Bước đầu đánh giá hiệu quả của Nilotinib (Tasigna) trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy Ph(+) không đáp ứng với Imatinib tại Bệnh viện Chợ Rẫy

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017<br /> <br /> <br /> BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA NILOTINIB (TASIGNA) TRONG ĐIỀU TRỊ<br /> BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY Ph(+) KHÔNG ĐÁP ỨNG VỚI IMATINIB<br /> TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY<br /> Bùi Lê Cường*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Trường Sơn*, Lâm Mỹ Hạnh*, Nguyễn Thị Thanh Trúc*,<br /> Nguyễn Đặng Thuận An*, Nguyễn Thị Vũ Thanh*, Lê Thị Hội*, Hoàng Thị Thúy Hà*, Lê Văn Được*,<br /> Bùi Thị Trang*, Thái Minh Trung*, Nguyễn Hữu Tuấn*, Lê Phước Đậm*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu: Bạch cầu mạn dòng tủy (CML) là một bệnh khá phổ biến tại bệnh<br /> viện Chợ Rẫy. Trước đây, đa số bệnh nhân được điều trị bằng Hydrea. Từ tháng 2/2011, một số bệnh nhân được<br /> điều trị bằng Imatinib (Glivec). Tháng 01/2016, một số bệnh nhân mất dung nạp hoặc đề kháng Imatinib được<br /> điều trị bằng Nilotinib (Tasigna). Có 14 bệnh nhân sử dụng Nilotinib đủ 6 tháng. Nghiên cứu này nhằm bước<br /> đầu đánh giá hiệu quả của Nilotinib trên bệnh CML mất dung nạp hoặc đề kháng Imatinib.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đối tượng: bệnh nhân CML Ph(+) mất dung nạp hoặc đề kháng<br /> Imatinib được điều trị tại bệnh viện Chợ Rẫy. Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiền cứu.<br /> Kết quả: 21,4 % đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn; 57,1% đáp ứng di truyền tế bào tốt, tác dụng phụ chủ<br /> yếu là giảm tiểu cầu (42,8%).<br /> Kết luận: Nilotinib có hiệu quả và an toàn trong điều trị CML mất đáp ứng hoặc đề kháng Imatinib.<br /> Từ khóa: Bạch cầu mạn dòng tủy, đáp ứng di truyền học tế bào tốt, đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn,<br /> đáp ứng di truyền học tế bào kém.<br /> ABSTRACT<br /> INITIAL EFFECTIVE EVALUATION OF NILOTINIB (TASIGNA) IN TREATING CHRONIC<br /> MYELOGENOUS LEUKEMIA Ph(+) WITHOUT RESPONSE TO IMATINIB<br /> Bui LeCuong, Tran Thanh Tung, Nguyen Truong Son, Lam My Hanh, Nguyen Thi Thanh Truc,<br /> Nguyen Dang Thuan An, Nguyen Thi Vu Thanh, Le Thi Hoi, Hoang Thị Thuy Ha, Le Van Được,<br /> Bui Thi Trang,Thai Minh Trung, Nguyen Huu Tuan, Le Phuoc Dam<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 21 - No 2 - 2017: 76 - 80<br /> <br /> Background and objectives: Chronic myelogenous Leukemia is much common disease in Cho Ray hospital.<br /> Previously, most of patients were treated with Hydrea. From 02/2011, a number of patients have participated in<br /> GIPAP treated with Imatinib (Glivec). From 01/2016, some patients with imatinib-resistant or imatinib-<br /> intolerant has been treated by Nilotinib (Tasigna). There are 14 cases taken Nilotinib for 6 months. This study<br /> aims at initial effective evaluation of Nilotinib in CML with imatinib-resistant or imatinib-intolerant.<br /> Materials and methods: Materials: CML Ph(+) patients have been treated in Cho Ray hospital. Methods:<br /> Prospective descriptive study.<br /> Results: Complete cytogenetic response 21.4%, Major cytogenetic response 57.1%. Common side effects is<br /> thrombocytopenia (42.8%).<br /> <br /> <br /> *Bệnh viện Chợ Rẫy.<br /> Tác giả liên hệ: BS.CKII. Bùi Lê Cường, ĐT: 0903850950, Email: cuongbuile@yahoo.com<br /> <br /> 76 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Conclusion: Nilotinib has good effects and safe in CML patients with imatinib-resistant or imatinib-<br /> intolerant.<br /> Keywords: Chronic myelogenous Leukemia, Major cytogenetic response, complete cytogenetic response,<br /> Minor cytogenetic response.<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ phát hiện ra nhiễm sắc thể Philadelphia là kết<br /> quả của sự chuyển đoạn giữa NST số 9 và 22,<br /> Bạch cầu mạn dòng tuỷ (CML) thuộc nhóm<br /> t(9;22) (q34;q11)(8).<br /> bệnh tăng sinh tuỷ, là sự tăng sinh của các tế bào<br /> Vào những năm 1980, người ta phát hiện<br /> dòng tuỷ nhưng chưa mất khả năng biệt hóa.<br /> NST Ph mang gen kết hợp được gọi là gen BCR-<br /> Khảo sát di truyền tế bào và dị men (isoenzym)<br /> ABL (breakpoint cluster region - Ableson<br /> cho thấy đó là một dạng tế bào gốc đi từ một tế<br /> leukemia virus), đây chính gen gây bệnh CML(8).<br /> bào duy nhất. Trên lâm sàng có một giai đoạn<br /> CML đặc trưng bởi thiếu máu, số lượng bạch cầu<br /> diễn tiến ổn định, sau một thời gian chuyển sang<br /> hạt, bạch cầu ưa kiềm tăng cao trong máu ngoại<br /> giai đoạn tiến triển và chuyển cấp phần nhiều<br /> biên, kể cả bạch cầu chưa trưởng thành kèm theo<br /> không đáp ứng với hoá trị và tử vong. Số lượng<br /> tăng tiểu cầu và lách to. CML chiếm 15% các<br /> tế bào trong tuỷ tăng cao, tế bào có chứa nhiễm<br /> bệnh bạch cầu tại Mỹ, mỗi năm có 4600 ca bệnh<br /> sắc thể Philadelphia chiếm 90-95% các trường<br /> mới, tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ (1,5/1).<br /> hợp CML. Thể loại này đáp ứng tốt với Imatinib,<br /> Tần suất mắc bệnh là 2,0/100.000 ở nam và<br /> thời gian sống trung bình là 6 năm(8).Tuy nhiên,<br /> 1,1/100.000 ở nữ. Tỷ lệ tử vong 1/100.000. Tại Việt<br /> sau một thời gian điều trị bằng Imatinib, một số<br /> Nam, đây cũng là bệnh rất thường gặp. Tuổi<br /> bệnh nhân xuất hiện đột biến kháng hoặc không<br /> càng lớn tỷ lệ mắc bệnh càng cao, tần số cao nhất<br /> dung nạp Imatinib. Những bệnh nhân này được<br /> ở lứa tuổi 40-60. Hình thái và diễn tiến lâm sàng<br /> điều trị bằng thuốc ức chế tyrosin kinase thế hệ 2<br /> không khác nhau giữa nam và nữ nhưng dường<br /> (Dasatinib, Nilotinib).<br /> như ở nữ thời gian sống còn dài hơn. Lúc đầu<br /> Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, CML là một bệnh rất<br /> CML được điều trị bằng các thuốc làm giảm số<br /> thường gặp, trước đây tất cả bệnh nhân đều<br /> lượng bạch cầu như Busulphan và Hydrea,<br /> được điều trị bằng Hydrea. Tháng 02/2011, một<br /> nhóm này chỉ giúp cải thiện về mặt huyết học,<br /> số bệnh nhân được điều trị bằng Imatinib. Tháng<br /> không cải thiện về đáp ứng di truyền học tế bào<br /> 01/2016, một số bệnh nhân mất dung nạp hoặc<br /> cũng như diễn tiến chuyển cấp của bệnh. Sau đó,<br /> đề kháng Imatinib được chuyển sang điều trị<br /> CML được điều trị bằng ghép tủy(4,9).<br /> bằng Nilotinib (Tasigna).Đến thời điểm này,<br /> Năm 1983, Interferon alpha được xem như<br /> chúng tôi đã điều trị được 21 trường hợp, trong<br /> thuốc chọn lựa đầu tiên đối với các trường hợp<br /> đó có 14 trường hợp đã điều trị đủ 06 tháng.<br /> không thể ghép tủy, Interferon alpha giúp lui<br /> Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm bước<br /> bệnh về mặt huyết học và cả về di truyền học tế<br /> đầu đánh giá hiệu quả Nilotinib sau 6 tháng trên<br /> bào(2). Năm 1998, Imatinib lần đầu tiên được sử<br /> bệnh nhân CML không đáp ứng với Imatinib.<br /> dụng cho những trường hợp không đáp ứng với<br /> TỔNG QUAN TÀI LIỆU Interferon alpha, mở ra một bước ngoặc lớn<br /> Năm 1845, 02 bệnh nhân có lách to kèm tăng trong điều trị CML, tỷ lệ đáp ứng huyết học<br /> bạch cầu không giải thích được nguyên nhân. hoàn toàn ở bệnh nhân là 95% và đáp ứng di<br /> Năm 1960, Nowell và Hungerford phát hiện ra truyền học tế bào là 40-50%(2). Tháng 10/2007,<br /> có nhiễm sắc thể bất thường, đó là nhiễm sắc thể Nilotinib được FDA cho phép sử dụng ở bệnh<br /> số 22 bị ngắn lại (22q-), sau này được đặt tên là nhân CML không đáp ứng với Imatinib, 40%<br /> nhiễm sắc thể Philadelphia. Năm 1973, Rowley đáp ứng di truyền tế bào tốt và 30% đáp ứng di<br /> truyền tế bào hoàn toàn(6).<br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 77<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017<br /> <br /> Cơ chế tác dụng của Nilotinib Tiêu chuẩn loại trừ<br /> BCR-ABL tyrosine kinase là một men hoạt Bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển hoặc cơn<br /> hóa, nó gắn với ATP và chuyển phosphate từ chuyển cấp.<br /> ATP vào tyrosine gắn trên những cơ chất khác Bệnh nhân có các bệnh lỳ đi kèm: tim mạch,<br /> nhau, làm tăng sinh quá mức tế bào trong tủy bệnh phổi mạn tính, suy gan, suy thận.<br /> gây nên bệnh CML. Nilotinib ngăn chặn việc gắn<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> ATP vào BCR-ABL tyrosine kinase, ức chế hoạt<br /> động của men này, các cơ chất không được Mô tả tiền cứu.<br /> phosphoryl hóa và sự tăng sinh tế bào tủy không Phương pháp thực hiện<br /> xảy ra. Chẩn đoán<br /> Huyết đồ, Tủy đồ chẩn đoán bệnh CML giai<br /> đoạn mạn, tính tỷ lệ % Blast trong tủy và máu<br /> ngoại biên.<br /> Xét nghiệm FISH, tính tỷ lệ % tế bào mang<br /> NST Philadelphia.<br /> Xét nghiệm RT-PCR tìm gen BCR/ABL.<br /> Đánh giá đáp ứng điều trị<br /> Huyết đồ, tủy đồ, FISH, RT-PCR.<br /> Sơ đồ thiết kế nghiên cứu<br /> Bệnh nhân CML mất<br /> dung nạp hoặc đề kháng<br /> Imatinib<br /> <br /> Hình 1: Cơ chế tác dụng của Nilotinib(5)<br /> MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Điều trị bằng Tasigna<br /> liều 400mg x 2 /ngày<br /> Đánh giá hiệu quả của Nilotinib trên bệnh<br /> nhân CML Ph(+) giai đoạn mạn không đáp ứng<br /> Kiểm tra huyết Đánh giá tác<br /> với Imatinib.Đánh giá đáp ứng điều trị sau 6 dụng phụ mỗi<br /> đồ mỗi tháng,<br /> tháng.Đánh giá tác dụng phụ của thuốc. điều chỉnh liều lần tái khám<br /> Nilotinib nếu cần<br /> ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> Đối tượng Thu thập dữ liệu<br /> Đánh giá đáp ứng<br /> Bệnh nhân CML Ph(+) giai đoạn mạn mất điều trị sau 3<br /> đáp ứng hoặc đề kháng Imatinib. tháng<br /> Kết quả<br /> Tiêu chuẩn chọn mẫu<br /> Sơ đồ 1: sơ đồ thiết kế nghiên cứu<br /> Bệnh nhân CML giai đoạn mạn.<br /> Đề kháng thuốc Glivec<br /> Nhiễm sắc thể Ph (+) hoặc BCR/ABL (+).<br /> Sau 3 tháng điều trị : không đáp ứng huyết<br /> Bệnh nhân đã được điều trị bằng Imatinib đề học hoàn toàn và/hoặc Ph+ > 95%.<br /> kháng hoặc mất đáp ứng.<br /> Sau 6 tháng điều trị : BCR/ABL > 10%<br /> và/hoặc Ph+ > 35%.<br /> <br /> <br /> <br /> 78 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 21 * Số 2 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Sau 12 tháng điều trị : BCR/ABL > 1% Hoặc có bất kỳ độc tính không phải huyết<br /> và/hoặc Ph+ > 0%. học từ độ 2 trở lên kéo dài hơn 1 tháng hoặc tái<br /> Sau những thời gian trên và ở bất kỳ thời phát hơn 3 lần mặc dù đã giảm liều và điều trị<br /> điểm nào : mất đáp ứng huyết học hoàn toàn hỗ trợ tối ưu.<br /> hoặc đáp ứng di truyền tế bào học, mất đáp ứng Hoặc có bất kỳ độc tính trên huyết học (ví dụ<br /> rất tốt về sinh học phân tử (MMR) hoặc có đột : giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm tiểu<br /> biến gen kháng thuốc. cầu) độ 4 kéo dài hơn 7 ngày.<br /> Không dung nạp với thuốc Glivec<br /> Có bất kỳ độc tính không phải huyết học (Ví<br /> dụ : tăng lipase huyết thanh, tăng bilirubine) từ<br /> độ 3 trở lên mặc dù đã điều trị hỗ trợ tối ưu.<br /> Mức độ độc tính<br /> Bảng 1: Mức độ độc tính<br /> Độc tính Độ I Độ II Độ III Độ IV<br /> Nam 12,5 – 13,5 10,5 – 12,4 8,5 – 10,4 < 8,5<br /> Thiếu máu (Hb: g/dL)<br /> Nữ 11,0 – 12,0 9,5 – 10,9 8,0 – 9,4 < 8,0<br /> Giảm bạch cầu hạt (G/L) 1,5 – 2,0 1,0 – 1,499 0,5 – 0,999 < 0,5<br /> Giảm tiểu cầu (G/L) 125 – 140 100 – 124 25 – 99 < 25<br /> Tăng Amylase, Lipase 1,1 – 1,5 x GHBT 1,6 – 2,0 x GHBT 2,1 – 5,0 x GHBT > 5,0 x GHBT<br /> Tăng AST, ALT 1,1 – 2,5 x GHBT 2,6 – 5,0 x GHBT 5,1 – 10 x GHBT > 10 x GHBT<br /> Tăng Bilirubin 1,1 – 1,25 x GHBT 1,26 – 1,5 x GHBT 1,51 – 1,75 x GHBT > 1,75 x GHBT<br /> <br /> Đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR) KẾT QUẢ<br /> Huyết đồ hoàn toàn bình thường :Bạch cầu Hiện tại chúng tôi có 14 bệnh nhân CML<br />