BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg TÓM TẮT Tình hình và

Chia sẻ: Nguyễn Thắng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:22

Thêm vào BST

Báo xấu

434
lượt xem 42
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg TÓM TẮT Tình hình và mục đích nghiên cứu: Các chế phẩm phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Nifedipin trên thị trường, hầu hết là những sản phẩm ngoại nhập gía thành cao. Nhằm đáp ứng yêu cầu điều trị trong nước, thay thế dược phẩm ngoại nhập. Chúng tôi thực hiện NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg Ở QUY MÔ PILOT, tại Cơng Ty Cổ Phần Dược Hậu Giang Phương pháp và phương tiện nghiên cứu: Viên nén Nifedipin 20mg phóng...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg TÓM TẮT Tình hình và

BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg TÓM TẮT Tình hình và mục đích nghiên cứu: Các chế phẩm phóng thích kéo dài chứa hoạt chất Nifedipin trên thị trường, hầu hết là những sản phẩm ngoại nhập gía thành cao. Nhằm đáp ứng yêu cầu điều trị trong nước, thay thế dược phẩm ngoại nhập. Chúng tôi thực hiện NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg Ở QUY MÔ PILOT, tại Cơng Ty Cổ Phần Dược Hậu Giang Phương pháp và phương tiện nghiên cứu: Viên nén Nifedipin 20mg phóng thích kéo dài được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt với tá dược polimer phù hợp, nhằm tạo cấu trúc khung xốp. Tối ưu hóa công thức bằng phần mềm INForm 3.2. Kiểm nghiệm vin theo DĐVN III, 2002, v USP 27. Xác định tuổi thọ bằng phần mềm PHARMASOFT TT.1.0. Điều kiện thử nghiệm độ hoà tan, được khảo sát và sử dụng để đánh giá các viên thuốc chứa Nifedipin trên thị trường và viên thực nghiệm
Kết quả chính: Chọn được các polimer. Xác định thành phần và công thức, cấu trúc viên kiểu matrix có khả năng kiểm soát sư phóng thích thuốc kéo dài. Xác định điều kiện thử nghiem độ hòa tan. Xây dựng quy trình bào chế viên nhân, viên bao phim ở quy mô phòng thí nghiệm và quy mô pilot với 5000v/mẻ . Khảo sát độ ổn định của thuốc, dự kiến tuổi thọ là 38, 23 tháng Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén Nifedipin phóng thích kéo dài. ABSTRACT: RESULT OF STUDY ON PREPARATION OF SUSTAINED RELEASE TABLETS CONTAINING NIFEDIPINE 20MG Vu Thi Huynh Han * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 11 - No 4 - 2007: 203 - 207 Background and aims: Through the survey of sustained release products containing Nifedipine on the Vietnamese market, it is recognized that most of them are imported that leads to the high cost for consumers. In order to meet the treatment need of the low-income patients, and replace imported medicines,“The pilot study on preparation of sustained release containing Nifedipine 20mg ” is carried out in HauGiang Pharmaceutical Stock Company.
Materials and methods: The sustained release Nifedipine tablets 20mg are prepared by the wet granulation method. The chosen formula is optimized based on the intelligent software INFORM 3.2. Analyzing of the tablets are tested according to Pharmacopoeia VietNam III in 2002, and pharmacopoeia USA 27. Their shelf life is determined by using the software PHARMASOFT TT.1.0. Conditions for a dissolution are tested through surveys. The results for a dissolution of the experimental tablets will be compared to the dissolution of Nifedipipine tablets on the market. * Trường Cao Đẳng Y tế TP Cần Thơ. Result: Choosing polymers. Defining clearly the component and the formula of the tablet. Defining the structure based on Matrix type having possibility to control medicine releasing for 12 hours. Selecting the dissolution test method according to Pharmacopoeia USA 27. Building the process of preparing core tablets, film-coasted tablets on laboratory scale and on 5,000 tablets/batch pilot one. Preliminarily observe the stability of medicine and discovering that the long life of the medicine is estimated
about 38.23 months old. Building the basis standard of Nifedipine tablet releasing in long time ĐẶT VẦN ĐỀ Hiện nay, dạng thuốc uống được quan tâm, khi nghiên cứu phát triển các dạng thuốc phóng thích kéo dài. Cao huyết áp là bệnh lý đòi hỏi bệnh nhân sử dụng thuốc liên tục lâu dài để kiểm soát huyết áp. Do đó dạng thuốc uống phóng thích kéo dài có nhiều ưu điểm và tiện lợi trong sử dụng. Tại Việt Nam, hiện nay chưa có chế phẩm chứa hoạt chất Nifedipin nào dưới dạng phóng thích kéo dài được sản xuất trong nước. Nhằm đáp ứng yêu cầu điều trị, đề tài nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa Nifedipin 20mg ở quy mô pilot được tiến hành với mục tiêu như sau: Nghiên cứu xác định công thức và xây dựng quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài với hoạt chất Nifedipin hàm lượng 20mg ở quy mô pilot. Các nội dung nghiên cứu gồm Xác định thành phần công thức, cấu trúc viên có khả năng kiểm sóat sư phóng thích thuốc kéo dài.
Xác định độ hòa tan, tốc độ phóng thích dược chất in vitro và các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phóng thích dược chất. Xây dựng quy trình bào chế viên nhân, viên bao phim. Khảo sát độ ổn định của thuốc, dự đoán tuổi thọ. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén Nifedipin 20mg phóng thích kéo dài. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP, NGHIÊN CỨU Nguyên phụ liệu Các hóa chất, nguyên liệu, tá dược đạt tiêu chuẩn dược dụng Phương pháp bào chế (2,3,4,5,6) Với định hướng nghiên cứu bào chế viên nén bao film chứa 20mg nifedipin, phóng thích kéo dài trong 12 giờ, tốc độ phóng thích đáp ứng tiêu chuẩn của USP 27 theo chuyên luận Nifedipin phóng thích kéo dài. Viên nén Nifedipin 20mg phóng thích kéo dài được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt, với các tá dược HPMC, Carbopol, PVP, Avicel, Magnesi stearat, Aerosil, Lactose, Dicloromethan. Màng bao là Eudragit E 100, PEG 6000, chất màu
Oxyd sắt III, Titan dioxyd. Tối ưu hóa công thức được dựa vào phần mềm INForm 3.2. Khảo sát các yêu tố Ảnh hưỞng đẾn tỐc đỘ phóng thích dưỢc chẤt Sự giải phóng dược chất được đánh giá bằng phương pháp hoà tan (USP 27): - Máy kiểu canh khuấy - Môi trường hòa tan: 900 ml nước có chất diện hoạt Natri lauryl sulfat 10% - Tốc độ vòng quay: 50 v/ph - Xác định hàm lượng nifedipin bằng HPLC. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng dựa vào phần mềm Formrule. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QỦA Sau khi thăm dò, với nhiều tá dược khác nhau, tá dược PVP và HPMC được sử dụng để tạo viên có cấu trúc kiểu Matrix có khả năng kiểm soát sự phóng thích kéo dài
Công thức thăm dò được xác định như sau Công thức 1 viên Nifedipin 20mg PVP 8mg HPMC 2mg Carbopol 1mg Avicel 101 28mg Lactose 15mg Magnesi stearat 1% Aerosil 0,5% Dicloromethan 0,04ml Bào chế viên nhân theo sơ đồ 1. Kết qủa: Độ hòa tan của viên nhân theo công thức thăm dò được trình bày trong bảng 1.
Sơ đồ 1 Bảng 1 Độ hòa tan của viên nhân thực nghiệm theo công thức thăm dò Lô % Chất hoà tan Dược
3h 6h 12h Thăm 16,85 33,31 60,98 dò Nhận xét: Công thức tạo ra viên có xu hướng phóng thích kéo dài. Do đó có thể dùng công thức trên làm công thức nền trong nghiên cứu tối ưu hóa Thiết kế công thức thực nghiệm tối ưu hóa(1) Lựa chọn biến số độc lập (X) là các tá dược có khả năng kiểm soát sự phóng thích (X1) = Khối lượng PVP (g) với 3 mức : 6,10, 14 (X2) = Khối lượng HPMC (g) với 3 mức : 2, 6,10 Chọn 4 biến số phụ thuộc (Y) là độ cứng và tỷ lệ % dược chất được phóng thích theo từng thời gian như sau : Y1 = Độ cứng: yêu cầu từ 5 –7kp Y2 = Độ hòa tan sau 3 giờ: 10 – 30%
Y3 = Độ hòa tan sau 6 giờ: 40 – 65% Y4 = Độ hòa tan sau 12 giờ: 80% Thiết kế mô hình công thức Bằng phần mềm Design- Expert 6.06 với 9 công thức thực nghiệm được trình bày trong bảng 2 Bảng 2 Các công thức thực nghiệm Công 1 2 3 4 5 6 7 8 9 thức Nifedi 2 2 2 2 2 2 2 2 2 pin 0 0 0 0 0 0 0 0 0 PVP 1 1 1 1 1 1 6 6 6 0 0 4 4 0 4 HPM 1 1 1 2 2 6 6 2 6 C 0 0 0
Carbo 1 1 1 1 1 1 1 1 1 pol Avice 2 2 2 2 2 2 2 2 2 l 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Lacto 1 1 1 1 1 1 1 1 1 se 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Mg 1 1 1 1 1 1 1 1 1 stearat % Aerosi 0 0 0 0 0 0 0 0 0 l% ,5 ,5 ,5 ,5 ,5 ,5 ,5 ,5 ,5 Diclor 0 0 0 0 0 0 0 0 0 omethan ,04 ,04 ,04 ,04 ,04 ,04 ,04 ,04 ,04 Dữ liệu thực nghiệm được trình bày trong bảng 3 Bảng 3 Sự liên quan giữa công thức bào chế với tính chất sản phẩm
Côn X X Y Y2 Y3 Y4 g thức 1 2 1 1 10 10 5 43,4 94,0 92,50 3 8 2 10 2 7 69,5 94,0 94,28 1 8 3 6 2 6 26,3 88,3 104,5 8 6 0 4 6 6 5 9,74 47,0 109,2 1 0 5 14 6 7 35,4 90,7 99,15 0 5 6 6 10 6 32,2 85,8 90,57
8 8 7 14 2 6 6,32 30,0 80,58 0 8 10 6 5 9,51 47,8 114,3 5 5 9 14 10 5 21,2 94,2 105,1 5 0 5 Ảnh hưởng của tá dược đối với các tiêu chuẩn khảo sát Hình 1: Biểu đồ 3 chiều biểu diễn mối liên quan Y4 theo X1 và X2
Nhận xét: Y4 tăng dần khi X2 tăng dần từ 2 - 5 và giảm dần từ 5 – 5,5, trên giới hạn 5,5 của X2 giá trị Y4 không đổi ở khoảng 93 – 95% Hình 2: Biểu đồ 3 chiều biểu diễn mối liên quan Y3 theo X1 và X2 Nhận xét: Y3 tăng khi X2 tăng Hình 3: Biểu đồ 3 chiều biểu diễn mối liên quan Y2 theo X1 và X2 Nhận xét: Y2 tăng khi X2 tăng dần từ 3 trở lên
Hình 4: Biểu đồ 3 chiều biểu diễn mối liên quan Y1 theo X1 và X2 Nhận xét: X1 tăng thì Y1 giảm Y1 tăng khi X2 nằm trong khoảng từ 2-6, nếu X2 tiếp tục tăng thì Y1 giảm Lựa chọn điều kiện để tối ưu hóa Trong giai đọan tối ưu hóa trên cơ sở các mô hình liên quan nhân qủa đã được xác định, các điều kiện được áp dụng gồm có : Đối với Xi: Không có ràng buộc Đối với Yi: Thay đổi hàm mục tiêu theo yêu cầu Tóm tắt điều kiện để tối ưu hóa Thông số
Y1 = Độ cứng kp Y2 = % Nifedipin phóng thích sau 3h Y3 = % Nifedipin phóng thích sau 6 h Y4 = % Nifedipin phóng thích sau12h Hàm mục tiu Tent (Mid1 = 5, Mid2 = 7) Tent (Mid1 = 10, Mid2 = 30) Tent (Mid1 = 40, Mid2 = 65) Kết qủa xử lý tối ưu hóa Với dữ liệu đầu vào (bảng 3), điều kiện tối ưu hóa. Kết qủa xử lý tối ưu hóa bởi phần mềm thông minh INForm 3.2 được tóm tắt như sau X1 = PVP 10,92 X2 = HPMC 2,55 Công thức tối ưu được xác định:
công thức 1 viên (mg) Nifedipin 20 X1 10,92 X2 2,55 Carbopol 1 Avicel 101 28 Lactose 15 Magnesi stearat 1% Aerosil 0,5% Dicloromethan 0,04ml Thực nghiệm kiểm chứng Điều chế viên theo công thức đã xử lý tối ưu hóa. Bào chế 3 lô, mỗi lô lấy 3 mẫu kiểm nghiệm. Lấy giá trị trung bình của mỗi lô và xử lý thống kê. Bảng 4: So sánh giá trị thực nghiệm v lý thuyết
Chỉ Lý Thựcnghiệm tiêu KN thuyết (trung bình) Y1 6,66 6,07 ± 0,10 Y2 13,21 15,26± 1,20 Y3 55,33 53,11± 2,60 Y4 95,67 92,66± 1,21 Nhận xét : Có sự khác nhau về độ cứng và hàm lượng Nifedipin phóng thích sau 3 giờ của 3 lô thực nghiệm so với lý thuyết. Có thể do độ cứng từ 3 lô thực nghiệm thấp hơn so với lý thuyết nên sau 3h hàm lượng nifedipin phóng thích nhiều hơn. Tuy nhiên hàm lượng vẫn nằm trong giới hạn quy định nên kết qủa các lô thực nghiệm vẫn phù hợp. Xác định tuổi thọ ở điều kiện lão hóa cấp tốc Viên bao Nifepipin Retard 20mg, được ép vĩ, đặt trong tủ vi khí hậu, ở điều kiện nhiệt độ 400C độ ẩm 80%, tránh ánh sáng, trong thời gian 6 tháng, định kỳ 1 tháng kiểm tra lại các chỉ tiêu chất lượng. Kết qủa kiểm nghiệm được trình bày tóm tắt trong bảng 5. Căn cứ vào kết qủa trong bảng 5.
Phần mềm PHARMASOFT TT.1.0 được dùng để tính tuổi thọ của viên với các điều kiện như sau: 40oC Nhiệt độ lão hóa: 27oC Nhiệt độ bảo quản: Số mẫu quan sát: 7 Tuổi thọ: 90 Bảng 5 Viên bao Nifedipin retard 20mg sau 6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc Thời % Hòa Tan Hàm Độ cứng gian bảo Lô (Kp) lượng viên (%) quản Sau 3h Sau 6h Sau 12h (tháng) 5,8 0,23 97,2 0,96 19,71 1,27 51,73 2,96 93,08 2,9 1 6 5,58 0,23 95,08 0,89 20,56 0,93 47,61 2,96 92,91 1,9 2 6
5,76 0,16 94,05 1,89 26,46 0,30 49,71 2,43 90,31 2,6 3 6