là 100:1 kl/kl). Các công thức sau khi tải họat chất được thực hiện các thử nghiệm tiếp theo gồm: khả năng tự nhũ hóa, độ bền động học, phân bố kích thước hạt khi phân tán vào các môi trường nước (pH 1,2; 4,5 và 6,8) và thế zeta khi phân tán vào dung dịch NaCl 0,01M. Các dung dịch đệm và dung dịch NaCl 0,01 M được pha chế theo hướng dẫn của Dược điển Việt Nam V – Phụ lục 11.4. Thử khả năng tự nhũ hóa: tương tự thí nghiệm sàng lọc mục 2.2.1. Thử nghiệm độ bền động học: ly tâm 10.000 vòng/phút trong 15 phút; thử nghiệm nóng- lạnh với 3 chu kỳ (40 °C trong 24 giờ - 4 °C trong 24 giờ), thử nghiệm đ ng-rã đ ng với 3 chu kỳ (-4 °C trong 8 giờ - nhiệt độ phòng trong 24 giờ). Hỗn hợp sau khi thử độ bền động học được khảo sát lại về tính chất nhũ tương khi phân tán vào nước. Đo phân bố kích thước tiểu phân: bằng phương pháp tán xạ laser trên máy HORIBA SZ- 100V2 theo quy trình chuẩn của máy (góc tán xạ 90º; nhiệt độ buồng chứa mẫu 30 oC). SNEDDS đạt yêu cầu khi phân tán vào nước tạo ra nhũ tương có kích thước tiểu phân dưới 100 nm [5]. Đo điện thế Zeta: bằng phương pháp điện chuyển doppler lazer trên máy HORIBA SZ- 100V2 theo quy trình chuẩn của máy (nhiệt độ buồng chứa mẫu 30 oC; điện thế điện cực 3,8 Volt) 2.2.3 Định lượng hoạt chất trong công thức Hàm lượng dutasteride trong các công thức được định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao theo phương pháp đã được thẩm định. Các thông số phân tích như sau: đầu dò UV 220 nm; pha động acetonitrile – nước – acid trifluoroacetic (52:48:0,025) với tốc độ dòng 1 ml/phút theo chế độ đẳng dòng; thể tích tiêm mẫu: 10 µl. Chuẩn bị mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 10,0 mg dutasteride và cho vào bình định mức 100ml. Cho khoảng 5 ml acetonitrile vào bình định mức, lắc đều để dutasteride tan hoàn toàn. Bổ sung acetonitrile cho đến vạch và lắc đều. Pha loãng dung dịch 10 lần đế đạt nồng độ 10 µg/ml, sau đó tiến hành lọc qua màng lọc 0,45 µm trước khi tiêm mẫu. Chuẩn bị mẫu thử: cân chính xác một lượng SNEDDS dutasteride tương ứng khoảng 1,0 mg dutasteride và cho vào bình định mức 100 ml. Cho khoảng 15 ml pha động vào bình định mức, lắc đều để dutasteride tan hoàn toàn. Bổ sung pha động cho đến vạch và lắc đều, sau đó tiến hành lọc qua màng lọc 0,45 µm trước khi tiêm mẫu. 731
3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Xây dựng giản đồ pha Tính chất của nhũ tương tạo thành sau khi phân tán các hỗn hợp khảo sát vào 250 lần nước tinh khiết được ghi nhận lại trên 3 giản đồ 3 pha (Hình 2). Ở cả 3 trường hợp sử dụng pha dầu khác nhau, càng tăng tỷ lệ chất diện hoạt trong thành phần hỗn hợp thì nhũ tương tạo thành càng trong suốt. Điều này được giải thích vì khi lượng chất diện hoạt tăng lên, sức căng bề mặt giảm, các tiểu phân có xu hướng bền khi tồn tại trạng thái kích thước nhỏ. Nhìn chung, để tạo thành nhũ tương nano, tỷ lệ các thành phần của hệ tự nhũ sẽ gồm: 10-45% dầu, chất diện hoạt nằm trong khoảng 10-60%, chất đồng diện hoạt trong khoảng từ 5-15%. Các loại dầu được chọn nghiên cứu đều tạo ra vùng nhũ tương nano tương tự nhau. Các nhũ tương có cảm quan loại A, B được xếp vào loại nhũ tương có khả năng tạo hạt phân tán có kích thước nano và được dùng để tải hoạt chất và tiến hành các nghiên cứu tiếp theo. 3.2 Đánh giá kích thước hạt và độ bền động học của hệ Với tiêu chí chọn công thức tạo được nhũ tương trong suốt và có tỷ lệ chất diện hoạt ít, 3 công thức tương ứng với 3 loại pha dầu (F1 chứa Capmul MCM; F2 chứa Labrafac PG; F3 chứa Vitamin E) được tải hoạt chất dutasteride. Tỷ lệ dầu – chất diện hoạt – đồng diện hoạt tốt nhất đã tìm được là 40:55:5 (kl/kl/kl). Kết quả khảo sát tính chất hóa lý của SNEDDS đã tải hoạt chất, tỷ lệ SNEDDS – dutasteride 100:1 kl/kl, được trình bày trong Bảng 2. (a) (b) (c) Hình 2. Giản đồ pha (a) Capmul, Cremophore, Transcutol; (b) Labrafac, Cremophore, Transcutol; (c) Vitamin E, Cremophore, Transcutol 732
Bảng 2. Tóm tắt kết quả đánh giá một số công thức tiềm năng Phân loại nhũ tương hình thành khi phân Kích thước tiểu phân (nm) khi phân tán tán vào các dung dịch đệm vào các dung dịch đệm Thế Zeta (mV) Hàm lượng Công khi phân tán pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 dutasteride thức vào dung dịch (mg/g hỗn hợp) NaCl 0,01 M Trung Trung Trung Trước Sau Trước Sau Trước Sau P.I P.I P.I bình bình bình F1 B B A B A B 51,4 0,123 52,5 0,176 53,4 0,137 0,1 9,99 F2 B C A B A B 46 0,104 48,0 0,133 49,8 0,139 -0,2 9,70 F3 B B A A A A 45,6 0,019 45,3 0,074 45,8 0,106 0.0 9,81 Chú thích: Trước: mới pha chế; Sau: sau khi trải qua các nghiên cứu độ bền động học Từ Bảng 2 có thể thấy sau khi nghiên cứu độ ổn định kích thước hạt có biến đổi nhưng đều nằm trong vùng nano (không quá 100 nm). Chỉ số đa phân tán của các mẫu khảo sát đều dưới 0,3 cho thấy có sự đồng đều về phân bố kích thước hạt trong hệ. Vì thành phần công thức đều dùng chất diện hoạt không ion hóa nên thế zeta khi phân tán vào dung dịch NaCl 0,01M có giá trị gần 0 mV. Một số công trình nghiên cứu trước đâ cũng có kết quả tương tự [1][6]. Đặc biệt trong báo cáo của Mohd Izham MN và cộng sự, các tác giả đo được thế zeta bằng 0,58 ± 0,19 mV nhưng nhũ tương nano tạo thành vẫn không bị tách pha, kết tụ và lắng cặn trong vòng 6 tháng [6]. Cho nên có thể thấy nghiên cứu này thế zeta của SNEDDS có giá trị gần 0 mV sẽ không ảnh hư ng đến độ bền của hệ. Ngoài ra, từ kết quả định lượng bằng phương pháp HPLC các công thức sàng lọc được đề có khả năng tải đủ 1% dutasteride. 4 KẾT LUẬN Phương pháp xây dựng giản đồ pha dựa trên việc đánh giá cảm quan nhũ tương nano tạo thành là phương pháp rất đơn giản, không sử dụng nhiều các thiết bị phức tạp. Đâ là bước quan trọng trong việc tìm ra công thức tạo nhũ tương nano hiệu quả. Các công thức nằm trong vùng tạo SNEDDS được đánh giá lại kích thước bằng phép đo kích thước hạt. Các công thức F1, F2, F3 tạo thành nhũ tương có kích thước hạt không quá 100 nm và đồng đều, cho thấy có tiềm năng cao khi sử dụng làm giá mang nano phân phối dutasteride. Tuy nhiên, để đánh giá tính chất các SNEDDS cần thực hiện thêm nghiên cứu độ bền động học dài hạn, độc tính cấp, độc tính bán trường diễn và khả năng nâng cấp quy mô sản xuất. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Bastola R, Seo J-E, Keum T, et al (2019) Preparation of Squalene Oil-Based Emulsion Adjuvants Employing a Self-Emulsifying Drug Delivery System and Assessment of Mycoplasma hyopneumoniae-Specific Antibody Titers in BALB/c Mice. Pharmaceutics 11:. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11120667. [2] Date AA, Desai N, Dixit R, Nagarsenker M (2010) Self-nanoemulsifying drug delivery systems: formulation insights, applications and advances. Nanomedicine 5:1595–1616. https://doi.org/10.2217/nnm.10.126 733
[3] Hugger ED, Novak BL, Burton PS, et al (2002) A comparison of commonly used polyethoxylated pharmaceutical excipients on their ability to inhibit P-glycoprotein activity in vitro. J Pharm Sci 91:1991–2002. https://doi.org/10.1002/jps.10176. [4] Kim M-S, Ha E-S, Choo G-H, Baek I-H (2015) Preparation and in vivo evaluation of a dutasteride-loaded solid-supersaturatable self-microemulsifying drug delivery system. Int J Mol Sci 16:10821–10833. https://doi.org/10.3390/ijms160510821. [5] Kohli K, Chopra S, Dhar D, et al (2010) Self-emulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability. Drug Discovery Today 15:958–965. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2010.08.007 [6] Mohd Izham MN, Hussin Y, Aziz MNM, et al (2019) Preparation and Characterization of Self Nano-Emulsifying Drug Delivery System Loaded with Citraland Its Antiproliferative Effect on Colorectal Cells In Vitro. Nanomaterials (Basel) 9:. https://doi.org/10.3390/nano9071028. [7] Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, et al (2002) Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 60:434–441. https://doi.org/10.1016/S0090-4295(02)01905-2 [8] Subramanian P, Siddalingam R (2017) Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems of Poorly Soluble Drug Dutasteride: Formulation and In-Vitro characterization. Journal of Applied Pharmaceutical Science 7:11–22. https://doi.org/10.7324/JAPS.2017.70402 734