intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Đặc điểm lâm sàng, sinh học và hiệu quả điều trị người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng imatinib có đồng thời nhiều đột biến vùng kinase BCR::ABL1

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST
Báo xấu
1
lượt xem 0
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết khảo sát các đặc điểm lâm sàng, sinh học và hiệu quả điều trị người bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ kháng imatinib hiện diện đồng thời nhiều đột biến vùng tyrosine kinase BCR::ABL1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu mô tả hàng loạt ca bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ kháng imatinib có đồng thời nhiều đột biến vùng BCR::ABL1 tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học từ năm 2010 tới năm 2018.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Đặc điểm lâm sàng, sinh học và hiệu quả điều trị người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng imatinib có đồng thời nhiều đột biến vùng kinase BCR::ABL1

  1. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NGƯỜI BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY KHÁNG IMATINIB CÓ ĐỒNG THỜI NHIỀU ĐỘT BIẾN VÙNG KINASE BCR::ABL1 Trần Ngọc Xuân Thy1 , Phù Chí Dũng2 , Phan Thị Xinh1,2 TÓM TẮT 53 imatinib có đồng thời nhiều đột biến vùng Mục tiêu: Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, BCR::ABL1. sinh học và hiệu quả điều trị người bệnh bạch cầu Từ khoá: Bạch cầu mạn dòng tuỷ; Kháng mạn dòng tuỷ kháng imatinib hiện diện đồng thời imatinib; Nhiều đột biến nhiều đột biến vùng tyrosine kinase BCR::ABL1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: SUMMARY Nghiên cứu hồi cứu mô tả hàng loạt ca bệnh bạch CHARACTERISTICS OF IMATINIB- cầu mạn dòng tuỷ kháng imatinib có đồng thời RESISTANT CHRONIC MYELOID nhiều đột biến vùng BCR::ABL1 tại Bệnh viện LEUKEMIA PATIENTS WITH Truyền máu Huyết học từ năm 2010 tới năm MULTIPLE MUTATIONS IN 2018. Kết quả: Nghiên cứu ghi nhận 25 trường BCR::ABL1 TYROSINE KINASE hợp có nhiều đột biến, chiếm tỉ lệ 20% tổng số DOMAIN người bệnh kháng imatinib có đột biến vùng Aim: Investigate the clinical characteristics BCR::ABL1. Đa số người bệnh ở giai đoạn mạn, and outcomes of imatinib-resistant chronic kháng nguyên phát và thuộc nhóm nguy cơ cao myeloid leukemia patients with multiple theo Sokal. Xác suất sống còn toàn bộ, sống mutations in BCR::ABL1 kinase domain. không tiến triển bệnh, sống không biến cố 5 năm Materials and methods: We conducted lần lượt là 60,3%, 39,1% và 29,2%. Người bệnh retrospective descriptive study of imatinib- điều trị nilotinib có thời gian sống còn kéo dài resistant chronic myeloid leukemia patients hơn so với nhóm tăng liều imatinib hay having multiple mutations in BCR::ABL1 hydroxyurea (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê). domain at the Blood Transfusion and Kết luận: Điều trị nilotinib mang lại hiệu quả tốt Hematology Hospital from 2010 to 2018. hơn so với tăng liều imatinib hay hydroxyurea Results: Our study reported 25/125 cases, trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ kháng accounting for 20% of imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients, having multiple mutations. At the time of diagnosis, the majority of patients were in chronic phase, primary 1 Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 2 resistant and had high risk based on Sokal Bệnh viện Truyền máu Huyết học classification. 5-year-overall survival, 5-year- Chịu trách nhiệm chính: Phan Thị Xinh progression free survival, 5-year-event free SĐT: 0932728115 survival were 60.3%, 39.1% and 29.2%, Email: bsphanthixinh@ump.edu.vn respectively. The overall survival was Ngày nhận bài: 30/7/2024 significantly better in nilotinib group compared Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024 with imatinib dose escalation or hydroxyurea. Ngày duyệt bài: 30/9/2024 458
  2. T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 Conclusion: Imatinib-resistant chronic myeloid này. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành leukemia patients with multiple mutations in nghiên cứu với mục tiêu khảo sát các đặc BCR::ABL1 kinase domain in nilotinib group điểm lâm sàng, sinh học và hiệu quả điều trị had a more favorable prognosis than patients in người bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ kháng imatinib dose escalation or hydroxyurea group. imatinib có đồng thời nhiều đột biến vùng Keywords: chronic myeloid leukemia; tyrosine kinase BCR::ABL1. imatinib-resistant; multiple mutations II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU I. ĐẶT VẤN ĐỀ Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả Bạch cầu mạn dòng tuỷ là một bệnh lí hàng loạt ca, hồi cứu. huyết học ác tính chiếm khoảng 0,5% tổng số Đối tượng nghiên cứu: Người bệnh bệnh ung thư và 15% tổng số bệnh bạch bạch cầu mạn dòng tuỷ kháng imatinib có cầu.1 Bệnh thuộc nhóm tân sinh tăng sinh đồng thời nhiều đột biến vùng kinase tuỷ, đặc trưng bởi sự hiện diện của chuyển BCR::ABL1 được chẩn đoán và điều trị tại đoạn nhiễm sắc thể 9 và 22, tạo ra nhiễm sắc Bệnh viện Truyền máu Huyết học từ năm thể Philadelphia chứa tổ hợp gen 2010 đến năm 2018. BCR::ABL1. Sự ra đời thuốc ức chế tyrosine Tiêu chuẩn chọn bệnh: Người bệnh từ kinase thế hệ 1, imatinib, nhắm trúng đích 16 tuổi trở lên được chẩn đoán bạch cầu mạn vào tổ hợp gen BCR::ABL1, đã kéo dài thời dòng tuỷ kháng imatinib theo tiêu chuẩn của gian sống cho người bệnh bạch cầu mạn Mạng lưới Bệnh bạch cầu Châu Âu dòng tuỷ. Tuy nhiên, vấn đề kháng imatinib (European Leukemia Net) 20096 và có kết đang là thách thức trong điều trị. Tại Việt quả giải trình tự gen Sanger ghi nhận đồng Nam, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mỹ thời nhiều đột biến vùng kinase BCR::ABL1. Hoà ghi nhận tỉ lệ kháng imatinib là 27%.2 Tiêu chuẩn loại trừ: Người bệnh ở giai Đột biến vùng tyrosine kinase BCR::ABL1 đoạn chuyển cấp tại thời điểm chẩn đoán là một trong các cơ chế chính gây kháng kháng imatinib hoặc không có đầy đủ hồ sơ thuốc. Hơn nữa, người bệnh bạch cầu mạn bệnh án. dòng tuỷ kháng imatinib có thể hiện diện Phương pháp nghiên cứu: Đặc điểm lâm sàng, sinh học và kết quả điều trị của đồng thời nhiều đột biến vùng BCR::ABL1. người bệnh được thu thập thông qua hồ sơ Nghiên cứu ở các quốc gia ghi nhận tỉ lệ bệnh án. Người bệnh được phân nhóm tiên nhiều đột biến khác nhau, dao động trong lượng theo tiêu chuẩn Sokal7 , phân nhóm khoảng 5 − 25%. Nghiên cứu của tác giả giai đoạn bệnh và đánh giá hiệu quả điều trị Kang và cộng sự3 ghi nhận đột biến vùng P- theo Mạng lưới Bệnh bạch cầu Châu Âu loop hoặc T315I thường được ghi nhận trong (European Leukemia Net) 2009.6 Dữ liệu các trường hợp nhiều đột biến. Nghiên cứu được xử lý bằng Microsoft Excel và phần của tác giả Liu4 và Patkar5 cho thấy người mềm thống kê R.8 bệnh nhiều đột biến có tiên lượng xấu hơn. Y đức: Nghiên cứu được chấp thuận bởi Tuy nhiên, cho đến nay, chưa có một nghiên hội đồng Y đức Đại học Y dược Thành phố cứu tại Việt Nam khảo sát nhóm người bệnh Hồ Chí Minh (số 977/ ĐHYD-HĐĐĐ) 459
  3. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU trong 6 trường hợp (24%). Số lượng tiểu cầu Đặc điểm lâm sàng, sinh học trung bình là 414,1 k/uL (khoảng giới hạn Trong 125 người bệnh bạch cầu mạn 86-1554 k/uL). dòng tuỷ kháng imatinib có đột biến ở vùng Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận, đa số BCR::ABL1 được ghi nhận tại bệnh viện người bệnh có nhiều đột biến thuộc các vùng Truyền máu Huyết học từ năm 2010 đến năm khác nhau (80%); trong đó, chủ yếu là kết 2018, có 25 trường hợp hiện diện đồng thời hợp đột biến vùng P-loop cùng với đột biến nhiều đột biến, chiếm tỉ lệ 20%. Tỉ lệ nam vùng khác (45%). Tỉ lệ người bệnh có đột giới nhiều gấp 2,1 lần so với nữ. Tại thời biến T315I kết hợp đột biến khác là 16%. Có điểm chẩn đoán kháng imatinib, tuổi trung vị 22 trường hợp ghi nhận 2 đột biến, chiếm tỉ của dân số nghiên cứu là 43 tuổi (nhỏ nhất là lệ 88%. Có 1 trường hợp có 3 đột biến 17 tuổi và lớn nhất là 75 tuổi). Có 14 người (Y253F, F317L, F359I), 1 trường hợp có 4 bệnh được phân nhóm tiên lượng theo Sokal đột biến (M244V, K245R, K247R, H396R) tại thời điểm chẩn đoán lần đầu tiên; trong và 1 trường hợp có 5 đột biến (Y253H, đó, đa số thuộc nhóm nguy cơ cao (71,4%), tỉ A288V, A380V, A397V, E453G). lệ nguy cơ trung bình và nguy cơ thấp bằng Hiệu quả điều trị nhau (14,3%). Tỉ lệ người bệnh giai đoạn Hơn 50% người bệnh bạch cầu mạn dòng mạn cao hơn gấp 3 lần so với giai đoạn tiến tuỷ kháng imatinib hiện diện đồng thời nhiều triển (76% so với 24%). Tỉ lệ kháng imatinib đột biến vùng BCR::ABL1 còn sống tại thời nguyên phát cao hơn so với thứ phát (72% so điểm theo dõi cuối cùng. Thời gian theo dõi với 28%). trung vị là 65 tháng (ngắn nhất là 4 tháng, dài Tại thời điểm kháng thuốc, 17 người nhất là 132 tháng). Mặt khác, nghiên cứu bệnh được ghi nhận có tình trạng thiếu máu, chúng tôi ghi nhận thời gian sống không tiến chiếm tỉ lệ 68%; trong đó có 1 người bệnh triển bệnh (PFS) trung vị là 34 tháng, thời thiếu máu mức độ nặng với nồng độ gian sống không biến cố (EFS) trung vị là 20 hemoglobin 6,6 g/dL. Nồng độ hemoglobin tháng. Từ lúc chẩn đoán kháng thuốc, người trung bình là 10,7 g/dL (khoảng giới hạn 6,6- bệnh có nhiều đột biến vùng BCR::ABL1 có 13,2 g/dL). Có 6 người bệnh có số lượng xác suất sống còn toàn bộ (OS) 5 năm là bạch cầu > 10 k/uL, chiếm tỉ lệ 24%. Số 60,3% (95% KTC 41,9% – 86,9%), PFS 5 lượng bạch cầu trung bình là 17,0 k/uL năm là 39,1% (95% KTC 23,2% - 66%), EFS (khoảng giới hạn 2,6-119,7 k/uL). Số lượng 5 năm là 29,2% (95% KTC15,4% - 55,4%) tiểu cầu thấp hơn 150 k/uL được ghi nhận (Hình 1). 460
  4. T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 Hình 1: Xác suất sống còn toàn bộ (OS), xác suất sống không tiến triển bệnh (PFS), xác suất sống không biến cố (EFS) của người bệnh kháng imatinib có nhiều đột biến vùng tyrosine kinase BCR::ABL1 Hình 2: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn xác suất sống còn toàn bộ (OS) theo phân nhóm điều trị của người bệnh kháng imatinib có nhiều đột biến vùng tyrosine kinase BCR::ABL1 Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận nhóm nhiều đột biến, chúng tôi ghi nhận người người bệnh điều trị có nilotinib đạt OS cao bệnh có từ 2 đột biến trở lên có nguy cơ tử hơn so với điều trị tăng liều imatinib hay vong, xuất hiện biến cố hay tiến triển bệnh hydroxyurea (sự khác biệt có ý nghĩa thống cao hơn so với chỉ hiện diện 1 đột biến; tuy kê, p < 0,05) (Hình 2). Ngoài ra, khi phân nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa tích khác biệt về nguy cơ tử vong, có biến cố thống kê (p > 0,05) (Bảng 1). hay tiến triển bệnh giữa nhóm có một và 461
  5. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Bảng 1: Ảnh hưởng của số lượng đột biến đến đặc điểm sống còn Số lượng đột biến Nguy cơ Hazard ratio (95% KTC) Giá trị p 1 đột biến 1 Tử vong 0,24 ≥ 2 đột biến 1,6 (0,7 – 3,4) 1 đột biến 1 Có biến cố 0,11 ≥ 2 đột biến 1,5 (0,9 – 2,5) 1 đột biến 1 Tiến triển bệnh 0,09 ≥ 2 đột biến 1,6 (0,9 – 2,9) IV. BÀN LUẬN cao hơn so với chỉ hiện diện 1 đột biến (Bảng Số người bệnh có từ 2 đột biến trở lên 1). Điều này có thể lý giải do đa số người trong nghiên cứu chúng tôi chiếm tỉ lệ 20%, bệnh có nhiều đột biến thuộc các vùng có cơ thấp hơn so với ghi nhận ở Ấn Độ9 (24,1%) chế gây kháng thuốc khác nhau nên gây khó nhưng cao hơn so với các nghiên cứu ở khăn cho điều trị. Hơn nữa, hầu hết các Brazil10 (5,6%), Ethiopia11 (6,5%), Hoa Kì12 trường hợp nhiều đột biến đều bao gồm đột (6,5%), Pháp13 (6,7%), Hungrary14 (11,1%), biến vùng P-loop hoặc T315I, là những đột Trung Quốc4,15 (6,8 − 14,8%). Sự khác biệt biến tiên lượng xấu.4,10,16 Tuy nhiên, sự khác này có thể do cỡ mẫu. Sự hiện diện nhiều đột biệt không có ý nghĩa thống kê, cần khảo sát biến cho thấy ưu điểm của xét nghiệm giải số mẫu lớn hơn. Mặc dù nghiên cứu chúng trình tự gen, giúp phát hiện đồng thời nhiều tôi không xác định nhiều đột biến hiện diện đột biến so với kỹ thuật như PCR đặc hiệu trong cùng một dòng (đột biến phức hợp) hay allele. Đa số người bệnh có nhiều đột biến đa dòng, nhưng đã có báo cáo rằng 70% thuộc các vùng khác nhau; trong đó chủ yếu người bệnh có nhiều đột biến có đột biến là kết hợp đột biến vùng P-loop hoặc T315I phức hợp.17 Đột biến phức hợp của với đột biến khác, tương tự kết quả nghiên BCR::ABL1 có thể gây ra mức độ kháng cứu của tác giả Kang và cộng sự.3 Kết quả thuốc cao với thuốc ức chế tyrosine kinase.17 cho thấy đa số người bệnh ở giai đoạn mạn Nghiên cứu của tác giả Zabriskie và cộng sự và thuộc nhóm nguy cơ cao theo phân nhóm cho thấy mặc dù ponatinib có hiệu quả chống tiên lượng Sokal, tương tự với các nghiên lại hầu hết các đột biến vùng BCR::ABL1 cứu trên thế giới.4,5 . Đa số người bệnh thuộc bao gồm T315I, nhưng vẫn còn một số đột nhóm kháng imatinib nguyên phát, có thể lí biến phức hợp như Y253H/T315I hoặc giải do cơ chế gây kháng thuốc khác nhau E255V/T315I có khả năng kháng của nhiều đột biến gây kháng imatinib sớm. ponatinib. 18 Tuy nhiên, do số mẫu hiện diện Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận người nhiều đột biến trong nghiên cứu chúng tôi ít bệnh có từ 2 đột biến trở lên có nguy cơ tử nên sự khác biệt được ghi nhận chưa có ý vong, xuất hiện biến cố hay tiến triển bệnh nghĩa thống kê. 462
  6. T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024 V. KẾT LUẬN of European LeukemiaNet. Journal of Điều trị nilotinib mang lại thời gian sống clinical oncology. 2009;27(35):6041. còn tốt hơn so với tăng liều imatinib hay 7. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. hydroxyurea trên nhóm người bệnh này. Prognostic discrimination in" good-risk" chronic granulocytic leukemia. 1984; 8. Team R. RStudio: integrated development TÀI LIỆU THAM KHẢO for R. RStudio, PBC, Boston, MA. 2020. 1. Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid 2021. leukemia: 2018 update on diagnosis, therapy 9. Kagita S, Uppalapati S, Jiwatani S, et al. and monitoring. American journal of Incidence of Bcr-Abl kinase domain hematology. 2018;93(3):442-459. mutations in imatinib refractory chronic 2. Nguyễn Thị Mỹ Hòa, Nguyễn Tấn Bỉnh. myeloid leukemia patients from South India. Hiệu quả thuốc imatinib mesylate trong điều Tumor Biology. 2014;35(7):7187-7193. trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn 10. Pagnano KBB, Bendit I, Boquimpani C, et mạn tại bệnh viện TMHH TP.HCM. . Tạp al. BCR-ABL mutations in chronic myeloid chí Y học Việt Nam. 2010;373 (2):143-152. leukemia treated with tyrosine kinase 3. Kang K-H, Kim S-H, Choi S-Y, et al. inhibitors and impact on survival. Cancer Compound mutations involving T315I and P- investigation. 2015;33(9):451-458. loop mutations are the major components of 11. Tadesse F, Asres G, Abubeker A, multiple mutations detected in tyrosine Gebremedhin A, Radich J. Spectrum of kinase inhibitor resistant chronic myeloid bcr-abl mutations and treatment outcomes in leukemia. Leukemia Research. 2019;76:87- ethiopian imatinib-resistant patients with 93. chronic myeloid leukemia. JCO Global 4. Liu J, Yang H, Xu X, Yi S, Meng L. Oncology. 2021;7:1187-1193. Mutations in the BCR‑ABL1 kinase domain 12. Jabbour E, Kantarjian H, Jones D, et al. in patients with chronic myeloid leukaemia Frequency and clinical significance of BCR- treated with TKIs or at diagnosis. Oncology ABL mutations in patients with chronic letters. 2020;20(2):1071-1076. myeloid leukemia treated with imatinib 5. Patkar N, Ghodke K, Joshi S, et al. mesylate. Leukemia. 2006;20(10):1767- Characteristics of BCR-ABL kinase domain 1773. mutations in chronic myeloid leukemia from 13. Nicolini F, Corm S, Le Q, et al. Mutation India: not just missense mutations but status and clinical outcome of 89 imatinib insertions and deletions are also associated mesylate-resistant chronic myelogenous with TKI resistance. Leukemia & lymphoma. leukemia patients: a retrospective analysis 2016;57(11):2653-2660. from the French intergroup of CML (Fi (ϕ)- 6. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. LMC GROUP). Leukemia. 2006;20(6):1061- Chronic myeloid leukemia: an update of 1066. concepts and management recommendations 463
  7. KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU 14. Meggyesi N, Kozma A, Halm G, et al. mutation is disease phase dependent. Additional chromosome abnormalities, BCR- Hematological oncology. 2009;27(4):190- ABL tyrosine kinase domain mutations and 197. clinical outcome in Hungarian tyrosine 17. Khorashad JS, Kelley TW, Szankasi P, et kinase inhibitor-resistant chronic al. BCR-ABL1 compound mutations in myelogenous leukemia patients. Acta tyrosine kinase inhibitor–resistant CML: Haematologica. 2011;127(1):34-42. frequency and clonal relationships. Blood, 15. Qin Y, Chen S, Jiang B, et al. The Journal of the American Society of Characteristics of BCR–ABL kinase domain Hematology. 2013;121(3):489-498. point mutations in Chinese imatinib-resistant 18. Zabriskie MS, Eide CA, Tantravahi SK, et chronic myeloid leukemia patients. Annals of al. BCR-ABL1 compound mutations hematology. 2011;90:47-52. combining key kinase domain positions 16. Kim SH, Kim D, Kim DW, et al. Analysis confer clinical resistance to ponatinib in Ph of Bcr‐Abl kinase domain mutations in chromosome-positive leukemia. Cancer cell. Korean chronic myeloid leukaemia patients: 2014;26(3):428-442. poor clinical outcome of P‐loop and T315I 464
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2